خاموش کردن ژن کلسترول را در موش کاهش می‌دهد—بدون نیاز به ویرایش ژنی

دانشمندان تنها با یک بار شلیک، سطح کلسترول را در موش ها کاهش دادند. این درمان حداقل نیمی از زندگی آنها به طول انجامید.

شات ممکن است مانند ویرایش ژن به نظر برسد، اما اینطور نیست. در عوض، به آن متکی است یک روش جدید برای کنترل فعالیت ژنتیکی- بدون تغییر مستقیم حروف DNA. این فناوری که "ویرایش اپی ژنتیک" نامیده می شود، ماشین مولکولی را هدف قرار می دهد که ژن ها را روشن یا خاموش می کند.

به جای بازنویسی حروف ژنتیکی، که می تواند باعث تعویض ناخواسته DNA شود، ویرایش اپی ژنتیک می تواند به طور بالقوه ایمن تر باشد زیرا توالی های DNA اصلی سلول را دست نخورده باقی می گذارد. دانشمندان مدت‌هاست که به این روش به عنوان جایگزینی برای ویرایش مبتنی بر CRISPR برای کنترل فعالیت ژنتیکی نگاه کرده‌اند. اما تا کنون ثابت شده است که فقط در سلول های رشد یافته در پتری ظروف کار می کند.

مطالعه جدید، منتشر شده این هفته در طبیعت، اولین اثبات این مفهوم است که استراتژی در داخل بدن نیز کار می کند. تنها با تزریق یک دوز از ویرایشگر اپی ژنتیک به جریان خون، سطح کلسترول موش ها به سرعت کاهش یافت و تقریباً یک سال بدون عوارض جانبی قابل توجه پایین ماند.

کلسترول بالا یک عامل خطر اصلی برای حملات قلبی، سکته مغزی و بیماری های عروق خونی است. میلیون‌ها نفر به داروهای روزانه وابسته هستند تا سطح آن را کنترل کنند، اغلب برای سال‌ها یا حتی دهه‌ها. یک شات ساده و طولانی مدت می تواند یک تغییر بالقوه زندگی باشد.

دکتر آنجلو لومباردو، نویسنده این مطالعه در مؤسسه علمی سن رافائل، "مزیت اینجا این است که این یک درمان یکباره است، به جای مصرف هر روز قرص". گفته شده طبیعت.

فراتر از کلسترول، نتایج پتانسیل ویرایش اپی ژنتیک را به عنوان یک ابزار نوظهور قدرتمند برای مقابله با طیف گسترده ای از بیماری ها، از جمله سرطان، نشان می دهد.

به دکتر هنریت اوجین در دانشگاه کالیفرنیا، دیویس، "آغاز دوران دور شدن از قطع DNA" است، اما همچنان ژن هایی را که باعث بیماری می شوند خاموش می کند و راه را برای خانواده جدیدی از درمان ها هموار می کند.

بالا رفتن

ویرایش ژن انقلابی در علم زیست پزشکی ایجاد کرده است و CRISPR-Cas9 رهبری این کار را بر عهده دارد. در چند ماه گذشته، انگلستان و ایالات متحده آمریکا هر دو چراغ سبز برای درمان ویرایش ژن مبتنی بر CRISPR برای بیماری سلول داسی شکل داده اند و تالاسمی بتا.

این درمان ها با جایگزینی یک ژن ناکارآمد با یک نسخه سالم کار می کنند. اگرچه این کار موثر است، اما نیاز به بریدن رشته‌های DNA دارد که می‌تواند منجر به برش‌های غیرمنتظره در نقاط دیگر ژنوم شود. برخی حتی CRISPR-Cas9 را نوعی "وندالیسم ژنومیک" نامیده اند.

ویرایش اپی ژنوم این مشکلات را کنار می گذارد.

اپی ژنتیک به معنای واقعی کلمه به معنای "بالاتر از ژنوم" فرآیندی است که سلول ها بیان ژن را کنترل می کنند. این است که چگونه سلول‌ها هویت‌های متفاوتی را شکل می‌دهند - برای مثال به سلول‌های مغز، کبد یا قلب تبدیل می‌شوند - حتی اگر همه سلول‌ها دارای طرح ژنتیکی یکسانی باشند. اپی ژنتیک همچنین با کنترل انعطاف پذیر فعالیت ژن، عوامل محیطی - مانند رژیم غذایی - را با بیان ژن مرتبط می کند.

همه اینها به بی‌شمار «برچسب‌های» شیمیایی که ژن‌های ما را نشان می‌دهند متکی است. هر تگ عملکرد خاصی دارد. برای مثال متیلاسیون یک ژن را از کار می اندازد. مانند یادداشت‌های چسبناک، برچسب‌ها را می‌توان به راحتی با کمک پروتئین‌های تعیین‌شده‌شان - بدون جهش در توالی‌های DNA - اضافه یا حذف کرد و آن را به روشی جذاب برای دستکاری بیان ژن تبدیل کرد.

متأسفانه، انعطاف‌پذیری اپی ژنوم می‌تواند برای طراحی یک درمان طولانی‌مدت نیز منفی باشد.

هنگامی که سلول ها تقسیم می شوند، تمام DNA خود را حفظ می کنند - از جمله تغییرات ویرایش شده. با این حال، برچسب‌های اپی ژنتیک اغلب از بین می‌روند و به سلول‌های جدید اجازه می‌دهند با یک تخته سنگ تمیز شروع کنند. در سلول هایی که به طور معمول پس از بلوغ تقسیم نمی شوند - به عنوان مثال، نورون ها، چندان مشکل ساز نیست. اما برای سلول هایی که دائماً تجدید می شوند، مانند سلول های کبد، هر گونه ویرایش اپی ژنتیکی می تواند به سرعت کاهش یابد.

محققان مدت‌ها در مورد اینکه آیا ویرایش اپی ژنتیک به اندازه کافی دوام دارد که به عنوان یک دارو عمل کند، بحث کرده‌اند. مطالعه جدید با هدف قرار دادن ژنی که به شدت در کبد بیان می شود، نگرانی را به شدت افزایش داد.

کار دسته جمعی

با PCSK9، پروتئینی که لیپوپروتئین با چگالی کم (LDL) یا «کلسترول بد» را کنترل می‌کند، آشنا شوید. ژن آن مدت‌هاست که برای کاهش کلسترول هم در مطالعات دارویی و هم در زمینه ویرایش ژن مورد توجه قرار گرفته است و آن را به یک هدف عالی برای کنترل اپی ژنتیک تبدیل می‌کند.

این یک ژن شناخته شده است که برای کاهش سطح کلسترول خون باید خاموش شود. گفت: لومباردو

هدف نهایی متیله سازی مصنوعی ژن و در نتیجه خاموش کردن آن است. این تیم ابتدا به خانواده ای از مولکول های طراح به نام پروتئین های انگشت روی روی آوردند. قبل از ظهور ابزارهای مبتنی بر CRISPR، این ابزارها برای دستکاری فعالیت ژنتیکی مورد علاقه بودند.

پروتئین‌های انگشت روی را می‌توان به گونه‌ای طراحی کرد که به طور خاص توالی‌های ژنتیکی مانند سگ خونی را در خود جای دهد. پس از غربالگری بسیاری از احتمالات، تیم یک نامزد کارآمد پیدا کرد که به طور خاص PCSK9 را در سلول های کبدی هدف قرار می دهد. آنها سپس این "حامل" را به سه قطعه پروتئینی مرتبط کردند که برای متیله کردن DNA همکاری می کنند.

این قطعات از گروهی از ویراستاران اپی ژنتیک طبیعی الهام گرفته شده اند که در مراحل اولیه رشد جنین زنده می شوند. به یادگار مانده از عفونت‌های گذشته، ژنوم ما دارای توالی‌های ویروسی است که در سرتاسر آن نقطه‌گذاری شده‌اند که در طول نسل‌ها منتقل می‌شوند. متیلاسیون این "آشغال" ژنتیکی ویروسی را خاموش می کند، با اثراتی که اغلب در تمام طول عمر باقی می ماند. به عبارت دیگر، طبیعت قبلاً یک ویرایشگر اپی ژنتیک طولانی مدت ارائه کرده است و تیم از راه حل نابغه آن بهره برده است.

برای ارائه ویرایشگر، محققان توالی‌های پروتئین را در یک توالی mRNA طراحی شده رمزگذاری کردند - که سلول‌ها می‌توانند از آن برای تولید کپی‌های جدید پروتئین‌ها مانند واکسن‌های mRNA استفاده کنند - و آن را در یک نانوذره سفارشی محصور کردند. این نانوذرات پس از تزریق به موش ها به کبد راه پیدا کردند و محموله های خود را آزاد کردند. سلول های کبدی به سرعت با دستور جدید سازگار شدند و پروتئین هایی را ساختند که بیان PCSK9 را خاموش کردند.

تنها در دو ماه، سطح پروتئین PCSK9 موش ها 75 درصد کاهش یافت. کلسترول حیوانات نیز به سرعت کاهش یافت و تا پایان مطالعه تقریباً یک سال بعد پایین ماند. مدت زمان واقعی می تواند بسیار طولانی تر باشد.

لومباردو توضیح داد که بر خلاف ویرایش ژن، استراتژی ضربه و اجرا است. ویرایشگرهای اپی ژنتیک در داخل سلول باقی نماندند، اما اثرات درمانی آنها باقی ماند.

به عنوان یک تست استرس، تیم یک روش جراحی را انجام داد که باعث تقسیم سلول‌های کبدی شد. این به طور بالقوه می تواند ویرایش را از بین ببرد. اما آنها دریافتند که چندین نسل طول می کشد، که نشان می دهد سلول های ویرایش شده نوعی "حافظه" را تشکیل می دهند که قابل ارث است.

اینکه آیا این نتایج طولانی مدت می تواند برای انسان ترجمه شود، ناشناخته است. ما در مقایسه با موش ها طول عمر بسیار بیشتری داریم و ممکن است نیاز به چندین عکس داشته باشیم. جنبه‌های خاص ویرایشگر اپی ژنتیک نیز باید برای تطبیق بهتر آن‌ها برای ژن‌های انسانی دوباره کار شود.

در همین حال، تلاش های دیگر کاهش سطح کلسترول بالا با استفاده از ویرایش پایه - نوعی ویرایش ژن - قبلاً در یک کارآزمایی بالینی کوچک امیدوارکننده بوده است.

اما این مطالعه به حوزه رو به رشد ویرایشگران اپی ژنتیک می افزاید. حدود دوازده استارتاپ بر استراتژی توسعه درمان برای طیف گسترده ای از بیماری ها تمرکز می کنند. با یکی در حال حاضر در آزمایش های بالینی برای مبارزه با سرطان های سرسخت.

لومباردو گفت، تا آنجا که آنها می دانند، دانشمندان بر این باورند که این اولین باری است که فردی نشان می دهد که یک رویکرد تک شات می تواند منجر به اثرات اپی ژنتیکی طولانی مدت در حیوانات زنده شود. "این امکان استفاده گسترده تر از پلتفرم را باز می کند."

تصویر های اعتباری: Google DeepMind / می Unsplash

• محتوای مبتنی بر SEO و توزیع روابط عمومی. امروز تقویت شوید.
• PlatoData.Network Vertical Generative Ai. به خودت قدرت بده دسترسی به اینجا.
• PlatoAiStream. هوش وب 3 دانش تقویت شده دسترسی به اینجا.
• PlatoESG. کربن ، CleanTech، انرژی، محیط، خورشیدی، مدیریت پسماند دسترسی به اینجا.
• PlatoHealth. هوش بیوتکنولوژی و آزمایشات بالینی. دسترسی به اینجا.
• منبع: https://singularityhub.com/2024/02/29/gene-silencing-slashes-cholesterol-in-mice-no-gene-edits-required/