بررسی ژن های فیل می تواند کلید جلوگیری از سرطان باشد

تومورها از تجمع جهش های ژنی ناشی می شوند که با افزایش سن خطر را افزایش می دهند. با این حال، برخلاف انسان‌ها، به نظر می‌رسد که فیل‌ها این روند را از بین می‌برند. علیرغم اندازه بدن بزرگ و امید به زندگی قابل مقایسه با انسان، مرگ و میر ناشی از سرطان در فیل ها کمتر از 5٪ (به جای تا 25٪ در انسان) تخمین زده می شود.

فیل ها 20 نسخه از ژن p53 دارند که به عنوان "نگهبان ژنوم" شناخته می شود. به گفته دانشمندان، مقاومت بالای فیل ها در برابر سرطان با این ژن ها مرتبط است.

در یک مطالعه جدید، دانشمندان از هفت موسسه تحقیقاتی، از جمله دانشگاه آکسفورد و دانشگاه ادینبورگ، از مدل سازی بیوانفورماتیک پیشگام برای شناسایی برهمکنش های مولکولی پروتئین p53 که به عنوان محافظت در برابر شناخته شده است استفاده کرد. سرطان.

P53 مکانیسم های ترمیم را تنظیم می کند DNA. همچنین رشد کنترل نشده سلول را متوقف می کند. فعال شدن این پروتئین زمانی اتفاق می افتد که DNA آسیب ببیند. پس از فعال‌سازی، به تنظیم پاسخی کمک می‌کند که تکثیر DNA را متوقف می‌کند و هرگونه کپی اصلاح‌نشده سلول را ترمیم می‌کند. در سلول‌های تکثیر شده با DNA آسیب‌دیده، فعالیت ترمیم p53 غیرضروری است و توسط پروتئین دیگری، انکوژن MDM2 E3 یوبیکوئیتین لیگاز غیرفعال می‌شود.

تکثیر و تکثیر سلول‌های سالم، ترمیم سلول‌های آسیب‌دیده و از بین بردن سلول‌های با ترمیم ناموفق یا آسیب قابل توجه به تعامل تنظیم‌شده یا «دست دادن» بین p53 و MDM2 بستگی دارد.

به نظر می رسد فیل ها 40 آلل یا نسخه از بیست ژن p53 خود دارند، اما هر کدام از نظر ساختاری کمی متفاوت هستند. این به فیل ها طیف وسیع تری از فعل و انفعالات ضد سرطانی مولکولی نسبت به انسان ها می دهد که فقط با دو آلل از یک ژن واحد دارند.

به لطف تجزیه و تحلیل بیوشیمیایی و شبیه‌سازی‌های کامپیوتری، دانشمندان توانستند تعامل دست دادن بین ایزوفرم‌های مختلف p53 فیل و MDM2 را تشخیص دهند. آنها دریافتند که تغییرات جزئی در توالی مولکولی باعث ایجاد ساختارهای مولکولی متفاوت برای هر یک از مولکول‌های p53 می‌شود. تغییرات ساختاری جزئی به طور قابل توجهی ساختار سه بعدی ایزوفرم و دست دادن بین p53 و MDM2 را تغییر می دهد.

تیم تحقیقاتی دریافت که به دلیل تغییرات در توالی های کدگذاری و ساختار مولکولی، چندین p53 از تعامل با MDM2 فرار کردند که به طور معمول منجر به غیرفعال شدن آنها می شد.

پروفسور Robin Fåhraeus یکی از نویسندگان، INSERM، پاریس، گفت: "این یک پیشرفت هیجان انگیز برای درک ما از اینکه چگونه p53 در جلوگیری از توسعه سرطان نقش دارد، است. در انسان، همان پروتئین p53 مسئول تصمیم گیری در مورد اینکه آیا سلول ها باید تکثیر خود را متوقف کنند یا به آپوپتوز برسند، است، اما توضیح اینکه چگونه p53 این تصمیم را می گیرد دشوار است. وجود چندین ایزوفرم p53 در فیل‌ها با ظرفیت‌های مختلف برای تعامل با MDM2، یک رویکرد جدید هیجان‌انگیز برای روشن کردن فعالیت سرکوب‌کننده تومور p53 ارائه می‌دهد.

نویسنده مسئول، دکتر کنستانتینوس کاراکوستیس، دانشگاه خودمختار بارسلون، اشاره کرد: از نظر مفهومی، تجمع مخزن‌های p53 اصلاح‌شده ساختاری، که به طور جمعی یا هم افزایی پاسخ‌ها را به تنش‌های مختلف در سلول تنظیم می‌کنند، یک مدل مکانیکی جایگزین برای تنظیم سلولی با اهمیت بالقوه بالا برای کاربردهای زیست‌پزشکی ایجاد می‌کند.

مرجع مجله:

1. Monikaben Padariya، Mia-Lyn Jooste و همکاران. فیل تکامل یافته p53 ایزوفرم که از سرکوب و سرطان با واسطه MDM2 فرار می کند. زیست شناسی مولکولی و تکامل، جلد 39، شماره 7، جولای 2022، msac149. DOI: 10.1093/molbev/msac149