نحوه عملکرد گیرنده بوی انسان در نهایت آشکار شد

برای اولین بار، محققان تعیین کردند که چگونه یک گیرنده بویایی انسان، مولکول عطر موجود در هوا را جذب می کند، رویداد شیمیایی مهمی که حس بویایی ما را تحریک می کند.

هر رایحه ای که رز یا وانیل، سیگار یا بنزین را تداعی می کند، با مولکول های بوی شناور آزاد شروع می شود که روی گیرنده های بینی می چسبد. انبوهی از این اتحادیه ها باعث می شود که بوهایی که ما دوست داریم، متنفریم یا تحمل کنیم، درک کنند. بنابراین، محققان می‌خواهند با جزئیات دانه‌ای بدانند حسگرهای بویایی چگونه مولکول‌های بو را شناسایی و به آن واکنش نشان می‌دهند. با این حال گیرنده‌های بوی انسان تا کنون در برابر تلاش‌ها برای تجسم نحوه عملکردشان با جزئیات مقاومت کرده‌اند.

در یک مقاله اخیر منتشر شده در طبیعتتیمی از محققان ساختار سه بعدی گریزان یکی از این گیرنده ها را در حین نگه داشتن معدن خود ترسیم کردند، ترکیبی که به عطر پنیر سوئیسی و بوی بدن کمک می کند.

"مردم برای دهه ها در مورد ساختار واقعی گیرنده های بویایی متحیر بودند." مایکل اشموکر، که از انفورماتیک شیمیایی برای مطالعه بویایی در دانشگاه هرتفوردشایر انگلستان استفاده می کند. اشموکر در این مطالعه شرکت نداشت و او آن را "یک پیشرفت واقعی" توصیف می کند.

او و دیگرانی که حس بویایی ما را مطالعه می‌کنند، می‌گویند که ساختار گزارش‌شده نشان‌دهنده گامی به سوی درک بهتر این است که چگونه بینی و مغز به طور مشترک از مواد شیمیایی موجود در هوا، احساساتی را که هشدار می‌دهند غذای فاسد شده، یادآور خاطرات دوران کودکی هستند، به ما کمک می‌کنند جفت پیدا کنیم و به ما کمک می‌کنند تا از مواد شیمیایی موجود در هوا به‌طور مشترک از بین بروند. کارکرد.

پیچیدگی ترکیب شیمیایی که بینی تشخیص می دهد، توضیح بویایی را به ویژه دشوار کرده است. محققان بر این باورند که بینی انسان دارای حدود 400 نوع گیرنده بویایی است که وظیفه شناسایی تعداد بسیار بیشتری از "فرار"های بو را بر عهده دارد، مولکول هایی که به راحتی تبخیر می شوند، از سولفید هیدروژن سه اتمی با بوی تخم مرغ گندیده گرفته تا نمونه های بسیار بزرگتر. , muscone معطر. (یکی از برآوردهای اخیر تعداد ترکیبات حاوی بو را 40 میلیارد یا بیشتر قرار دهید.)

در ذهن من، یکی از شگفت انگیزترین چیزها در مورد بویایی، توانایی ما در تشخیص و تمایز طیف وسیعی از مواد فرار است. هیرواکی ماتسونامیمحقق بویایی در دانشگاه دوک و نویسنده این مطالعه جدید.

سرگردان در قانون

گیرنده‌های بویایی که روی سطح نورون‌های بینی قرار گرفته‌اند، وقتی مولکول‌های بو را به هم می‌ریزند، تغییر شکل می‌دهند. این پیکربندی مجدد نورون ها را وادار می کند تا سیگنال هایی را به قسمت های پردازش کننده بو از مغز ارسال کنند. مدت‌هاست که محققان به دنبال این بوده‌اند که نحوه تعامل بین گیرنده و مولکول بو را با جزئیات ببینند.

A مطالعه در 2021 منتشر شده به آنها نگاهی اجمالی از این فرآیند در حشرات داد: گروهی در دانشگاه راکفلر ساختار یک گیرنده بویایی را در دم پرشی و همچنین مبنای توانایی گیرنده در تشخیص مولکول‌ها با شیمی متفاوت را تعیین کردند. با این حال، این کشف چیز زیادی در مورد بویایی انسان به محققان نگفت زیرا گیرنده های بویایی حشرات اساساً با ما متفاوت عمل می کنند.

گیرنده های بویایی انسان متعلق به خانواده عظیمی از پروتئین ها به نام گیرنده های جفت شده با پروتئین G (GPCRs) هستند. این پروتئین‌ها که درون غشای سلولی قرار دارند، با شناسایی انواع محرک‌ها، از نور گرفته تا هورمون‌ها، به مجموعه وسیعی از فرآیندهای فیزیولوژیکی کمک می‌کنند.

در طول دو دهه گذشته، محققان ساختارهای دقیقی را برای تعداد روزافزون GPCR تعیین کرده اند - اما نه برای گیرنده های بویایی در بین آنها. برای به دست آوردن گیرنده های کافی برای این مطالعات، محققان باید آنها را در سلول های کشت داده شده تولید کنند. با این حال، گیرنده‌های بویایی معمولاً وقتی خارج از نورون‌های بویایی، زیستگاه طبیعی آنها، رشد می‌کنند، از بلوغ مناسب خودداری می‌کنند.

برای غلبه بر این مشکل، ماتسونامی و کلر دی مارس، که یک همکار تحقیقاتی در آزمایشگاه ماتسونامی بود، شروع به بررسی این امکان کرد تغییر ژنتیکی گیرنده های بویایی تا آنها را پایدارتر کند و رشد آنها را در سلول های دیگر آسان تر کند. آنها به نیروها پیوستند آشیش منگلیک، بیوشیمیدان دانشگاه کالیفرنیا، سانفرانسیسکو، و کریستین بیلسبول، دانشمند ارشد در آزمایشگاه Manglik.

اگرچه این تلاش در حال پیشرفت بود، تیم تصمیم گرفت یک بار دیگر به استخراج یک گیرنده طبیعی کمک کند. منگلیک فکر می‌کرد: «احتمالاً مانند بقیه شکست خواهد خورد». "[اما] به هر حال باید آن را امتحان کنیم."

آنها شانس خود را با انتخاب یک گیرنده بو، OR51E2، که در خارج از بینی نیز یافت می شود - در روده، کلیه، پروستات و سایر اندام ها، بهبود بخشیدند. از طریق تلاش های دقیق Billesbølle، آنها موفق شدند OR51E2 کافی برای مطالعه به دست آورند. آنها سپس گیرنده را در معرض مولکول بویی قرار دادند که می دانستند آن را شناسایی می کند: پروپیونات، یک اسید چرب کوتاه که توسط تخمیر تولید می شود.

برای تولید تصاویر دقیق از گیرنده و پروپیونات قفل شده در کنار هم، تعاملی که نورون حسی را تحریک می کند، آنها از میکروسکوپ الکتروالکترونی کرایو، یک تکنیک تصویربرداری پیشرفته که عکس های فوری از پروتئین هایی را که به سرعت منجمد شده اند، می گیرد، استفاده کردند.

این تیم دریافتند که در ساختار مولکول های در هم قفل شده، OR51E2 پروپیونات را در یک جیب کوچک به دام انداخته است. هنگامی که آنها جیب را بزرگ کردند، گیرنده بیشتر حساسیت خود را نسبت به پروپیونات و مولکول کوچک دیگری که به طور معمول آن را فعال می کند، از دست داد. گیرنده بهینه‌سازی شده مولکول‌های بو بزرگ‌تر را ترجیح می‌دهد، که تأیید می‌کند که اندازه و شیمی جیب اتصال گیرنده را تنظیم می‌کند تا فقط مجموعه‌ای از مولکول‌ها را شناسایی کند.

تجزیه و تحلیل ساختاری همچنین یک حلقه کوچک و انعطاف پذیر را در بالای گیرنده کشف کرد که هنگامی که یک مولکول بو به داخل آن متصل می شود مانند یک درب روی جیب قفل می شود. به گفته Manglik، این کشف نشان می‌دهد که این قطعه حلقه‌ای بسیار متغیر ممکن است به توانایی ما در تشخیص شیمی متنوع کمک کند.

منطق زیربنایی بوی

OR51E2 ممکن است هنوز رازهای دیگری برای به اشتراک گذاشتن داشته باشد. به گفته محققان، اگرچه این مطالعه بر روی جیبی که پروپیونات را در خود نگه می‌دارد، متمرکز شده است، اما ممکن است این گیرنده دارای مکان‌های اتصال دیگری برای بوهای دیگر یا سیگنال‌های شیمیایی باشد که ممکن است در بافت‌های خارج از بینی با آن مواجه شود.

همچنین، تصاویر میکروسکوپی فقط ساختار ایستا را نشان می دهد، اما این گیرنده ها در واقع پویا هستند. نگاراجان وایدهی، شیمیدان محاسباتی در مؤسسه تحقیقاتی بکمن شهر امید که همچنین روی این مطالعه کار کرده است. گروه او از شبیه‌سازی‌های کامپیوتری برای تجسم نحوه حرکت OR51E2 در زمانی که یخ زده نیست، استفاده کردند.

برای دی مارس، که به مرکز ملی تحقیقات علمی فرانسه نقل مکان کرده است، نقشه OR51E2 سال ها گمانه زنی را به واقعیت تبدیل کرد. او خاطرنشان کرد که در طول زندگی حرفه‌ای خود مشغول مطالعه مدل‌های نظری گیرنده‌های بویایی بوده است: یافته‌های جدید «اولین باری بود که وقتی روی این مدل‌های نظری کار می‌کردم، پاسخ همه چیزهایی را داشتم که در تعجب بودم».

ماتسونامی گفت که سایر گیرنده های بویایی انسان، به ویژه گیرنده های نزدیک به OR51E2، احتمالاً به طور مشابه عمل می کنند. او و سایر محققان شناسایی ساختار عملکردی را گامی به سوی درک منطق زیربنایی می دانند که عملکرد حس بویایی ما را هدایت می کند.

اما آنها راه درازی در پیش دارند. دانشمندان در بهترین حالت تصوری از این دارند که مولکول ها تنها حدود یک چهارم گیرنده های بویایی انسان را فعال می کنند.

با این حال، با ساختارهای بیشتری مانند OR51E2، ممکن است بتوان جعبه سیاه بیولوژیکی بویایی را باز کرد. جوئل مینلند، یک متخصص علوم اعصاب بویایی در مرکز حواس شیمیایی مونل که در تحقیقات جدید شرکت نداشت. با بینش بیشتر در مورد نحوه عملکرد رمزگذاری عصبی برای بویایی، "امید این است که اکنون بتوانیم مدل های مطمئن بسازید در مورد اینکه چه بوهایی به گیرنده های داده شده متصل می شوند.

با این حال، این سوال که گیرنده‌ها به طور انتخابی به مواد شیمیایی موجود در هوا واکنش نشان می‌دهند، تنها بخشی از معمای بویایی بزرگ‌تر است. برای درک کامل این حس، محققان همچنین باید دریابند که چگونه مغز اطلاعات دریافتی مربوط به فعالیت گیرنده را به یک ادراک تبدیل می کند. مت واچویاک، یک عصب شناس بویایی در دانشگاه یوتا که در این مطالعه شرکت نداشت.

در دنیای واقعی، تقریباً هر چیزی که بو می کنیم حاوی ترکیبی از مواد شیمیایی با غلظت های متفاوت است. او گفت: «به نحوی ما آن الگو را معمولاً خیلی سریع و در موقعیت‌های مختلف تشخیص می‌دهیم. "چالش واقعی این است که بفهمیم: مغز چگونه این کار را انجام می دهد؟"