این سلول های مهندسی شده فوق سربازانی هستند که سرطان ها را شکار می کنند

درمان سرطان جدید، مسابقه ای است که در بهشت ​​ساخته شده است.

در یک طرف، CRISPR، فناوری ویرایش ژن است که مهندسی ژنتیک را طوفان کرده است. دیگری درمانی به نام CAR-T است که سلول های ایمنی طبیعی را به سربازان فوق العاده ای تبدیل می کند که سرطان های خاص را شکار می کنند.

دانشمندان مدت‌هاست که به دنبال ترکیب این دو پیشرفت بزرگ در یک "منطقه خطر" برای سرطان‌ها بوده‌اند - یک جت جنگنده سلولی که سلول‌های سرطانی دقیق را شکار می‌کند و نفس سرفه‌شان را قطع می‌کند. (بالا تفنگ، هر کسی؟)

ایده نسبتاً ساده است: CAR-T از مهندسی ژنتیک برای اعطای قدرت ردیابی پیشرفته به سلول‌های ایمنی برای هدف قرار دادن نوع خاصی از سرطان استفاده می‌کند. CRISPR ابزاری است که ژن‌های ردیابی را در سلول‌های ایمنی وارد می‌کند.

اما عملا، این دو "پیچیده ترین درمان تا کنون" هستند.

ویرایش های ژنتیکی برای حمله به سرطان خود فرد طراحی شده است و هر یک از تومورهای آنها با مجموعه ای از پروتئین ها پر شده است. در حال حاضر، در یک مطالعه در Nature، یک تیم مستقر در دانشگاه کالیفرنیا، لس آنجلس، این درمان را روی 16 فرد مبتلا به سرطان‌های مختلف، مانند سرطان سینه یا روده بزرگ، آزمایش کردند. با کمک یک الگوریتم سفارشی، دانشمندان گروهی از سلول های ایمنی دستکاری شده ژنتیکی را برای هدف قرار دادن و از بین بردن نوع خاص سرطان هر فرد طراحی کردند. این سلول‌ها می‌توانند در اهداف پروتئینی شخصی‌سازی شده قرار گیرند و در عین حال از بافت‌های سالم صرفه‌جویی کنند.

در عرض چند هفته، تیم متوجه شد که سلول‌های ایمنی ویرایش‌شده به قدری وارد بافت‌های سرطانی شده‌اند که سلول‌های مهندسی‌شده 20 درصد از نمونه‌های سرطانی را تشکیل می‌دهند. این یک گلوله نقره ای نیست - این اولین آزمایش فقط برای ارزیابی ایمنی است. اما نشان می دهد که تیم CRISPR و CAR-T در بیماران سرطانی امکان پذیر است. این مطالعه اولین گام به سمت اصلاح بالقوه درمان های سرطان فعلی است که آنها را شخصی تر و کارآمدتر می کند و عوارض جانبی کمتری ایجاد می کند.

دکتر آنتونی ریباس، نویسنده این مطالعه در دانشگاه کالیفرنیا، لس آنجلس، گفت: "این احتمالاً پیچیده ترین درمانی است که تاکنون در کلینیک انجام شده است." ما در حال تلاش برای ایجاد ارتشی از سلول های T خود یک بیمار هستیم.

معضل سرطان

سلول های سرطانی بسیار باهوش هستند.

مانند همه سلول‌ها، سلول‌های سرطانی نیز با پوششی از پروتئین‌ها در خارج از غشای خود پر شده‌اند. برخی از پروتئین ها آنها را به عنوان سلول های سالم استتار می کنند. دیگران آنها را می دهند. هدف اصلی از بین بردن سلول‌های سرطانی، استفاده از این «فانوس‌های دریایی» پروتئین سرطانی منحصربه‌فرد است که در سلول‌های سالم وجود ندارند. این امکان از بین بردن سرطان ها را فراهم می کند، در حالی که سلول های طبیعی را به حال خود رها می کند.

از شیمی درمانی گرفته تا ایمونوتراپی، ما به خوبی تومورها را هدف قرار داده ایم. شکی نیست که درمان ها جان انسان ها را نجات داده اند. اما این روش‌های درمانی آسیب شدیدی بر بدن وارد می‌کنند، عمدتاً به این دلیل که نمی‌توانند سرطان‌ها را از سایر سلول‌های با رشد سریع، مانند سلول‌های بنیادی، متمایز کنند.

دکتر استفانی ماندل، مدیر ارشد علمی در PACT Pharma در سانفرانسیسکو جنوبی، کالیفرنیا، نویسنده این مطالعه، گفت: «در بیمارانی که در کلینیک مبتلا به سرطان می‌بینیم، در برخی مواقع سیستم ایمنی نبرد را از دست داد و تومور رشد کرد.

خب، چه کار کنیم؟ وارد سلول T شوید.

این تیم گفت: «سیستم ایمنی انسان به طور منحصر به فردی برای ریشه‌کن کردن سرطان‌ها و در عین حال حفظ سلول‌های دیگر مناسب است». سلول‌های T، بخشی از سیستم ایمنی، به‌ویژه قاتل‌های خوبی هستند که می‌توانند با استفاده از پروتئین «spyglass» به نام گیرنده سلول T یا TCR، سرطان‌ها را شکار کنند. TCR را به عنوان دوربین نظارت بیولوژیکی نهایی در نظر بگیرید: این دوربین می تواند تنها یک جهش DNA را که نشان دهنده چرخش سرطانی سلول است، تشخیص دهد.

مشکل این است که این سلول‌های ایمنی به راحتی از بین می‌روند: با بیش از 24,000 جهش مختلف در سرطان‌ها، سلول‌های T نمی‌توانند با همه آنها هماهنگی داشته باشند. CAR-T راهی برای تقویت توانایی آنها در تشخیص جهش های خاص است. این پروتئین‌ها که «نئوآنتی‌ژن‌ها» نامیده می‌شوند، سلول‌های سرطانی را نشان می‌دهند، زیرا در سلول‌های طبیعی وجود ندارند. ترجمه؟ نئوآنتی ژن ها اهداف عالی برای CAR-T هستند.

شکار شروع میشود

تیم با دو نمونه از هر بیمار شروع کرد: یکی از تومور و دیگری از خون. عجیب به نظر می‌رسد، اما سلول‌های خون یک «لوح خالی» از داده‌های ژنتیکی طبیعی را به‌عنوان پس‌زمینه‌ای ارائه می‌کنند که بر اساس آن محققان می‌توانند ژن‌های جهش‌یافته را در یک نمونه سرطان جستجو کنند. نتیجه یک جهش غافلگیرکننده بود که در برخی بیماران تا 500 جهش داشت.

ریباس گفت: "جهش ها در هر سرطانی متفاوت است."

با در دست داشتن داده ها، این تیم از الگوریتمی برای طراحی چندین هدف درمانی بالقوه CAR-T استفاده کرد - نئوآنتی ژن ها یا neoTCRs. هرکدام به طور ویژه برای تحریک یک حمله به سلول T انتخاب شدند و در نهایت تیمی از CAR-T با بیش از 175 هدف پروتئین سلول سرطانی جدید ساختند.

هر چند این یک تجارت پر ریسک است. بازنویسی CAR-T سیستم ایمنی بدن است که می تواند منجر به عوارض جانبی شدید شود. این تیم به خوبی آگاه است: آنها ابتدا کاندیدهای neoTCR را در سلول‌های T اهداکننده سالم داخل ظروف پتری آزمایش کردند تا در نهایت روی سه هدف سرطانی برای هر بیمار مستقر شوند. به عبارت دیگر، سلول های T هر بیمار برای هدف قرار دادن سه محل سرطان مهندسی شده بود.

CRISPR را وارد کنید. این تیم از هر بیمار خون گرفتند و سلول های T آنها را جدا کردند. آنها سپس سلول ها را با CRISPR درمان کردند تا دو ژن مرتبط با سیستم ایمنی را از بین ببرند و ژن هایی که neoTCR ها را رمزگذاری می کنند وارد کردند. این یک طعمه و سوئیچ بیولوژیکی است: CAR-T های تازه راه اندازی شده اکنون، در تئوری، شکارچیان سرطانی هستند که به سلول های طبیعی آسیب نمی رسانند.

به طور کلی، این یک فرآیند بسیار سریع بود: این تیم جمعیت سلول‌های ابرسرباز مهندسی شده را تنها در 11 روز افزایش داد. پس از اینکه بیماران برای محدود کردن تعداد سلول‌های ایمنی طبیعی خود دارو مصرف کردند، تیم سلول‌های مهندسی‌شده مبارزه با سرطان را به بدن آنها تزریق کرد. این تیم با انجام چندین قرعه کشی خون، مقادیر زیادی از سلول های ویرایش شده را پیدا کردند که در داخل خون آنها در گردش بوده و در اطراف تومورهای فردی آنها قرار گرفته است.

یک مسیر محکم

کارآزمایی عمدتاً برای ارزیابی ایمنی بود. اما به نظر می رسید که بیماران سود می برند. یک ماه پس از تزریق، سرطان پنج نفر تثبیت شده بود - یعنی تومورهای آنها رشد نکرده بود - و تنها دو نفر عوارض جانبی ایمنی را از درمان تجربه کردند.

این مطالعه مهم است، زیرا اولین کارآزمایی انسانی در سرطان‌های جامد است که استفاده از سلول‌های T مهندسی شده توسط CRISPR خاص بیمار را نشان می‌دهد که قادر به شناسایی آنتی‌ژن‌های خاص یا «پرچم‌ها» روی سلول‌های تومور بیمار هستند و آنها را به کشتن ترغیب می‌کند. دکتر Astero Klampatsa در موسسه تحقیقات سرطان در لندن، که در این مطالعه شرکت نداشت، گفت.

اگرچه CAR-T موفقیت چشمگیری در درمان تومورهای خونی داشته است، اما این فناوری در مورد تومورهای جامد در اکثر سرطان ها مانند سینه، ریه یا معده با مشکل مواجه شده است.

این مطالعه درمان نهایی را ارائه نمی دهد. یک بیمار واکنش ایمنی همراه با تب و از دست دادن گلبول های سفید داشت. یکی دیگر دچار التهاب موقتی در مغز شد که منجر به مشکلاتی در راه رفتن و نوشتن شد، اما پس از درمان به سرعت بهبود یافتند. و اگرچه سطح بالایی از سلول‌های T مهندسی‌شده با برخی سرطان‌هایی که اندازه آنها کاهش یافته بود، اما نه همه آنها، ارتباط دارد، اما چگونگی کمک به بهبودی طولانی مدت هنوز ناشناخته است.

با این حال، در حال حاضر، تیم امیدوار است.

با نگاهی به نسل بعدی CAR-T های CRISPRed، این تیم سلول هایی را متصور است که به طور متابولیکی با رشد تومور در نزدیکی جرقه زندگی می کنند و بدن را در مورد سرطان بالقوه هشدار می دهند. ایده دیگر محافظت از سلول های تقویت شده ژنتیکی در برابر جنگ سرطان است. سلول‌های تومور می‌توانند سیگنال‌هایی را ارسال کنند که سلول‌های ایمنی را سرکوب می‌کند - یک مانع ژنتیکی می‌تواند به ما دست برتر را بدهد و به سلول‌های مهندسی‌شده اجازه می‌دهد تا در هنگام گشت‌زنی در بدن برای نشانه‌های سرطان دوام بیشتری داشته باشند.

اینها ایده هایی هستند که تیم روی آنها کار می کند. اما در حال حاضر، "جالب است که ببینیم آیا این درمان در یک آزمایش بزرگتر مورد استفاده قرار می گیرد، جایی که اثربخشی، و همچنین پروتکل های تجربی را می توان بیشتر آزمایش کرد."

تصویر های اعتباری: میکروگراف الکترونی روبشی رنگی یک سلول T. NIAD