چه چیزی باعث آلزایمر می شود؟ دانشمندان در حال تجدید نظر در پاسخ هستند.

اغلب در ابتدا ظریف است. یک گوشی گم شده یک کلمه فراموش شده یک قرار از دست رفته زمانی که فردی نگران علائم فراموشی یا ناتوانی شناختی به مطب دکتر می‌رود، تغییرات در مغز او مدت‌هاست در حال انجام است - تغییراتی که ما هنوز نمی‌دانیم چگونه آن‌ها را متوقف یا معکوس کنیم. بیماری آلزایمر، شایع ترین شکل زوال عقل، هیچ درمانی ندارد.

کار زیادی نمی توانید انجام دهید. هیچ درمان موثری وجود ندارد. هیچ دارویی وجود ندارد.

قرار نبود داستان اینطوری پیش برود.

سه دهه پیش، دانشمندان فکر می‌کردند که با ایده‌ای که به عنوان فرضیه آبشار آمیلوئید شناخته می‌شود، معمای پزشکی در مورد علت بیماری آلزایمر را کشف کرده‌اند. این پروتئین پروتئینی به نام آمیلوئید بتا را به تشکیل پلاک‌های سمی و چسبنده بین نورون‌ها، کشتن آن‌ها و ایجاد مجموعه‌ای از رویدادها که باعث از بین رفتن مغز می‌شود، متهم کرد.

فرضیه آبشار آمیلوئید ساده و "به طرز اغوا کننده ای متقاعد کننده" بود اسکات اسمال، مدیر مرکز تحقیقات بیماری آلزایمر در دانشگاه کلمبیا. و ایده هدف قرار دادن داروها به سمت پلاک های آمیلوئید برای متوقف کردن یا جلوگیری از پیشرفت بیماری، طوفانی به میدان آمد.

دهه‌ها کار و میلیاردها دلار برای تأمین مالی آزمایش‌های بالینی ده‌ها ترکیب دارویی که پلاک‌های آمیلوئید را هدف قرار می‌دادند، صرف شد. با این حال تقریباً هیچ یک از کارآزمایی‌ها مزایای معنی‌داری برای بیماران مبتلا به این بیماری نشان ندادند.

یعنی تا سپتامبر که غول های داروسازی Biogen و Eisai اعلام کرد در یک کارآزمایی بالینی فاز 3، بیمارانی که داروی ضد آمیلوئید lecanemab مصرف می‌کردند، 27 درصد کاهش کمتری در سلامت شناختی خود نسبت به بیمارانی که دارونما مصرف می‌کردند، نشان دادند. هفته گذشته، این شرکت ها داده هایی را که اکنون در مجله منتشر شده است، فاش کردند مجله پزشکی نیوانگلند، به مخاطبان هیجان زده در جلسه ای در سانفرانسیسکو.

از آنجایی که بیماری آلزایمر طی 25 سال پیشرفت می کند، امید این است که lecanemab، زمانی که به افراد مبتلا به بیماری آلزایمر در مراحل اولیه داده می شود، این پیشرفت را کاهش دهد. پل آیسناستاد نورولوژی در دانشکده پزشکی کک دانشگاه کالیفرنیای جنوبی. با گسترش مراحل خفیف بیماری، این دارو می‌تواند به افراد سال‌های بیشتری استقلال و زمان بیشتری برای مدیریت امور مالی خود قبل از نهادینه شدن بدهد. او گفت: «برای من، این واقعاً مهم است.

برخی کمتر امیدوارند که نتایج تفاوت معناداری را نشان دهد. پاتیرا گفت: «این هیچ تفاوتی [با] آنچه در آزمایشات قبلی دیدیم نیست.

گفت: "تفاوت مهم بالینی احتمالاً وجود ندارد." اریک لارسون، استاد پزشکی در دانشگاه واشنگتن. در مقیاسی که شرکت‌ها برای آزمایش اثربخشی استفاده کردند - که از مصاحبه با بیمار و مراقبان آنها بر روی حافظه، قضاوت و سایر عملکردهای شناختی آنها محاسبه شد - نتایج آنها از نظر آماری معنی‌دار اما متوسط ​​بود. لارسون گفت و اهمیت آماری، به این معنی که نتایج احتمالاً به دلیل شانس نبوده است، همیشه با اهمیت بالینی برابری نمی کند. برای مثال، تفاوت در میزان کاهش ممکن است برای مراقبین غیر قابل توجه باشد.

علاوه بر این، گزارش‌های تورم مغزی در برخی از شرکت‌کنندگان و دو مرگ - که شرکت‌ها آن‌ها را انکار می‌کنند به دلیل دارو بوده است - برخی در مورد ایمنی دارو نگران هستند. اما داروی آلزایمر زمینه‌ای است که بیشتر به ناامیدی عادت کرده است تا موفقیت، و حتی اعلام Roche مبنی بر اینکه دومین داروی مورد انتظار، gantenerumab، در آزمایش‌های بالینی فاز 3 شکست خورد، از هیجان اخبار lecanemab کاسته نشد.

آیا این نتایج به این معنی است که فرضیه آبشار آمیلوئید درست بوده است؟

لازم نیست. این به برخی از محققان پیشنهاد می کند که با تحریک بیشتر، هدف قرار دادن آمیلوئید همچنان می تواند به درمان های موثر منجر شود. گفت: "من هیجان زده هستم." رودی تانزی، محقق در بیمارستان عمومی ماساچوست. او اذعان کرد که Lecanemab "اثر ستاره ای" را ارائه نمی دهد، اما "اثباتی از مفهوم" است که به طور بالقوه می تواند منجر به داروهای موثرتر یا اثربخشی بیشتر در صورت مصرف زودتر شود.

با این حال، بسیاری از محققان قانع نشده اند. از نظر آنها، اندازه اثر کوچک یا وجود نداشت در این کارآزمایی‌ها و آزمایش‌های قبلی نشان می‌دهد که پلاک‌های آمیلوئید علت بیماری نیستند. اسمال گفت: آمیلوئید "بیشتر دود است، نه آتش... که همچنان در درون نورون ها خشمگین می شود."

مرده نیست اما کافی نیست

اثرات غیرقابل تحمل lecanemab نه تعجب کرد و نه تحت تاثیر قرار داد رالف نیکسون، مدیر تحقیقات مرکز تحقیقات دمانس در موسسه تحقیقات روانپزشکی ناتان اس. کلاین در نیویورک. او گفت: "اگر هدف شما این بود، رسیدن به این نقطه برای ادعای پیروزی در آن فرضیه، پس از پایین ترین حد ممکن استفاده می کنید."

نیکسون از همان روزهای اولیه فرضیه آبشار آمیلوئید در سنگرهای تحقیقات بیماری آلزایمر کار کرده است. اما او پیشرو در کشف یک مدل جایگزین برای علت زوال عقل این بیماری بوده است - یکی از بسیاری از مدل های احتمالی دیگر که به گفته بسیاری از محققان، علیرغم فقدان نتایج مفید، عمدتاً به نفع توضیح آمیلوئید نادیده گرفته شد.

جریانی از یافته های اخیر روشن کرده است که مکانیسم های دیگر ممکن است حداقل به اندازه آبشار آمیلوئید مهم باشند که علل بیماری آلزایمر هستند. گفت که فرضیه آمیلوئید مرده است اغراق آمیز است دونالد ویوریکی از مدیران مؤسسه مغز کرمبیل در تورنتو، اما «می‌توانم بگویم که فرضیه آمیلوئید کافی نیست».

مدل‌های جدید در حال ظهور بیماری پیچیده‌تر از توضیح آمیلوئید هستند و از آنجایی که هنوز در حال شکل‌گیری هستند، هنوز مشخص نیست که برخی از آنها در نهایت چگونه ممکن است به درمان تبدیل شوند. اما از آنجایی که آنها بر مکانیسم‌های اساسی مؤثر بر سلامت سلول‌ها تمرکز می‌کنند، آنچه در مورد آنها آموخته می‌شود ممکن است روزی در درمان‌های جدید برای طیف گسترده‌ای از مشکلات پزشکی، احتمالاً از جمله برخی از اثرات کلیدی پیری، نتیجه دهد.

بسیاری در این زمینه، از جمله برخی که هنوز پشت فرضیه آبشار آمیلوئید ایستاده‌اند، موافق هستند که داستان پیچیده‌تری در چین‌های مغز در حال وقوع است. در حالی که زمانی این ایده‌های متناوب پنهان می‌شدند و زیر فرش انداخته می‌شدند، اکنون این حوزه توجه آن را گسترده‌تر کرده است.

روی دیوار دفتر نیکسون مجموعه‌ای از عکس‌های میکروسکوپی قاب شده، تصاویری از مغز یک بیمار مبتلا به آلزایمر که تقریباً 30 سال پیش در آزمایشگاه او گرفته شده بود، آویزان شده است. نیکسون در عکس ها به یک لکه بنفش بزرگ اشاره می کند.

نیکسون گفت: «ما همان چیزهایی را دیدیم که اخیراً ... در دهه 1990 دیدیم. اما به دلیل پیش‌فرض‌هایی که در مورد پلاک‌های آمیلوئید وجود داشت، او و همکارانش نتوانستند این حباب‌ها را دقیقاً تشخیص دهند. او گفت، حتی اگر می‌گفتند، و اگر به کسی می‌گفتند، «آن زمان از میدان بیرون می‌رفتیم». "من توانستم آنقدر زنده بمانم که اکنون مردم باور کنند."

پلاک های مشکوک

دانشمندانی که بیماری آلزایمر را مطالعه می کنند، اغلب اشتیاق عمیقی به کار خود می آورند، نه فقط به این دلیل که به یک بار سلامتی عمده رسیدگی می کند، بلکه به این دلیل که اغلب در نزدیکی خانه اتفاق می افتد. قطعا این مورد برای کایل تراواگلینی، محقق آلزایمر در موسسه آلن برای علوم مغز در سیاتل.

در یک روز گرم آگوست سال 2011، زمانی که تراواگلینی سال اول تحصیلی خود را در دانشگاه کالیفرنیا، لس آنجلس آغاز می کرد، به پدربزرگ و مادربزرگش برای بازدید از دانشگاه خوش آمد گفت. به عنوان یک پسر، او ساعات زیادی را با مادربزرگش در باغ دوستی ژاپنی سن دیگو به قدم زدن با مادربزرگش گذرانده بود، بنابراین درست به نظر می رسید که آنها با هم در محوطه دانشگاه UCLA گردش کنند.

او و پدربزرگ و مادربزرگش در میان کاج های غول پیکر دانشگاه و در میدان های وسیع و روباز آن قدم زدند. آنها به نمای زیبای آجر و کاشی ساختمان‌هایی که به سبک رومی ساخته شده‌اند، نگاه کردند. پدربزرگ و مادربزرگ درخشنده اش از او در مورد همه چیزهایی که می گذشتند پرسیدند. "این ساختمان چیست؟" مادربزرگش می پرسید

سپس با همان ساختمان روبرو می شود و دوباره می پرسد. و دوباره.

تراواگلینی گفت: «این تور زمانی بود که من برای اولین بار متوجه شدم… چیزی واقعاً اشتباه است. در سال های بعد، مادربزرگ او اغلب فراموشی خود را به خاطر خستگی سرزنش می کرد. او گفت: «فکر نمی‌کنم که او واقعاً هرگز نمی‌خواست ما آن را ببینیم. "این ماسک زدن زیادی بود." سرانجام مادربزرگ او به بیماری آلزایمر مبتلا شد، درست مانند مادر خودش و ده ها میلیون نفر دیگر در سراسر جهان.

به گفته پاتیرا، پدربزرگ او در ابتدا در برابر این ایده که او به بیماری آلزایمر مبتلا است، مقاومت می کرد، همانطور که همسران بیماران اغلب انجام می دهند. تراواگلینی گفت که این انکار در نهایت به ناامیدی تبدیل شد که هیچ کاری نمی توانستند انجام دهند.

پیری توسعه بیماری آلزایمر را تضمین نمی کند - اما بزرگترین عامل خطر است. و با افزایش میانگین طول عمر جهانی، بیماری آلزایمر به عنوان یک بار عمده سلامت عمومی و یکی از بزرگترین معماهای حل نشده پزشکی مدرن باقی می ماند.

این بیماری که با اختلال حافظه و زوال شناختی شروع می شود، در نهایت بر رفتار، گفتار، جهت گیری و حتی توانایی حرکت فرد تأثیر می گذارد. از آنجایی که مغز انسان زنده پیچیده است و آزمایش روی آن تا حد زیادی غیرممکن است، دانشمندان اغلب باید به مدل‌های جوندگان این بیماری اعتماد کنند که همیشه به انسان ترجمه نمی‌شود. علاوه بر این، بیماران مبتلا به بیماری آلزایمر اغلب به طور همزمان انواع دیگری از زوال عقل را نیز تجربه می‌کنند، که تشخیص آنچه دقیقاً در مغز اتفاق می‌افتد را دشوار می‌کند.

اگرچه ما هنوز نمی دانیم چه چیزی باعث آلزایمر می شود، دانش ما در مورد این بیماری از سال 1898، زمانی که امیل ردلیچ، پزشک در کلینیک دوم روانپزشکی دانشگاه وین، برای اولین بار از کلمه "پلاک" برای توصیف آنچه خود استفاده کرد، به طرز چشمگیری افزایش یافت. در مغز دو بیمار با تشخیص "زوال عقل پیری" مشاهده شد. در سال 1907، آلویس آلزایمر، روانپزشک آلمانی، وجود پلاک، گره خوردن و آتروفی را که با تکنیک رنگ آمیزی نقره در مغز آگوست دتر، زنی که در سن 55 سالگی بر اثر "زوال عقل پیش از سنین" درگذشت، توصیف کرد. در همان سال، اسکار فیشر روان‌پزشک چک ۱۲ مورد پلاک را گزارش کرد که پس از کلمه آلمانی حفره‌ای در سنگی که داخل آن با کریستال‌ها پوشانده شده بود، آن‌ها را «drusen» نامید.

تا سال 1912، فیشر ده ها بیمار مبتلا به زوال عقل را با پلاک شناسایی کرد و موارد آنها را با جزئیات بی سابقه توصیف کرد. با این حال، امیل کریپلین، بنیانگذار روانپزشکی مدرن و رئیس آلزایمر در کلینیک روانپزشکی در مونیخ، آلمان، حکم داد که این بیماری «بیماری آلزایمر» نامیده شود. فیشر و کمک‌هایش برای دهه‌ها پس از دستگیری توسط گشتاپو در سال 1941 و انتقال او به زندان سیاسی نازی‌ها، از بین رفت و در آنجا درگذشت.

در طی چند دهه بعد، دانش بیشتری در مورد این بیماری به دست آمد، اما این یک حوزه مورد علاقه باقی ماند. لارسون به یاد می‌آورد که زمانی که او در دهه 1970 دانشجوی پزشکی بود، بیماری آلزایمر همچنان توسط محققان نادیده گرفته می‌شد - به طور کلی پیری. پذیرفته شد که وقتی پیر شدی دیگر نمی‌توانی چیزها را به خاطر بسپاری.

"درمان" برای این شرایط پیری می تواند آزار دهنده باشد. لارسون گفت: «مردم را روی صندلی می‌بندند و به مردم داروهایی می‌دادند که آنها را بدتر می‌کرد. همه فکر می کردند زوال عقل فقط نتیجه پیر شدن است.

با این حال، همه اینها در دهه 1980 تغییر کرد، زمانی که مجموعه ای از مقالات این یافته انتقادی را نشان دادند که مغز بیماران مسن مبتلا به زوال عقل و مغز بیماران جوان تر مبتلا به زوال عقل پیش از پیری یکسان به نظر می رسد. پزشکان و محققان دریافتند که زوال عقل ممکن است فقط یک پیامد پیری نباشد، بلکه یک بیماری مجزا و بالقوه قابل درمان است. سپس توجه شروع به سرازیر شدن کرد. لارسون گفت: "این میدان به تازگی چندین دهه است که در حال ترکیدن است."

در ابتدا، بسیاری از نظریه‌های مبهم و غیرقابل آزمون در مورد آنچه ممکن است باعث بیماری آلزایمر شود، از ویروس‌ها و قرار گرفتن در معرض آلومینیوم تا سموم محیطی و ایده‌ای مبهم به نام «پیری تسریع شده» وجود داشت. نقطه عطفی در سال 1984 رخ داد، زمانی که جورج گلنر و کین وانگ در دانشگاه کالیفرنیا، سن دیگو دریافتند که پلاک‌های موجود در بیماری آلزایمر و پلاک‌های مغز افراد مبتلا به سندرم داون (اختلال کروموزومی تریزومی 21) از همان پروتئین آمیلوئید بتا تشکیل پلاک های آمیلوئید در سندرم داون به صورت ژنتیکی انجام می شود، پس آیا این بدان معناست که همین امر در مورد بیماری آلزایمر نیز صادق است؟

این آمیلوئید بتا از کجا آمده است نامشخص بود. شاید توسط خود نورون ها آزاد شده باشد یا شاید از جای دیگری در بدن آمده و از طریق خون به مغز نفوذ کرده است. اما ناگهان محققان مشکوکی پیدا کردند که مقصر تخریب عصبی ناشی از آن بود.

مقاله گلنر و وانگ توجه را به این ایده جلب کرد که آمیلوئید ممکن است علت اصلی آلزایمر باشد. اما به یک یافته ژنتیکی منی نیاز داشت جان هاردیآزمایشگاهی در دانشکده پزشکی بیمارستان سنت مری در لندن برای برق انداختن جامعه تحقیقاتی.

نفرین بر خانواده 23

یک شب در سال 1987، زمانی که هاردی در حال بررسی انبوهی از نامه های روی میزش بود، شروع شد. از آنجایی که او تلاش می‌کرد جهش‌های ژنتیکی را که ممکن است منجر به بیماری آلزایمر شود، کشف کند، او و تیمش آگهی‌ای را در خبرنامه انجمن آلزایمر منتشر کرده بودند و از خانواده‌هایی که بیش از یک نفر به این بیماری مبتلا شده بودند کمک می‌خواستند. نامه ها در جواب رسیده بود. هاردی از بالای پشته شروع به خواندن کرد، اما اولین نامه ای که تیم دریافت کرده بود - نامه ای که همه چیز را تغییر داد - در پایین آن بود.

در نامه کارول جنینگز، یک معلم مدرسه در ناتینگهام، آمده است: "من فکر می کنم خانواده من می تواند مفید باشد." پدر جنینگز و چند تن از خاله ها و عموهای او در اواسط دهه 50 زندگی خود به بیماری آلزایمر مبتلا شده بودند. محققان پرستاری را برای جمع‌آوری نمونه‌های خون از جنینگز و خویشاوندانش فرستادند که هاردی در کار خود به‌عنوان خانواده 23 نامش را ناشناس گذاشت (زیرا نامه جنینگز بیست و سومین نامه‌ای بود که او خواند). در طی چند سال بعد، آنها ژن های خانواده را توالی یابی کردند و به دنبال یک جهش مشترک بودند که می تواند سنگ روزتا برای درک این بیماری باشد.

در 20 نوامبر 1990، هاردی و هم تیمی هایش در دفتر آزمایشگاه خود ایستادند و به صحبت های همکار خود گوش دادند. ماری کریستین چارتیه هارلین آخرین نتایج توالی یابی ژنتیکی او را شرح دهد. هاردی گفت: «به محض اینکه او جهش را پیدا کرد، ما معنی آن را فهمیدیم. خانواده جنینگز یک جهش در ژن پروتئین پیش ساز آمیلوئید (APP) داشتند که محققان برای اولین بار تنها چند سال قبل آن را جدا کردند. همانطور که از نام آن پیداست، APP مولکولی است که آنزیم ها از هم جدا می شوند و آمیلوئید بتا را تشکیل می دهند. جهش باعث تولید بیش از حد آمیلوئید شد.

هاردی آن روز با عجله به خانه رفت و به یاد می‌آورد که به همسرش، که اولین فرزندشان را شیر می‌داد، گفت که چیزی که تازه یافته‌اند «زندگی ما را تغییر خواهد داد».

چند ماه بعد، در حوالی کریسمس، هاردی و تیمش کنفرانسی را در کلینیک سالمندان در بیمارستانی در ناتینگهام ترتیب دادند تا یافته های خود را به جنینگز و خانواده اش ارائه کنند. هاردی به یاد می آورد که یک خواهر بود که مدام می گفت: "خدایا شکرت، دلم برایم تنگ شده است." اما برای هاردی پس از گذراندن مدتی با او مشخص بود که اینطور نبوده است. همه اعضای خانواده از قبل می دانستند که او نیز به این بیماری مبتلا است.

هاردی گفت که خانواده جنینگز کمی مذهبی بودند. آنها مدام می گفتند که شاید آنها برای کمک به تحقیق انتخاب شده اند. هاردی گفت، آن‌ها مضطرب بودند، اما به آنچه که کمک کرده بودند افتخار می‌کردند.

فوریه بعد، هاردی و تیمش نتایج خود را منتشر کردند in طبیعت، در جهان به APP جهش و اهمیت آن شکلی از بیماری آلزایمر که خانواده جنینگز دارند نادر است و تنها حدود 600 خانواده در سراسر جهان به آن مبتلا هستند. افرادی با والدینی که ناقل این جهش هستند 50 درصد احتمال دارد که آن را به ارث ببرند و به این عارضه مبتلا شوند - اگر چنین کنند، تقریباً مطمئن است که قبل از سن 65 سالگی به آن مبتلا خواهند شد.

هیچ‌کس نمی‌دانست که تا چه حد ممکن است شباهت‌ها بین نوع بیماری آلزایمر ارثی جنینگز و نوع بسیار شایع‌تر دیررس آن که معمولاً پس از 65 سالگی رخ می‌دهد، وجود داشته باشد.

سال بعد، در یک آخر هفته طولانی، هاردی و همکارش جرالد هیگینز تایپ کردند چشم انداز برجسته که برای اولین بار از اصطلاح "فرضیه آبشار آمیلوئید" استفاده کرد. هاردی گفت: «من چیزی را که فکر می‌کردم یک مقاله ساده نوشتم و می‌گفتم، اساساً اگر آمیلوئید باعث بیماری در این مورد می‌شود، شاید آمیلوئید در همه موارد علت آن باشد. من فقط تایپش کردم، فرستادمش علم و بدون هیچ تغییری آن را گرفتند.» او پیش بینی نمی کرد که چقدر محبوب خواهد شد: اکنون بیش از 10,000 بار به آن اشاره شده است. آن و بررسی قبلی منتشر شده توسط دنیس سلکومحققی در دانشکده پزشکی هاروارد و بیمارستان زنان و بریگهام در بوستون، به اسناد پایه ای برای فرضیه آبشار آمیلوئید جدید تبدیل شد.

هاردی گفت: با نگاهی به آن روزهای اولیه، "من فکر می کردم که درمان های ضد آمیلوئید مانند یک گلوله جادویی هستند." من مطمئناً در حال حاضر چنین فکر نمی کنم. فکر نمی‌کنم کسی اینطور فکر کند.»

کیسه های اسیدی نشتی

محققان به زودی شروع به هجوم به زیبایی و سادگی فرضیه آبشار آمیلوئید کردند و هدف جمعی از هدف قرار دادن پلاک ها و خلاص شدن از شر آنها به عنوان درمانی برای آلزایمر شروع شد.

نیکسون گفت: در اوایل دهه 1990، این حوزه از نظر تفکر یکپارچه شد. اما او و برخی دیگر متقاعد نشدند. این ایده که آمیلوئید تنها پس از ترشح نورون‌ها را می‌کشد و رسوباتی بین سلول‌ها ایجاد می‌کند، برای او منطقی‌تر از احتمال تجمع آمیلوئید در داخل نورون‌ها و کشته شدن آن‌ها قبل از انتشار بود.

نیکسون رشته نظریه متفاوتی را در دانشکده پزشکی هاروارد دنبال می کرد. در آن زمان هاروارد یکی از اولین بانک های مغز را در کشور داشت. وقتی کسی می مرد و مغز خود را به علم اهدا می کرد، آن را برش می دادند و در دمای منفی 80 درجه سانتیگراد منجمد می کردند تا بعدا بررسی شود. نیکسون گفت: «این یک عمل جراحی بزرگ بود و هاروارد را به مرکز تحقیقات آلزایمر تبدیل کرد.

یک روز، نیکسون یک میکروسکوپ را روشن کرد و آن را به سمت تکه‌ای از مغز که با آنتی‌بادی‌هایی علیه آنزیم‌های خاص آغشته شده بود، نشانه گرفت. از طریق نور میکروسکوپ، او می‌توانست ببیند که آنتی‌بادی‌ها روی پلاک‌هایی در خارج از سلول‌ها جمع شده‌اند. بسیار شگفت‌انگیز بود: آنزیم‌های مورد بحث معمولاً فقط در اندامک‌هایی به نام لیزوزوم دیده می‌شوند. نیکسون گفت: «این به ما نشان می‌دهد که لیزوزوم غیرطبیعی است و این آنزیم‌ها را نشت می‌کند.

بیوشیمی دان بلژیکی کریستین دو دوولیزوزوم‌ها را در دهه 1950 کشف کرد، گاهی اوقات از آنها به عنوان کیسه‌های خودکشی یاد می‌کرد، زیرا آنها در فرآیندی حیاتی (اما در آن زمان به درستی درک نشده بودند) به نام اتوفاژی ("خود خوردن") نقش دارند. لیزوزوم‌ها وزیکول‌های غشایی هستند که دوغاب اسیدی از آنزیم‌ها را در خود نگه می‌دارند که مولکول‌های منسوخ، اندامک‌ها و هر چیز دیگری را که سلول دیگر به آن نیاز ندارد، از جمله پروتئین‌های بالقوه مضر و پاتوژن‌های نادرست تا شده را از هم جدا می‌کند. اتوفاژی یک فرآیند ضروری است، اما به ویژه برای نورون‌ها حیاتی است، زیرا برخلاف تقریباً تمام سلول‌های دیگر بدن، نورون‌های بالغ تقسیم نمی‌شوند و خودشان را جایگزین نمی‌کنند. آنها باید بتوانند برای یک عمر زنده بمانند.

آیا قسمت هایی از نورون های مجاور در حال تخریب و نشت آنزیم ها بودند؟ آیا نورون ها به طور کامل از هم می پاشیدند؟ هر اتفاقی که می افتاد، نشان می داد که پلاک ها صرفاً محصولات آمیلوئیدی نیستند که در فضای بین نورون ها جمع می شوند و آنها را می کشند. ممکن است چیزی در درون خود نورون ها اشتباه باشد، شاید حتی قبل از تشکیل پلاک ها.

اما سلکو و دیگر همکارانش در هاروارد با اشتیاق نیکسون درباره یافته‌های لیزوزومی موافق نبودند. آنها با این ایده خصومت نداشتند و همه آنها هم دانشگاهی ماندند. نیکسون حتی در کمیته پایان نامه تانزی که نام آن را نامگذاری کرده بود، خدمت کرد APP ژن و یکی از اولین کسانی بود که آن را جدا کرد و به مدافع سرسخت فرضیه آبشار آمیلوئید تبدیل شد.

«همه این افراد دوست بودند. نیکسون گفت... ما فقط دیدگاه های متفاوتی داشتیم. او به یاد می آورد که آنها به خاطر کار خوب انجام شده تبریک گفتند، اما با لحنی زیرین، او گفت: «ما شخصاً فکر نمی کنیم که این کار به اندازه داستان آمیلوئید بتا به آلزایمر مرتبط باشد. و ما رک و پوست کنده اهمیتی نمی دهیم.»

هیچ جایگزینی مجاز نیست

نیکسون به سختی تنها جایگزینی برای فرضیه آبشار آمیلوئید پرورش داد. برخی از محققان فکر می‌کردند که پاسخ ممکن است در درهم‌تنیدگی‌های تاو نهفته باشد - دسته‌های غیرطبیعی پروتئین‌ها در داخل نورون‌ها که نشانه‌های بیماری آلزایمر هستند و حتی بیشتر از پلاک‌های آمیلوئید با علائم شناختی مرتبط هستند. برخی دیگر فکر می کردند که فعالیت بیش از حد یا نابجای ایمنی ممکن است باعث التهاب و آسیب به بافت عصبی ظریف شود. برخی دیگر به اختلال در متابولیسم کلسترول یا میتوکندری که نورون‌ها را نیرو می‌دهند مشکوک شدند.

اما علی‌رغم طیف وسیعی از نظریه‌های جایگزین، تا پایان دهه 1990، فرضیه آبشار آمیلوئید محبوبیت آشکار مؤسسه تحقیقات زیست‌پزشکی بود. آژانس‌های تامین مالی و شرکت‌های داروسازی شروع به سرمایه‌گذاری میلیاردی برای توسعه درمان‌های ضد آمیلوئید و آزمایش‌های بالینی کردند. حداقل از نظر بودجه نسبی، گزینه های جایگزین زیر فرش جاروب شد.

ارزش این را دارد که چرا. اگرچه عناصر اصلی فرضیه آمیلوئید هنوز یک رمز بودند، مانند اینکه آمیلوئید از کجا آمده و نورون‌ها را چگونه می‌کشد، این ایده از برخی جهات بسیار خاص بود. به یک مولکول اشاره کرد. به یک ژن اشاره کرد. به یک استراتژی اشاره کرد: این پلاک ها را از بین ببرید تا بیماری را متوقف کنید. به همه کسانی که از پایان دادن به مصیبت بلای آلزایمر ناامید بودند، حداقل یک برنامه عملی ارائه کرد.

در مقابل، نظریه‌های دیگر هنوز نسبتاً بی‌شکل بودند (در بخش کوچکی چون توجه چندانی به آن‌ها نشده بود). جوامع پزشکی و داروسازی در مواجهه با انتخاب یا دنبال کردن درمان‌های مبتنی بر آمیلوئید یا دنبال کردن چیزی مبهم، بیش از آمیلوئید، انتخابی منطقی به نظر می‌رسیدند.

هاردی گفت: «نوعی رقابت داروینی در مورد ایده‌هایی که قرار است آزمایش شوند وجود داشت و فرضیه آمیلوئید برنده شد.»

بین سال‌های 2002 و 2012، 48 درصد از داروهای آلزایمر در حال توسعه و 65.6 درصد از آزمایش‌های بالینی بر روی آمیلوئید بتا متمرکز بودند. تنها 9 درصد از داروها در تاو تاگل ها، تنها اهدافی غیر از آمیلوئید که علل بالقوه بیماری در نظر گرفته می شدند، هدف قرار گرفتند. هدف بقیه داروها محافظت از نورون ها از انحطاط به بالشتک در برابر اثرات بیماری پس از شروع آن بود. جایگزین های فرضیه آبشار آمیلوئید به ندرت در تصویر دیده می شود.

اگر فقط داروهای متمرکز بر آمیلوئید مؤثر بودند.

مواد مخدر و امیدهای بر باد رفته

طولی نکشید که نتایج ناامیدکننده ای از آزمایشات دارویی و آزمایش های تجربی فرضیه آمیلوئید شروع شد. در سال 1999، شرکت داروسازی Elan واکسنی ایجاد کرد که قرار بود سیستم ایمنی بدن را برای حمله به پروتئین آمیلوئید آموزش دهد. با این حال، این شرکت آزمایش را در سال 2002 متوقف کرد، زیرا برخی از بیماران دریافت کننده واکسن دچار التهاب مغزی خطرناک شدند.

در سال‌های بعد، چندین شرکت تأثیر آنتی‌بادی‌های مصنوعی علیه آمیلوئید را آزمایش کردند و دریافتند که این آنتی‌بادی‌ها هیچ تغییری در شناخت بیماران مبتلا به آلزایمر دریافت نکرده‌اند. آزمایش‌های دارویی دیگر، آنزیم‌هایی را هدف گرفتند که آمیلوئید بتا را از پروتئین اصلی APP جدا می‌کردند و برخی تلاش کردند پلاک‌های موجود در مغز بیماران را پاک کنند. هیچ کدام از اینها آنطور که انتظار می رفت عمل نکرد.

تا سال 2017، 146 داروی کاندید برای درمان بیماری آلزایمر ناموفق تلقی شدند. فقط چهار دارو تایید شده بود و آنها علائم بیماری را درمان کردند، نه آسیب شناسی زمینه ای آن. نتایج آنقدر ناامید کننده بود که در سال 2018، فایزر از تحقیقات آلزایمر کنار کشید.

2021 این فایل نقد می نویسید: که نتایج 14 کارآزمایی اصلی را با هم مقایسه کرد، تأیید کرد که کاهش آمیلوئید خارج سلولی، شناخت را تا حد زیادی بهبود نمی بخشد. همچنین در کارآزمایی‌هایی که روی اهدافی غیر از آمیلوئید تمرکز داشتند، مانند التهاب و کلسترول، شکست‌هایی وجود داشت، اگرچه آزمایش‌های بسیار کمتری برای این جایگزین‌ها و در نتیجه شکست‌های بسیار کمتری وجود داشت.

گفت: "خیلی ناراحت کننده بود." جسیکا جوان، دانشیار دانشگاه واشنگتن. وقتی مدرسه را سپری می کرد، ابتدا زیست شناسی سلولی، سپس نوروبیولوژی، و در نهایت به طور خاص تحقیقات آلزایمر را دنبال می کرد، پس از شکست کارآزمایی بالینی، شاهد آزمایشات بالینی بود. او گفت: «این برای دانشمندان جوان‌تری که واقعاً می‌خواستند برای ایجاد تفاوت تلاش کنند، ناامیدکننده بود. «مثلا، چگونه از این موضوع عبور کنیم؟ کار نمیکند."

با این حال، یک نقطه روشن مختصر وجود داشت. در سال 2016، آزمایش اولیه aducanumab، دارویی که توسط Biogen ساخته شد، نویدبخش کاهش پلاک های آمیلوئید و کاهش زوال شناختی بیماران آلزایمر بود. گزارش شده در طبیعت.

اما در سال 2019 بایوژن فاز 3 کارآزمایی بالینی خود را تعطیل کرد و گفت که aducanumab کار نمی کند. سال بعد، پس از تجزیه و تحلیل مجدد داده‌ها و نتیجه‌گیری اینکه aducanumab در یکی از کارآزمایی‌ها در نهایت کار می‌کند - به طور متوسط، در زیرمجموعه‌ای از بیماران - Biogen درخواست تأییدیه دارو را از سازمان غذا و دارو کرد.

FDA در سال 2021 آدوکانوماب را به دلیل مخالفت‌های مشاوران علمی خود تأیید کرد، آنها استدلال می‌کردند که فواید آن بسیار حاشیه‌ای به نظر می‌رسد و نمی‌تواند بر خطرات آن غلبه کند. حتی چندین محقق که به فرضیه آمیلوئید وفادار بودند از این تصمیم خشمگین شدند. Medicare تصمیم گرفت هزینه دارو را پوشش ندهد، بنابراین تنها افرادی که آدوکانوماب مصرف می کنند در آزمایشات بالینی هستند یا می توانند هزینه آن را از جیب خود بپردازند. پس از سه دهه تحقیقات جهانی که عمدتاً بر روی فرضیه آمیلوئید متمرکز شده است، آدوکانوماب تنها داروی تایید شده ای است که هدف آن عصب بیولوژی زمینه ای برای کند کردن پیشرفت بیماری است.

نیکسون گفت: «شما می‌توانید زیباترین فرضیه را داشته باشید، اما اگر با اثربخشی درمانی همراه نباشد، ارزشی ندارد.

"فقط یک آزمایش دیگر"

البته، شکست‌های آزمایش‌های بالینی لزوماً به این معنا نیست که علمی که مبتنی بر آن است، معتبر نیست. در واقع، حامیان فرضیه آمیلوئید اغلب استدلال می‌کنند که بسیاری از درمان‌های انجام شده ممکن است شکست بخورند، زیرا بیمارانی که در کارآزمایی‌ها ثبت‌نام کرده‌اند، داروهای ضدآمیلوئید را در مراحل اولیه بیماری خود دریافت نکرده‌اند.

مشکل این دفاع این است که از آنجایی که هیچ کس به طور قطعی نمی داند چه چیزی باعث بیماری آلزایمر می شود، هیچ راهی برای دانستن اینکه مداخلات باید چقدر زودهنگام انجام شوند وجود ندارد. عوامل خطر ممکن است در سن 50 سالگی یا در سن 15 سالگی ایجاد شوند. و اگر نیاز به تجویز زودهنگام باشد، یک درمان بالقوه چقدر می تواند مفید باشد؟

نیکسون گفت: "فرضیه آمیلوئید در طول زمان تکامل یافته است، به طوری که هر بار که مجموعه جدیدی از یافته ها وجود دارد که برخی از جنبه های آن را زیر سوال می برد، به یک فرضیه متفاوت تبدیل می شود." اما این فرض اساسی، که پلاک های آمیلوئید خارج سلولی محرک همه آسیب شناسی های دیگر هستند، ثابت مانده است.

او گفت: به اسمال، محققی که بر روی نظریه‌های جایگزین کار می‌کند، تعدادی از حامیان آبشار آمیلوئید که همچنان نفس خود را برای نتایج دلگرم‌کننده حبس می‌کنند، «از دانشمندانی بی‌علاقه به کمی ایدئولوژیک‌تر و مذهبی‌تر تبدیل شده‌اند». "آنها در این نوع دنیای خودشکوفایی هستند که همیشه "فقط یک آزمایش دیگر" است. منطق علمی ندارد.»

علاوه بر این، اسمال اشاره می‌کند که در حالی که آزمایش‌های دارو در حال شکست بودند، یافته‌های علمی جدید در فرضیه‌های بنیادی نیز حفره‌هایی را ایجاد می‌کردند. برای مثال، مطالعات تصویربرداری عصبی، یافته‌های کالبد شکافی قبلی را تأیید می‌کرد که برخی از افرادی که با رسوبات گسترده آمیلوئید در مغزشان مرده بودند، هرگز از زوال عقل یا سایر مشکلات شناختی رنج نمی‌بردند.

این شکست‌ها همچنین اهمیت بیشتری به «عدم تطابق تشریحی» نسبت به آلزایمر می‌دهد اشاره کرد بیش از صد سال پیش: دو ناحیه مغز که در آن آسیب شناسی عصبی بیماری آلزایمر شروع می شود - هیپوکامپ و قشر آنتورینال مجاور - به طور کلی کمترین تجمع پلاک های آمیلوئید را نشان می دهند. اسمال گفت، در عوض، پلاک های آمیلوئید ابتدا در قشر فرونتال رسوب می کنند که در مراحل بعدی بیماری درگیر می شود و مرگ سلولی زیادی را نشان نمی دهد. بین اولین ظهور رسوبات آمیلوئید و تاو و مرگ عصبی و زوال شناختی که در این بیماری مشاهده می‌شود، دهه‌ها می‌گذرد - که سؤالاتی را در مورد ارتباط علی بین آنها ایجاد می‌کند.

این فرضیه در ژوئیه گذشته ضربه دیگری خورد که یک مقاله بمب in علم نشان داد که داده ها در تاثیرگذار 2006 طبیعت مقاله ارتباط پلاک های آمیلوئید با علائم شناختی بیماری آلزایمر ممکن است ساخته شده باشد. ارتباط ادعا شده توسط این مقاله بسیاری از محققان را متقاعد کرده بود که در آن زمان نظریه های آمیلوئید را دنبال کنند. پاتیرا گفت که برای بسیاری از آنها، افشای جدید یک "خرابی بزرگ" در نظریه آمیلوئید ایجاد کرد.

آیسن اذعان دارد که علم باید محققان را به اتخاذ رویکردهای متفاوت تشویق کند. او گفت: «اما مسلماً، در پزشکی دانشگاهی و در علوم تجاری، همه چیز زیادی بر روی نتیجه کار دارند. "مشاغل به پاسخ بستگی دارد."

و فرضیه آمیلوئید زیاد بود. تولید یک دارو برای بیماری آلزایمر به طور متوسط ​​بیش از یک دهه و 5.7 میلیارد دلار طول می کشد. نیکسون گفت: «شرکت‌های داروسازی خجالتی نیستند که بگویند میلیاردها دلار در این زمینه سرمایه‌گذاری کرده‌اند.

شاید به دلیل آن تعهدات سنگین و قفل نزدیکی که فرضیه آمیلوئید بر توجه عمومی داشت، برخی از محققان حتی پس از مشخص شدن سابقه ناموفق آن با فشار برای پذیرش آن مواجه شدند.

زمانی که تراواگلینی در سال 2015 دانشجوی سال اول تحصیلات تکمیلی در دانشگاه استنفورد بود، به تحقیقات آلزایمر به عنوان محور پایان نامه دکتری خود جلب شد. این یک انتخاب طبیعی به نظر می‌رسید: مادربزرگش رسماً به این بیماری مبتلا شده بود، و او قبلاً ده‌ها ساعت را صرف جستجوی ادبیات پزشکی برای یافتن اطلاعاتی کرده بود که ممکن است به او کمک کند. او از دو استاد که در کلاس زیست سلولی او شرکت می کرد، مشاوره می گرفتند.

تراواگلینی می‌گوید: «آن‌ها می‌گفتند، «حتی پروژه کلاسی خود را روی آن متمرکز نکنید». آنها به او اطمینان دادند که آلزایمر اساساً حل شده است. او به یاد می آورد که می گفتند: "این آمیلوئید خواهد بود." قرار است داروهای ضد آمیلوئید در دو یا سه سال آینده موثر واقع شوند. نگرانش نباش.»

سپس تراواگلینی به سراغ استاد سومی رفت و او نیز به او گفت که از آلزایمر دوری کند، نه به این دلیل که قرار است حل شود، بلکه به این دلیل که «خیلی پیچیده است». پروفسور گفت: در عوض با پارکینسون مقابله کنید: دانشمندان درک بسیار بهتری از آن بیماری داشتند و مشکل بسیار ساده‌تری بود.

تراواگلینی برنامه های خود را برای کار بر روی بیماری آلزایمر کنار گذاشت و در عوض پایان نامه خود را در مورد نقشه برداری از ریه انجام داد.

محققانی که قبلاً به رویکردهای غیر آمیلوئیدی برای آلزایمر متعهد بودند، می گویند که با مقاومت زیادی روبرو شدند. اسمال گفت، افراد زیادی بودند که "زیر یوغ مردم آمیلوئید رنج می بردند." آنها نمی توانستند کمک هزینه یا بودجه دریافت کنند - و به طور کلی از دنبال کردن نظریه هایی که واقعاً می خواستند دنبال کنند دلسرد شدند.

ویور گفت: «تلاش برای ارائه داستان‌های مختلف ناامیدکننده بود. این یک "مبارزه سخت" برای به دست آوردن بودجه برای کارهای غیر آمیلوئیدی او بوده است.

چه زمانی جورج پریاستاد دانشگاه تگزاس، سن آنتونیو، نظریه‌های خود را مبنی بر اینکه آمیلوئید از درون نورون‌ها می‌آید، ارائه کرد، او گفت: «همه از آن متنفر بودند». من کار را متوقف کردم زیرا نتوانستم برای آن بودجه دریافت کنم.

گفت: "توطئه بزرگ یا هیچ چیز دیگری" برای ممنوع کردن رویکردهای جایگزین وجود ندارد ریک لیوسی، استاد زیست شناسی سلول های بنیادی در دانشگاه کالج لندن. اما او خاطرنشان می کند که "مسائلی در مورد نوآوری در تحقیقات زوال عقل وجود دارد."

در 2016، کریستین بهلپروفسور بیوشیمی در مرکز پزشکی دانشگاه یوهانس گوتنبرگ دانشگاه ماینس در آلمان، گامی جسورانه برای سازماندهی جلسه ای به نام "فراتر از آمیلوئید" برداشت، که یک بحث پایان باز درباره ایده های جدید در مورد علل بیماری آلزایمر است. او گفت: "من شخصاً انتقادات زیادی از همکاران مختلف در زمینه آمیلوئید دریافت کردم که از ایده برگزاری چنین جلسه ای خوششان نمی آمد."

آندوزوم های بزرگ شده

با وجود موانع، برخی از تحقیقات غیرآمیلوئیدی در اوایل دهه 2000 پیشرفت چشمگیری داشتند. به طور خاص، یک یافته مهم در حوالی نوبت هزاره، علاقه به توضیح لیزوزومی را دوباره تقویت کرد.

آن کاتالدو، دانشجوی فوق دکترا در آزمایشگاه نیکسون، در حال مطالعه خواص اندامک هایی به نام اندوزوم در مغزهای اهدایی هاروارد بود. اندوزوم ها شبکه ای بسیار پویا از وزیکول ها هستند که در زیر غشای سلولی قرار گرفته و به لیزوزوم ها کمک می کنند. وظیفه آنها این است که پروتئین ها و سایر مواد را از خارج از سلول دریافت کنند، آنها را مرتب کنند و آنها را به جایی که باید بروند ارسال می کنند - گاهی اوقات برای اتوفاژی به لیزوزوم ها. یانگ گفت (به آندوزوم ها به عنوان نسخه سلولی FedEx فکر کنید.)

کاتالدو متوجه شد که در مغز بیماران مبتلا به آلزایمر، آندوزوم‌های نورون‌ها به‌طور غیرطبیعی بزرگ هستند، گویی آندوزوم‌ها برای پردازش پروتئین‌هایی که می‌گیرند تلاش می‌کنند. اگر مولکول‌هایی که برای نابودی برنامه ریزی شده‌اند برچسب‌گذاری، بازیافت یا ارسال مناسبی نداشته باشند، این اختلال در مسیر اندوزومی-لیزوزومی می‌تواند باعث ایجاد یک سری مشکلات در داخل و خارج سلول شود. (تصور کنید بسته های طبقه بندی نشده و تحویل نشده در ناوگان کامیون های FedEx انباشته شده اند.)

بزرگ شدن آندوزوم ممکن است فقط یک پیامد از آسیب شناسی فزاینده مغز به نظر برسد، به جز دو نکته مهم: این اتفاق در مغز افراد مبتلا به سایر بیماری های نورودژنراتیو که مورد بررسی قرار گرفتند، رخ نداد، بلکه فقط آلزایمر بود. و بزرگ شدن قبل از رسوب پلاک های آمیلوئید شروع شد.

نیکسون گفت: «این یافته بسیار مهم بود.

علاوه بر این، کاتالدو نشان داد که آندوزوم‌ها در افرادی که هنوز علائم آلزایمر را نداشتند اما دارای جهش بودند، بزرگ شد. APOE4، که بر نحوه کنترل کلسترول بدن آنها تأثیر گذاشت. APOE4 مهم ترین عامل خطر ژنتیکی است که تاکنون برای آلزایمر دیررس پیدا شده است. (این جهش است که کریس همسورث، بازیگر معروف به عنوان ابرقهرمان فیلم ثور، اخیراً متوجه شد که حامل آن است.) افرادی که یک نسخه از آن را دارند. APOE4 خطر ابتلا به آلزایمر دو تا سه برابر افزایش می یابد. افرادی مانند همسورث که دو نسخه دارند، خطر ابتلا به این بیماری هشت تا دوازده برابر افزایش می یابد.

کاتالدو، نیکسون و همکارانشان یافته های خود را منتشر کرد در سال 2000. از آن زمان، شواهد نشان می دهد که اختلالات لیزوزومی در مشکلاتی از بیماری های عصبی تا "بیماری های ذخیره سازی لیزوزومی" که در آن مولکول های سمی به جای تجزیه در لیزوزوم ها انباشته می شوند، دخیل هستند. همچنین کشف شد که وقتی APP برای ساختن آمیلوئید بتا در نورون‌ها شکسته می‌شود، در داخل اندوزوم‌های آنها اتفاق می‌افتد. و مطالعات نشان داده اند که سیستم اندوزومی-لیزوزومی به طور معمول شروع به کند شدن و عملکرد نادرست سلول های پیر می کند - واقعیتی که این اندامک ها را به موضوعات داغ برای تحقیقات طول عمر تبدیل کرده است.

کاتالدو در سال 2009 درگذشت و کار بر روی آندوزوم ها در آزمایشگاه نیکسون و با همکارانش متوقف شد. اما اسمال و تیمش در آن زمان تا زانو در این زمینه تحقیقاتی بودند. در سال 2005، آنها شواهدی یافت در برخی از اندوزوم‌ها، مجموعه‌ای از پروتئین‌هایی که به عنوان رترومر شناخته می‌شوند ممکن است در بیماری آلزایمر دچار اختلال شده و باعث ایجاد ترافیک آندوزومی شود که باعث تجمع آمیلوئید در سلول‌های عصبی می‌شود.

قدرت متقاعد کننده ژنتیک

همانطور که آزمایش‌های ژنتیکی در آزمایشگاه هاردی و دیگران برای اولین بار به برجسته‌تر شدن فرضیه آبشار آمیلوئید کمک کردند، ژنتیک نیز در 15 سال گذشته کاری مشابه را برای فرضیه‌های جایگزین انجام داد. Livesey گفت: "ژنتیک قطعا به عنوان لنگر برای افراد در تلاش و درک چیزها دیده می شود."

از سال 2007 شروع می شود، مطالعات آماری گسترده روی ژنوم ده ها خطر ژنتیکی جدید را برای آلزایمر شناسایی کرد. این ژن‌ها عموماً از نظر تأثیرات بسیار ضعیف‌تر از APOE4، اما همه آنها احتمال ابتلا به آلزایمر را افزایش دادند. آنها همچنین به طور مستقیم اشکال دیررس بیماری را به مسیرهای بیوشیمیایی متعدد در سلول ها، از جمله سیستم ایمنی، متابولیسم کلسترول و سیستم اندوزومی-لیزوزومی متصل کردند. بسیاری از این ژن ها نیز جزو اولین ژن هایی بودند که در بیماری آلزایمر فعال شدند. نیکسون گفت، این اکتشافات زمانی بود که دیگران شروع کردند به این باور که «این معنادار است».

فرضیه اندوزومی-لیزوزومی نه تنها ملموس تر می شد. به نظر می رسید که به طور فزاینده ای یک قطعه اساسی از پازل آلزایمر باشد.

با این حال، حامیان فرضیه آبشار آمیلوئید هنوز معتقدند که ژنتیک طرفدار آنهاست. تنها سه ژنی که به‌جای افزایش خطر ابتلا به آلزایمر به‌طور مستقیم باعث ایجاد آلزایمر می‌شوند، مربوط به پروتئین‌های APP (نابودی خانواده جنینگز)، پرسنیلین 1 و پرسنیلین 2 هستند و جهش‌ها در هر سه آنها باعث تجمع آمیلوئید می‌شوند. .

تانزی گفت: «هرکسی که به آن نگاه کند و بگوید آمیلوئید مسبب آن نیست، فقط سر خود را در زمین پنهان کرده است یا بی‌صادق است. ژنتیک شما را آزاد می کند.

اما مطالعات همچنین نشان داده‌اند که این ژن‌ها می‌توانند به روش‌هایی درگیر شوند که به فرضیه آمیلوئید وابسته نیستند. به عنوان مثال، در سال 2010، نیکسون و تیمش گزارش که جهش در پرسنیلین 1 عملکرد لیزوزومی را مختل کرد. شواهد همچنین حاکی از آن است که هر سه ژن عامل در ایجاد تورم آندوزوم ها نقش دارند.

به گفته نیکسون، بحث‌ها در مورد معنای یافته‌ها هنوز شدید است، اما بسیاری از محققان در زمینه آلزایمر صدای غرش را در زیر پای خود احساس می‌کنند، زیرا میدان به سمت این ایده می‌رود که «آمیلوئید بی‌اهمیت نیست، اما تنها چیز نیست». اکنون تعداد کافی افراد [در هواپیما] وجود دارد که فکر می‌کنم پیام این است: «فعلاً کار خودت را انجام بده».

گل های زوال عقل

روی میز نیکسون نسخه ای از شماره ژوئن است طبیعت اعصابو در کنار آن یک لیوان که جلد شماره روی آن چاپ شده است که توسط نویسنده اصلی تحقیق به او داده شده است.

در قسمت جلد آن شماره، نیکسون و تیمش یکی از قوی‌ترین شواهد را گزارش کردند که نشان می‌دهد نسخه ساده فرضیه آمیلوئید اشتباه است و چیزی عمیق‌تر در نورون‌ها اساساً نادرست است. اگر یافته‌های آن‌ها در موش‌ها و تعداد انگشت شماری از بافت‌های انسانی در مطالعات بعدی درست باشد، می‌توانند درک ما را از منشأ بیماری آلزایمر تغییر دهند.

آنها با استفاده از یک کاوشگر جدید، لیزوزوم‌های دخیل در اتوفاژی موش‌هایی را که از نظر ژنتیکی برای ابتلا به بیماری آلزایمر القا شده بودند، برچسب‌گذاری کردند. این کاوشگر به محققان اجازه داد تا پیشرفت بیماری را در موش های زنده زیر یک میکروسکوپ کانفوکال غول پیکر مشاهده کنند. نیکسون گفت که اولین ریزنگارهای به دست آمده، "دیدنی ترین تصویری بود که تا به حال جمع آوری کرده ایم." "این خیلی خارج از قلمرو هر چیزی بود که دیده بودم." ساختارهایی را در مغز نشان داد که شبیه گل بودند.

معلوم شد که این "گل ها" نورون هایی هستند که با تجمعات سمی پروتئین ها و مولکول ها بیرون زده اند. پس از رقابتی بین اعضای تیم، تیم تصمیم گرفت نام این نورون‌ها را «PANTHOS» از کلمه یونانی باستان برای گل (ánthos) با اضافه کردن «p» به معنای سم بگذارد.

کار بیشتر نشان داد که نورون‌های PANTHOS محصولات اتوفاژی هستند که اشتباه رفته‌اند. به طور معمول در اتوفاژی، لیزوزوم های بسیار اسیدی حامل آنزیم های گوارشی با وزیکول های حامل مواد زائد ترکیب می شوند. این همجوشی منجر به ساختاری به نام اتولیزوزوم می شود که در آن ضایعات هضم شده و سپس به داخل سلول بازیافت می شوند. با این حال، در موش‌های مبتلا به آلزایمر، اتولیزوزوم‌ها با تجمع آمیلوئید بتا و سایر پروتئین‌های زائد متورم شدند. لیزوزوم ها و اتولیزوزوم ها به اندازه کافی اسیدی نبودند تا آنزیم ها بتوانند ضایعات را هضم کنند.

نورون ها اتولیزوزوم های بیشتر و بیشتری می ساختند که هر کدام بزرگتر و بزرگتر می شدند. به زودی آنها به غشای سلولی فرو می‌روند و آن را به بیرون فشار می‌دهند تا «گلبرگ‌های» شکل‌های گلی را که نیکسون دیده بود تشکیل دهند. اتولیزوزوم‌های غرق‌شده نیز در مرکز نورون انباشته شدند و با اندامک‌های موجود در آن ترکیب شدند و انبوهی از فیبرهای آمیلوئید را تشکیل دادند که شروع به شبیه شدن به پلاک‌ها کردند.

در نهایت، اتولیزوزوم ها ترکیدند و آنزیم های سمی خود را آزاد کردند و به سلول آسیب رساندند و به آرامی از بین رفتند. سپس محتویات سلول مرده به فضای اطراف نشت کرد - و شروع به مسمومیت سلول های مجاور کرد که به نوبه خود قبل از انفجار به نورون های PANTHOS تبدیل شدند. میکروگلیاها، سلول‌هایی که بخشی از سیستم ایمنی مغز هستند، برای پاک کردن آشفتگی وارد شدند، اما در این فرآیند شروع به آسیب رساندن به نورون‌های مجاور نیز کردند.

نیکسون و همکارانش به چیز دیگری نیز پی بردند: با روش‌های رنگ‌آمیزی و تصویربرداری سنتی، توده‌های پروتئینی که در اتولیزوزوم‌های درون نورون‌های PANTHOS انباشته می‌شوند، دقیقاً شبیه پلاک‌های آمیلوئیدی کلاسیک خارج از سلول‌ها هستند. پلاک‌های آمیلوئید خارج سلولی سلول‌ها را نمی‌کشند - زیرا سلول‌ها قبلاً مرده بودند.

کشف آنها نشان داد که درمان های ضد آمیلوئید بیهوده خواهد بود. نیکسون گفت: «این مانند تلاش برای درمان بیماری در فردی است که در گورستان دفن شده است. برداشتن پلاک، برداشتن سنگ قبر است.

از آنجایی که یافته های اولیه آنها در موش ها بود، این تیم به دنبال نورون های مشابه PANTHOS در نمونه های انسانی بودند. با دانستن اینکه چه چیزی را باید جستجو کنند، آنها را به راحتی پیدا کردند. این دانشمند پژوهشگر نشسته روی کنترل میکروسکوپ کانفوکال که نیمی از اتاق تاریک و غبارآلود آزمایشگاه نیکسون را پر کرده بود. فیلیپ استاوریدس میدان تمرکز را روی یکی از نمونه‌های مغز انسان آلزایمر بالا و پایین کرد. انفجارهای روشن سبز، قرمز و آبی «گل‌های» سمی صفحه میکروسکوپ را پر کرد.

گفت: "این واقعاً مقاله بسیار جالبی است و یک قدم به علت نزدیک تر است." شارلوت تونیسناستاد نوروشیمی در مراکز پزشکی دانشگاه آمستردام. او افزود که درک مکانیسم های اختلالات اولیه در بیماری آلزایمر نه تنها می تواند به تولید داروها، بلکه در شناسایی نشانگرهای زیستی نیز کمک کند. پری گفت که مقاله "استثنایی بود".

به گفته آیسن، مردم مدت‌ها در مورد اینکه کدام شکل از آمیلوئید سمی‌تر است و کجا بیشترین آسیب را وارد می‌کند بحث کرده‌اند، و این مطالعه شواهد زیادی ارائه کرد که نشان می‌دهد آمیلوئید درون سلولی ممکن است نقش مهمی در این بیماری داشته باشد. به گفته او، چیزی که اکنون می تواند جالب باشد، این است که آسیب شناسان اعصاب بررسی کنند که این ناهنجاری ها به طور مکرر و گسترده در مغز آلزایمر ظاهر می شوند. برای تحقیقات دارویی، او فکر می‌کند اکنون «دلیل بیشتری برای ادامه کاوش مولکول‌های کوچکی وجود دارد که می‌توانند به داخل سلول نفوذ کنند و در واقع آنزیم‌هایی را که آمیلوئید بتا تولید می‌کنند، مهار کنند».

از زمان انتشار مقاله PANTHOS، نیکسون و تیمش ممکن است کشف کرده باشند که چرا لیزوزوم‌ها در بیماران آلزایمر به درستی اسیدی نمی‌شوند. هنگامی که APP در اندوزوم هضم می شود، یکی از محصولات جانبی آمیلوئید بتا است، اما دیگری پروتئینی به نام بتا-CTF است. بتا-CTF بیش از حد، سیستم اسیدی شدن لیزوزوم را مهار می کند. نیکسون گفت بنابراین بتا-CTF می تواند یکی دیگر از اهداف بالقوه مهم برای توسعه دارو باشد که عموما نادیده گرفته شده است.

تمام قسمت های فیل

یک هفته پس از انتشار مقاله PANTHOS، نیکسون و چندین محقق دیگر جایزه اسکار فیشر را دریافت کردند، جایزه ای که در دانشگاه تگزاس، سن آنتونیو برای ایده های بدیع که فراتر از نظریه های رایج بیماری آلزایمر است، اعطا شد.

این جایزه در ابتدا برای کسی بود که جامع ترین توضیح را در مورد علل بیماری آلزایمر ارائه کرد. نیکسون گفت، اما بنیانگذاران در نهایت آن را به جوایز متعدد تقسیم کردند «زیرا نمی توان هر جنبه متفاوتی از چنین بیماری پیچیده ای را به تصویر کشید.

نیکسون برای توصیف مشکلات در توانایی آندوزوم ها در انتقال پروتئین ها و لیزوزوم ها برای پاکسازی پروتئین ها برنده شد. دیگران به خاطر کارشان بر روی ناهنجاری‌های متابولیسم کلسترول، میتوکندری، سلول‌های بنیادی عصبی و هویت‌های عصبی برنده شدند.

توالی فرضی رویدادها در آسیب شناسی مبهم است. استدلال‌های مختلفی می‌توان برای آنچه اول، دوم یا سوم می‌شود مطرح کرد. اما همه مسیرهای ناکارآمد - شامل اندوزوم‌ها و لیزوزوم‌ها، سیستم ایمنی، متابولیسم کلسترول، میتوکندری، سلول‌های بنیادی عصبی و بقیه - ممکن است قطعاتی از یک پازل غول‌پیکر در هم تنیده باشند.

نیکسون گفت: "در ذهن من، همه آنها می توانند در یک موجودیت ادغام شوند که من آن را فیل می نامم." به عنوان مثال، اختلالات اندوزومی-لیزوزومی می تواند به راحتی بر تمام مسیرهای دیگر تأثیر بگذارد و اختلالاتی را در سراسر سلول ها و مغز ایجاد کند. اما اگر این اختلالات در هم تنیده شوند، ممکن است یک محرک قطعی برای بیماری آلزایمر وجود نداشته باشد.

سایر محققان نیز بیماری آلزایمر را کمتر به عنوان یک اختلال مجزا می بینند تا مجموعه ای از فرآیندهایی که با هم اشتباه می شوند. اگر این درست باشد، درمان هایی که فقط یک پروتئین در این آبشار را هدف قرار می دهند، مانند آمیلوئید، ممکن است مزایای درمانی زیادی نداشته باشند. اما یک کوکتل از مواد مخدر - مثلاً یکی که پاهای فیل را هدف می گیرد، یکی که دمش را هدف قرار می دهد و دیگری که خرطومش را هدف قرار می دهد - ممکن است برای سقوط حیوان کافی باشد.

نیکسون گفت، با این حال، بسیاری از مردم اصرار دارند که بحث در مورد علت آلزایمر را به عنوان یک مشکل یا یا مشکل مطرح کنند. آنها او را سرزنش می کنند و استدلال می کنند که باورهای او در مورد اهمیت مکانیسم اندوزومی-لیزوزومی باید به این معنی باشد که او معتقد نیست آمیلوئید بتا هیچ نقشی در این بیماری دارد. او گفت: «مثل اینکه نمی‌توانید دو ایده مرتبط را در کنار هم قرار دهید.

او گفت که در بیماری آلزایمر، آمیلوئید بتا ممکن است یک قاتل باشد، اما می‌تواند طیف وسیعی از پروتئین‌های سمی انباشته‌شده وجود داشته باشد که به همان اندازه در کشتن سلول مهم هستند. آمیلوئید بتا مانند پوست موز در سطل زباله است. نیکسون گفت: "مجموعه ای از زباله های دیگر وجود دارد که ممکن است حتی از پوست موز منزجر کننده تر باشد."

اسمال موافق است که ترکیب فرضیه اندوزوم-لیزوزومی، فرضیه التهاب عصبی و فرضیه آبشار آمیلوئید در یک نقطه در یک نظریه بزرگتر می تواند منطقی باشد. او گفت: "شما می توانید اوکام را تیغ بزنید."

پیامدهای اتخاذ این دیدگاه گسترده تر می تواند فراتر از حوزه آلزایمر باشد. سرنخ های به دست آمده از آلزایمر می تواند به درک ما از سایر اختلالات عصبی، مانند بیماری پارکینسون و اسکلروز جانبی آمیوتروفیک (ALS یا بیماری لو گریگ) - و پیری کمک کند. عکس آن نیز می‌تواند صدق کند: ویور اغلب متون ALS و پارکینسون را نیز می‌خواند، به این امید که بینش‌های آن‌ها «به دنیای ما سرازیر شود».

داروهای جدید، نظریه های جدید

اشتیاق به توضیحات فراتر از فرضیه آبشار آمیلوئید به این معنی نیست که مردم علاقه خود را به داروهای ضد آمیلوئیدی که اکنون در حال آزمایش هستند از دست داده اند. Aisen و بسیاری از محققان دیگر هنوز خوش‌بین هستند که می‌توانیم از موفقیت متوسط ​​lecanemab استفاده کنیم. حتی اگر این داروها تنها به بخشی از مشکلات بیماری آلزایمر بپردازند، هر گونه بهبودی می تواند راه نجاتی برای بیماران باشد.

ویور گفت: «بیماران به چیزی نیاز دارند. و من واقعاً امیدوارم که یکی از این [ایده‌ها] درست باشد.»

پس از سال‌ها شکست دارو، نتایج lecanemab برای هاردی خبر خوش‌آمدی بود. او از لندن به سانفرانسیسکو پرواز کرد تا بتواند هنگام ارائه نتایج در پایان نوامبر در کنفرانس آزمایش‌های بالینی در مورد بیماری آلزایمر حضور داشته باشد. او می‌توانست نتایج را از خانه به صورت آنلاین تماشا کند، اما می‌خواست بخشی از هیجان باشد و «بشنود دیگران درباره نتایج چه فکر می‌کنند».

اگرچه هاردی دهه‌ها پیش به راه‌اندازی فرضیه آبشار آمیلوئید کمک کرد و هنوز به قدرت آن اعتقاد دارد، او همچنین همیشه پذیرای ایده‌های در حال تکامل بوده است.

در سال 2013، هاردی و تیمش کشف کردند که جهش در یک ژن درگیر در سیستم ایمنی می تواند خطر ابتلا به بیماری آلزایمر دیررس را افزایش دهد. از آن زمان، او تمرکز آزمایشگاه خود را به مطالعه میکروگلیا معطوف کرده است. او مشکوک است که رسوبات آمیلوئید ممکن است میکروگلیا را مستقیماً فعال کرده و باعث التهاب مضر شود.

برای بسیاری از محققان، سیستم ایمنی توضیحی انعطاف‌پذیر برای آلزایمر ارائه می‌کند، توضیحی که هم با فرضیه آمیلوئید و هم با سایر ایده‌ها مطابقت دارد. گزارشی در شماره جولای 2020 از لانست انواع عوامل خطر شناخته شده برای زوال عقل، از آلودگی هوا گرفته تا ضربه های مکرر به سر تا عفونت های سیستمیک را فهرست کرد. ویور گفت: «منظورم این است که ادامه دارد و ادامه دارد. "آنها مانند شب و روز متفاوت هستند."

او ادامه داد رشته ای که آنها را به هم متصل می کند، سیستم ایمنی است. اگر سر خود را بکوبید و به بافت‌ها آسیب بزنید، سیستم ایمنی وارد عمل می‌شود تا آشفتگی را پاک کند. اگر به ویروس آلوده شوید، سیستم ایمنی بدن شما برای مبارزه با آن بیدار می شود. آلودگی هوا سیستم ایمنی بدن را فعال می کند و باعث التهاب می شود. ویور گفت، مطالعات نشان داده اند که حتی انزوای اجتماعی می تواند منجر به التهاب مغز شود و افسردگی یک عامل خطر شناخته شده برای زوال عقل است.

سیستم ایمنی نیز ارتباط نزدیکی با سیستم لیزوزومی دارد. یانگ می‌گوید: «چگونه سلول‌ها از مسیر لیزوزومی برای درونی‌سازی، تجزیه یا بازیافت پروتئین‌ها استفاده می‌کنند، برای چگونگی بروز یک پاسخ عصبی ایمنی بسیار مهم است.

اما شبکه آندوزوم-لیزوزومی نیز بسیار دقیق تنظیم شده است و دارای تعداد زیادی قسمت متحرک است که در انواع مختلف سلول ها به طور متفاوت عمل می کنند. یانگ گفت که این باعث می شود هدف گیری دشوارتر شود. با این حال، او امیدوار است که در چند سال آینده انبوهی از آزمایش‌های بالینی جدید برای هدف قرار دادن این شبکه وجود داشته باشد. یانگ، اسمال و نیکسون همگی روی هدف قرار دادن جنبه های مختلف این شبکه کار می کنند.

بخشی از جذابیت فرضیه آبشار آمیلوئید این بود که راه حل ساده ای برای بیماری آلزایمر ارائه می دهد. برخی از این فرضیه‌های دیگر لایه‌های پیچیدگی بیشتری ایجاد می‌کنند، اما این پیچیدگی است که دانشمندان - و تعداد فزاینده‌ای از استارت‌آپ‌ها - اکنون به نظر می‌رسد مایل به مقابله با آن هستند.

در انتظار رهایی

تراواگلینی در اواخر دوره دکتری خود به تحقیقات آلزایمر بازگشت. در اکتبر 2021، او کار خود را در موسسه آلن آغاز کرد و نمونه‌های مغز افرادی را که بر اثر این بیماری فوت کرده بودند، غربال کرد. او و تیمش در حال تدوین اطلس سلولی بیماری آلزایمر سیاتل - مرجعی که اثرات این بیماری را بر ترکیب متنوع سلول های مغز شرح می دهد. به عنوان بخشی از این کار، آنها در حال تجزیه و تحلیل تغییرات در فعالیت بیش از صد نوع سلول در قشر پوست در طول پیشرفت بیماری آلزایمر هستند.

تراواگلینی گفت: "چهره سلولی این بیماری بسیار مهم است، زیرا همه این تغییرات مولکولی و فرضیه ها را در بافت سلولی که در واقع در آن رخ می دهند، قرار می دهد." اگر پروتئین آمیلوئید یا تاو را روی سلول‌های ظرف قرار دهید، سلول‌ها شروع به تخریب و مرگ می‌کنند. اما هنوز مشخص نیست که چگونه انواع مختلف سلول ها در حال تغییر هستند.

کار او قبلاً به بینش‌های جالبی دست یافته است، مانند این واقعیت که آسیب‌پذیرترین نورون‌ها در برابر این بیماری، آن‌هایی هستند که اتصالات طولانی‌مدتی را در سراسر قشر مغز ایجاد کرده‌اند - جایی که بیشتر توانایی‌های شناختی ما در آن نشات می‌گیرد. او گفت که چیزی در مورد آن نوع سلول می تواند آن را بیشتر مستعد ابتلا به این بیماری کند.

تراواگلینی و همکارانش همچنین شاهد افزایش تعداد سلول‌هایی مانند میکروگلیا بوده‌اند و شواهد بیشتری به این ایده اضافه می‌کنند که التهاب عصبی بخش عمده‌ای از فرآیند است. آنها همچنین تعدادی ژن را کشف کرده اند که به طور نامناسب در مغز افراد مبتلا به بیماری آلزایمر بیان می شود، از جمله ژن های مرتبط با شبکه لیزوزومی-اندوزومی. در نهایت، کار آنها می تواند به کشف زمان اشتباه در سلول های خاص کمک کند و یکی از بزرگترین اسرار این بیماری را از بین ببرد.

تراواگلینی سعی کرده است تا آنجا که ممکن است به دیدار پدربزرگ و مادربزرگش برود. چندی پیش، مادربزرگش نیاز داشت که به یک خانه خاطره زنده منتقل شود. پدربزرگش هم رفت تراواگلینی گفت: "او می خواست با او باشد."

آنها از زمانی که در فیلادلفیا در کالج ملاقات کردند، همراهان همیشگی بودند. آنها بیش از 60 سال پیش در ژاپن ازدواج کردند، جایی که او برای خدمت سربازی مستقر شد. همیشه برای او سخت بوده است که ببیند او از بین می رود، اما اخیراً وقتی تشخیص داده شد که او هم به زوال عقل مبتلا است، البته نه آلزایمر، سخت تر شده است. تراواگلینی گفت: او با محبت در مورد او صحبت می کرد، اما سپس اضافه می کرد: "او دیگر واقعاً من را دوست ندارد." خانواده به او یادآوری می کردند که این درست نیست، این بیماری است.

در اوایل صبح روز 1 دسامبر، مادربزرگ تراواگلینی درگذشت. او 91 ساله بود.

آلزایمر او آنقدر پیشرفت کرده بود که نمی توانست بفهمد نوه اش روی چه چیزی کار می کند، اما پدربزرگش حداقل این فرصت را داشت که بداند تراواگلینی در زمینه های زوال عقل به دنبال تحقیق است. تراواگلینی گفت: «او واقعاً به این موضوع افتخار می کرد.

حمایت خانواده برای محققانی مانند تراواگلینی به روش‌های متعددی انجام می‌شود. میلیون‌ها خانواده داوطلب می‌شوند تا به آزمایش داروهای جدید و ایده‌های جدید برای پیشرفت درک بیماری آلزایمر کمک کنند، زیرا به خوبی می‌دانند که نتایج احتمالاً به زودی برای کمک به آنها محقق نخواهد شد.

تا زمانی که درمان‌های مؤثر پیدا نشود، پاتیرا به درمان بیماران مبتلا به زوال عقل تحت مراقبت خود ادامه می‌دهد و با گرفتن دست‌های آنها در طول سفر و کمک به آنها در ایجاد روابط در حال تکامل با خانواده‌هایشان کمک می‌کند. بزرگترین ترس بیماران او این است که دیگر نتوانند نوه های خود را بشناسند. او گفت: «این دردناک است که خودتان فکر کنید. "و فکر کردن برای عزیزان دردناک است."

تحقیقات در این زمینه که اکنون به روی گزینه های دیگر بازتر است، با اخبار خوب و بد به حرکت خود ادامه خواهد داد. پاتیرا گفت: «حتی اگر مطالعات کارساز نباشد، شما از شکست ها چیزی یاد می گیرید. "به عنوان یک پزشک ناامید کننده است، اما برای علم خوب است."

"کارول پیامدها را می دانست"

مدت کوتاهی پس از کشف هاردی که APP کارول جنینگز شغل خود را به عنوان معلم ترک کرد تا به طور تمام وقت در حمایت و حمایت از تحقیقات بیماری آلزایمر کار کند. در دهه‌های بعد، او از نزدیک با هاردی و سپس با سایر محققان دانشگاه کالج لندن همکاری کرد.

جنینگز هرگز آزمایش ژنتیکی را انجام نداد APP جهشی که منجر به ابتلای پدر، سه عمه و یک عمویش - پنج نفر از 11 نفر خانواده اش - به بیماری آلزایمر شد. استوارت جنینگز، شوهر کارول، که یک وزیر متدیست و مورخ است، گفت: "او فکر نمی کرد که ارزشش را داشته باشد، زیرا هیچ کاری نمی توانستیم انجام دهیم." او می‌گفت: «فردا ممکن است اتوبوس مرا زیر گرفته باشد. چرا نگران چیزی باشید که در 30 سال آینده اتفاق می افتد؟» دو فرزند آنها نیز آزمایش نشده اند.

در سال 2012 تشخیص داده شد که کارول جنینگز به بیماری آلزایمر مبتلا است. او 58 ساله بود.

کارول جنینگز یکی از بخش بسیار کوچکی از افرادی است که محققان می توانند به او نگاه کنند و دقیقاً دلیل تحلیل رفتن مغز او را بگویند. مغز اکثریت قریب به اتفاق بیماران آلزایمر، که بیماری آنها به ژن خاصی وابسته نیست، بیشتر قابل تفسیر است.

استوارت جنینگز گفت: «نکته جالب این است که علائم اولیه [این بود که] کارهایی که او بدتر انجام داد بدتر شد. همه ما به شوخی می گفتیم که او ممکن است از اتاق خواب به حمام گم شود. در نهایت، این به معنای واقعی کلمه درست شد. او همیشه کار را به تعویق انداخته بود، اما در آخرین لحظات بود.

سپس چیزهایی که او در آنها مهارت داشت، مانند چیدن چمدان و سازماندهی، شروع به خراب شدن کردند. سال‌ها طول کشید تا او تشخیص رسمی پیدا کند، اما هنگامی که تشخیص داد، استوارت گفت: «کارول می‌دانست که چه پیامدهایی دارد.»

بنابراین او شروع به دستور دادن کرد. او به استوارت گفت که وقتی می میرد، مغزش باید به بانک مغزی که توسط تیم دانشگاه کالج لندن اداره می شود، اهدا شود، همانطور که مغز سایر اعضای خانواده آسیب دیده او بوده است. او به او گفت که اگر نتواند با او کنار بیاید، مجبور نیست او را در خانه نگه دارد، اما باید او را تمیز نگه دارد. تمام جزئیات کوچک اتو شده بود. او درخشان بود. او همه چیز را مرتب کرد. من واقعاً از او حمایت کردم.» استوارت گفت.

او توانسته است او را در خانه نگه دارد و محققان UCL همچنان خانواده جنینگز را دنبال می کنند. جان پسر کارول و استوارت هم اکنون از نزدیک با آنها کار می کند.

وقتی استوارت روی زوم صحبت می‌کرد، گاهی اوقات استوارت از روی صندلی کنارش، در حالی که با سرما در رختخواب دراز کشیده بود، دستی به سرش می‌زد. به دلیل آلزایمر، او دیگر نمی تواند از رختخواب بلند شود یا حرف بزند جز اینکه به برخی درخواست ها پاسخ بله یا خیر بدهد. در طول مکالمه، او به خواب می رفت و از خواب می رفت - اما وقتی بیدار بود و مصاحبه را تماشا می کرد، احساس نمی کرد که ساکت است.

شاید در آن لحظات بخشی از او به روی صحنه بازگشته بود و در مورد بیماری آلزایمر سخنرانی می کرد و کلمات را به راحتی به هم می نوشت، الهام بخش بود و تماشاگران را به وجد می آورد. استوارت گفت: در صحبت‌های خود، او بر این ایده تأکید می‌کند که «این در مورد خانواده‌ها است، نه در مورد لوله‌های آزمایش و آزمایشگاه‌ها». "فکر می‌کنم این برای نمایندگان مواد مخدر بسیار قدرتمند بود."

کارول از اینکه درمان‌های تغییردهنده بیماری به موقع برای کمک به او به دست نمی‌آیند ناراحت نمی‌شد - برای او این نکته کوچکی بود. استوارت گفت: «کارول همیشه بر این اصل کار می کرد که برای بچه ها و نسل های بعدی است.