Androgeenideprivaatioterapia (ADT) on metastaattisen eturauhassyövän pääasiallinen hoitomuoto, mutta eteneminen kastraatioresistentiksi eturauhassyöväksi (CRPC) on lähes yleistä. Viime vuosina on kehitetty tehokkaita androgeenireseptorin estäjiä (AR), mukaan lukien AR-antagonisti enzalutamidi.
Vaikka nämä lääkkeet onnistuvat useimmissa tapauksissa, ne voivat lopulta lakata toimimasta, mutta on rajallinen käsitys siitä, miten tämä muutos tapahtuu. Uusi tutkimus aiheesta University of Michigan Rogel Cancer Center ehdottaa, että androgeenireseptorin estäjät voivat pohjimmiltaan ohjata ja muuttaa eturauhaskasvainten toimintaa ja joissakin tapauksissa jopa tehdä niistä aggressiivisempia.
Joshi Alumkal, MD, Wichan perheen onkologian ja sisätautien professori, jonka tiimi johti tätä tutkimusta yhteistyössä Oregon Health & Sciences Universityn Knight Cancer Instituten Zheng Xia -laboratorion kanssa, sanoi: "Klinikkan suurin tyydyttämätön tarve tällä hetkellä on ymmärtää kiertotapoja kasvaimessa, joka tulee resistentiksi androgeenireseptoriin kohdistuville lääkkeille, jotta voimme määrittää, kuinka parhaiten hoitaa potilasta, jonka kasvain on alkanut kasvaa."
"Kun enzalutamidi lakkaa toimimasta, vaihtoehtoja on rajoitetusti. Emme tiedä, miten tai miksi useimmat kasvaimet muuttuvat vastustuskykyisiksi."
Tutkijat halusivat aluksi ymmärtää, mitä näissä kasvaimissa oli, ja mitä tapahtui sen jälkeen, kun kasvaimet alkoivat kasvaa enzalutamidihoidossa. Potilaat otettiin mukaan pitkäaikaiseen tutkimukseen metastaattisten biopsioiden keräämiseksi ennen ja sen jälkeen, kun kasvain kehittyi hoitoresistenssiin. Tutkijat saivat toistuvia näytteitä 21 potilaalta, mikä antoi heille mahdollisuuden ymmärtää kunkin potilaan kasvaimessa esiintyvät mekanismit.
Alumkal sanoo, "Tämä on suurin kokoelma vastaavia metastaattisia biopsioita ennen ja jälkeen enzalutamidin. Ymmärtääkseen lääkeresistenssiä tutkijat keräävät usein näytteitä joiltakin potilailta ennen hoitoa ja eri ryhmästä, jonka kasvaimet ovat hoitoresistenttejä. Tämä lähestymistapa on kuitenkin paljon epätarkempi, koska näiden potilaiden välillä voi olla muita merkittäviä eroja. Et voi määrittää, onko eroilla mitään tekemistä lääkkeiden altistumisen kanssa vai enemmänkin sillä, että kasvaimet ovat aluksi erilaisia."
Jaksottainen näytteenottomenetelmä antaa selkeämmän kuvan siitä, kuinka entsalutamidiresistenssi saattaa ilmaantua.
Verrattuaan lähtötilanteen näytettä saman potilaan etenemisnäytteeseen tutkijat eivät löytäneet merkittäviä geeniekspression muutoksia useimmissa kasvaimissa.
Alumkal sanoo, "Se, että kasvaimen geeniekspressioohjelma ennen hoitoa näytti hyvin samanlaiselta etenemisen aikana enzalutamidihoidon aikana, on varsin merkittävää. Se kertoo siitä, kuinka hyvin useimmat kasvaimet pystyivät sopeutumaan ja pitämään androgeenireseptorimoottorin päällä enzalutamidihoidosta huolimatta.
Mutta se ei ollut ainoa yllätys.
Kolmessa tapauksesta 21:stä Alumkal ja hänen tiiminsä näkivät syvän muutoksen kasvainten johdotuksessa tai geenien ilmentämisohjelmassa.
Alumkal sanoi, "Tiesimme, että joskus kasvaimet muuttuvat polttoaineesta riippumattomiksi eivätkä enää ole riippuvaisia androgeenireseptoreista. Nämä kasvaimet sen sijaan käynnistävät geenin ilmentämisohjelman, joka on yleisempi hermosoluissa eturauhassolujen sijaan, ja siirtyy aggressiiviseen muotoon, jota kutsutaan neuroendokriiniseksi eturauhassyöväksi.
”15 prosentissa tapauksista kasvaimet tulivat polttoaineriippumattomiksi myös muusta syystä. Nämä kasvaimet yhdistettiin ainutlaatuisesti ja olivat parhaiten yhdenmukaisia eturauhassyövän alatyypin kanssa, jota kutsutaan kaksinkertaiseksi negatiiviseksi eturauhassyöväksi, mikä tarkoittaa, että kasvaimissa ei enää ollut androgeenireseptoria moottorina. Mutta heistä ei myöskään tullut neuroendokriinista eturauhassyöpää."
”Aluksi lähes kaikki eturauhaskasvaimet ovat kaasunsyöjiä: ne ovat erittäin riippuvaisia polttoaineesta ja saavat voimansa androgeenireseptorilta moottorina. Kun niitä hoidetaan hormonaalisilla hoidoilla, useimmat kasvaimet pysyvät polttoaineriippuvaisina, mutta niistä tulee polttoainetehokkaampia, ja ne pääsevät pidemmälle vähemmällä bensiinillä.
"Työmme osoitti, että suurin osa kasvaimista - jopa enzalutamidin saamisen jälkeen - ovat edelleen erittäin riippuvaisia polttoaineesta, mikä viittaa siihen, että androgeenireseptorin kohdistamisen jatkaminen voi saada aikaan valtavan eron näissä kasvaimissa."
Alumkal havaitsi, että kolme kasvainta muuttui kaksinkertaiseksi negatiiviseksi eturauhassyöväksi - sähköauton kaltaiseksi. Bensiinimoottori korvattiin täysin erillisellä koneistolla, joka mahdollisti kasvainten kasvamisen ja selviytymisen. "Näiden muuntajakasvaimien lähtötilanteessa ja etenemisbiopsioissa löydetyt DNA-mutaatiot olivat samat, mikä viittaa vahvasti siihen, että enzalutamidi johdotti täysin uudelleen alkuperäisen polttoaineesta riippuvaisen kasvaimen moottorin muuttumaan polttoaineesta riippumattomaksi taudin edetessä. Se on dramaattinen muutos päänsä ympärille.
Alumkalin tiimi löysi tiettyjä geenejä, jotka ilmentyivät voimakkaasti lähtötason kasvaimissa, jotka lopulta kehittyivät kaksinkertaiseksi negatiiviseksi eturauhassyöväksi huolimatta siitä, että perustason kasvaimilla oli samanlainen ulkonäkö mikroskoopin alla. Tämä havainto viittaa siihen, että jotkin kasvaimet ovat hybriditilassa, aluksi polttoaineesta riippuvaisia, mutta alttiita kehittymään kaksoisnegatiivisiksi eturauhassyöpiksi enzalutamidihoidon jälkeen.
Alumkal sanoo, "peräkkäisen näytteenottomenetelmän tulokset viittaavat siihen, että enzalutamidi saa kasvaimia sopeutumaan, joissakin tapauksissa dramaattisesti."
Alumkal huomauttaa sen "Hänen tunnistama geenitunniste on alustava, ja tiimillä on vielä tehtävää. Silti tosiasia, että DNA näyttää samanlaiselta muuntimissa osoittaa vahvasti, että enzalutamidi ohjelmoi kasvaimia uudelleen. Meillä on vielä tehtävää, mutta saattaa olla mahdollista tunnistaa etukäteen potilaat, joilla on suurin riski saada kasvaimensa polttoaineesta riippumattomaksi entsalutamidin kaltaisten lääkkeiden käytön jälkeen.
Lehden viite:
- Westbrook, TC, Guan, X., Rodansky, E. et ai. Vastaavien potilasbiopsioiden transkriptionaalinen profilointi selventää entsalutamidin aiheuttaman linjan plastisuuden molekyyliset determinantit. Nat Commun 13, 5345 (2022). DOI: 10.1038/s41467-022-32701-6
