Kasvaimet johtuvat geenimutaatioiden kertymisestä, jotka lisäävät riskiä iän myötä. Toisin kuin ihmiset, norsut näyttävät kuitenkin vastustavan tätä suuntausta. Elefanttien suuresta ruumiin koosta ja ihmisiin verrattavissa olevasta elinajanodoteesta huolimatta syöpäkuolleisuuden arvioidaan olevan alle 5 % (ihmisillä jopa 25 %:n sijaan).
Norsuilla on 20 kopiota p53-geenistä, joka tunnetaan "genomin vartijana". Tiedemiesten mukaan norsujen korkea vastustuskyky syöpää vastaan liittyy näihin geeneihin.
Uudessa tutkimuksessa tutkijat seitsemästä tutkimuslaitoksesta, mukaan lukien Oxfordin yliopisto ja Edinburghin yliopisto, käytti uraauurtavaa bioinformaattista mallintamista tunnistaakseen p53-proteiinin molekyylivuorovaikutuksia, joiden tiedetään suojaavan syövät.
P53 säätelee koneen korjausmekanismeja DNA. Se myös pysäyttää hallitsemattoman solukasvun. Tämän proteiinin aktivoituminen tapahtuu, kun DNA on vaurioitunut. Aktivoinnin jälkeen se auttaa järjestämään vasteen, joka keskeyttää DNA:n replikaation ja korjaa solun korjaamattomat kopiot. Replikoituneissa soluissa, joissa on vahingoittumaton DNA, p53-korjausaktiivisuus on tarpeetonta, ja toinen proteiini, onkogeeni MDM2 E3 -ubikvitiiniligaasi, inaktivoi sen.
Terveet solut lisääntyvät ja replikoituvat, korjaavat vaurioituneita soluja ja eliminoivat solut epäonnistuneilla korjauksilla tai merkittävillä vaurioilla riippuvat säädellystä vuorovaikutuksesta tai "kättelystä" p53:n ja MDM2:n välillä.
Norsuilla näyttää olevan 40 alleelia tai versiota sen kahdestakymmenestä p53-geenistä, mutta jokainen on rakenteellisesti hieman erilainen. Tämä antaa norsuille laajemman valikoiman molekyylien syövän vastaisia vuorovaikutuksia kuin ihmisillä, joilla on vain kaksi alleelia yhdestä geenistä.
Biokemiallisen analyysin ja tietokonesimulaatioiden ansiosta tutkijat pystyivät erottamaan kädenpuristusvuorovaikutuksen norsun eri p53-isoformien ja MDM2:n välillä. He havaitsivat, että pienet vaihtelut molekyylisekvenssissä aiheuttavat erilaisia molekyylirakenteita jokaiselle p53-molekyylille. Pienet rakenteelliset vaihtelut muuttavat merkittävästi isoformin kolmiulotteista rakennetta ja kättelyä p53:n ja MDM2:n välillä.
Tutkimusryhmä havaitsi, että koodaussekvensseissä ja molekyylirakenteessa tapahtuneiden muutosten vuoksi useat p53:t välttyivät vuorovaikutuksesta MDM2:n kanssa, mikä normaalisti johtaisi niiden inaktivoitumiseen.
Toinen kirjoittaja, professori Robin Fåhraeus, INSERM, Pariisi, sanoi: "Tämä on jännittävä kehitys, kun ymmärrämme, kuinka p53 edistää syövän kehittymistä. Ihmisillä sama p53-proteiini on vastuussa siitä, pitäisikö solujen lopettaa lisääntyminen vai mennä apoptoosiin, mutta kuinka p53 tekee tämän päätöksen, on ollut vaikea selvittää. Useiden p53-isoformien olemassaolo norsuissa, joilla on eri kyky olla vuorovaikutuksessa MDM2:n kanssa, tarjoaa jännittävän uuden lähestymistavan tuoda uutta valoa p53:n kasvainsuppressoriaktiivisuuteen.
Vastaava kirjoittaja, tohtori Konstantinos Karakostis, Barcelonan autonominen yliopisto, huomattava: "Käsitteellisesti rakenteellisesti muunneltujen p53-poolien kerääntyminen, jotka kollektiivisesti tai synergistisesti säätelevät vasteita erilaisiin stressiin solussa, muodostaa vaihtoehtoisen mekaanisen mallin solusäätelylle, jolla on suuri potentiaalinen merkitys biolääketieteen sovelluksille."
Lehden viite:
- Monikaben Padariya, Mia-Lyn Jooste et ai. Elephant kehitti p53-isoformeja, jotka välttävät MDM2-välitteisen tukahdutuksen ja syövän. Molekyylibiologia ja evoluutio, osa 39, numero 7, heinäkuu 2022, msac149. DOI: 10.1093/molbev/msac149
