"Elävä huume" CAR T kohtaa joitakin ihmiskunnan pahimpia lääketieteellisiä vitsauksia

Julkaissut Platon

seuraajia: 0

Kysy syöpätutkijalta, mikä on vuosikymmenen läpimurtohoito, niin he kertovat sinulle, että CAR T vie kruunun.

Terapia muokkaa geeniteknisesti ihmisen omia immuunisoluja ja tekee niistä supersotilaita, jotka metsästävät syöpäverisoluja. Hämmästyttävällä nopeudella on useita CAR T -hoitoja hyväksytty FDA:n toimesta aiemmin hoitamattomiin verisyöpään. Tähän mennessä yli 15,000 XNUMX potilasta on hoidettu terapialla.

Tohtori Carl Junelle, teknologian edelläkävijälle Pennsylvanian yliopistossa, me vain raapaamme pintaa CAR T:n potentiaalista.

Jonkin sisällä näkökulma artikkeli julkaistu luonto Tällä viikolla June ja kollegat loivat tien eteenpäin.

CAR T-terapia hyödyntää juurensa T-soluksi kutsutun immuunisolutyypin luonnollista "tappajavaistoa" ja ohjaa sen tiettyyn kohteeseen - esimerkiksi verisyöpäsoluihin. Mutta huolellisella uudelleensuunnittelulla CAR T -terapia voidaan muokata geneettisesti niin, että se voi torjua monenlaisia ihmiskunnan merkittävimpiä lääketieteellisiä vihollisia: autoimmuunisairaudet, astma ja sydän, maksa- ja munuaissairaudet, jotka johtuvat yhä jäykistyvistä lihaksista.

Vielä mielenkiintoisempaa on se, että CAR T voi auttaa puhdistamaan vanhenevia "zombie"-soluja, jotka liittyvät ikään liittyviin sairauksiin tai torjua HIV:tä ja muut virustartuntataudit.

"Olemme vasta alkamassa ymmärtää tämän elävän lääkkeen koko potentiaalia" sanoi kirjailijat.

Mikä on CAR T taas?

CAR T tarkoittaa "kimeeristä antigeenireseptorin T-terapiaa". Pidän siitä Mr. Potato Headina, jossa on plug and play -osat.

Ydin "peruna" on immuuni-T-solu, soluperhe, joka normaalisti tutkii kehoamme etsiäkseen ja tuhotakseen hyökkääjiä, kuten syöpää tai infektioita. Lisää tähän CAR:n "osia": geneettisesti muokattuja proteiini "koukkuja", jotka voivat tarttua tiettyyn proteiiniin sairaassa solussa.

CAR T kehitettiin alun perin HIV:n torjuntaan – huonoin tuloksin – mutta se nousi tunnetuksi tehokkuudestaan verisyöpien hoidossa. Näin se yleensä menee: potilaan T-solut eristetään verinäytteestä ja niitä parannetaan geneettisesti CAR-proteiinirakenteilla laboratoriossa. Sen jälkeen kun supersotilaat on infusoitu takaisin kehoon, ne välttävät kasvainsolujen puolustusta, ja yksi muokattu solu tappaa satoja ellei tuhansia syöpävihollisia.

CAR T on todella "uusi terapian pilari", sanoivat kirjoittajat. Kun T-solut ovat mukana muissa sairauksissa, voiko hoito tehdä enemmän?

Kiinteä Taistelu

Ensimmäinen askel CAR T:n laajentamiseksi verisyöpien ulkopuolelle kohdistuu kiinteisiin syöpiin – ajatelkaa haima-, rinta-, paksusuolen- ja muita syöpiä. Valitettavasti tulokset ovat "pääosin olleet pettymys" useissa kliinisissä tutkimuksissa tähän mennessä, kirjoittajat sanoivat.

Mutta näistä epäonnistumisista olemme oppineet paljon. Toisin kuin verisyöpä, kiinteät kasvaimet rakentavat paikallisen biologisen "linnoituksen" ja pumppaavat ulos kemikaaleja, jotka pitävät T-solut loitolla ja vaimentavat niiden tuhoisaa toimintaa. Yksi idea auttaa heitä murtautumaan läpi on ruiskuttaa CAR T -soluja suoraan kasvaimiin. Toinen on käyttää CRISPR varustaa CAR T-soluja jolla on geneettinen profiili – tiettyjen geenien lisääminen tai poistaminen –, joka välttelee nämä puolustukset.

Valitettavasti muita esteitä on jäljellä. Kiinteät kasvaimet koostuvat usein solujen sulammista, joista jokaisella on erillinen pintaproteiinien sormenjälki. Tämä tekee yhden CAR T -mallin vaikeaksi metsästää kaikkia syöpäsoluja. Jotkut proteiinikohteet, joita kutsutaan antigeeneiksi, ovat myös terveiden solujen ulkopuolella aiheuttaen sivuvaurioita.

Sitten on mahdollisuus herättää immuunihurrikaani. Täällä CAR T-solut laajenevat nopeasti kehon sisällä taistelemaan syöpäkohteensa kanssa, mutta puolestaan ajavat kehon immuunijärjestelmän kriisitilaan - tilaan, jota kutsutaan "sytokiinien vapautumisoireyhtymäksi". Lopputulos voi olla tuhoisa: kuume, nopea verenpaineen lasku ja jopa usean elimen vajaatoiminta.

Kuten minkä tahansa muun lääkkeen kohdalla, annostus on avainasemassa. Yksi mahdollinen tapa välttää immuunijärjestelmän ylikuormitus on antaa T-soluille aikarajoitettu tehoste. Sen sijaan, että lisättäisiin CAR suoraan solun geneettiseen koodiin, joka muuttaa ne pysyvästi CAR T -supersotilaiksi, kiertotapa on käyttää mRNA:ta – geenien "kääntäjää". Lopputulos on samanlainen, ja solu soveltuu toimintaan uusien CAR-proteiiniensa kanssa. Mutta toisin kuin geneettiset insertit, mRNA on väliaikainen, mikä tarkoittaa, että CAR T-solut voivat luopua supersotilaspersoonallisuuksistaan ja palata tavanomaiseen T-soluidentiteettiinsä, jolloin immuunijärjestelmä voi rauhoittua.

Laajentuva maailmankaikkeus

Kiinteitä syöpiä on vaikea murtaa, mutta hyvä uutinen on, että niiden puolustuskeinoja ei ole muita sairauksia vastaan. Esimerkiksi autoimmuunisairauksilla, diabeteksella, sydänlihaksen jäykistymisellä tai zombisoluilla ei yleensä ole suojaavaa linnoitusta, mikä tarkoittaa, että CAR T:n on helpompi tunneloida sisään ja säilyttää tappava toimintansa. Toisin kuin syövät – jotka tunnetaan muuntumiskyvystään – näillä sairauksilla on usein vakaa geneettinen profiili, joten CAR:t voivat säilyttää tehonsa.

Toistaiseksi lupaavin CAR T:n käyttö syövän ulkopuolella on autoimmuunisairauksien hoidossa.

Takaisin 2022iinPienessä kliinisessä tutkimuksessa potilailla, joilla oli systeeminen lupus erythematosus (SLE) – hengenvaarallinen autoimmuunisairaus – havaitsi, että CAR T-solut lisääntyivät nopeasti heidän kehossaan ja lievittivät oireita.

SLE on yleisin lupuksen tyyppi. Täällä kehon immuunijärjestelmä käy sotaa omia kudoksiaan vastaan. Pääsyyllinen on toinen immuunisolutyyppi, nimeltään B-solu, joka normaalisti tuottaa vasta-aineita torjumaan infektioita. Autoimmuunisairauksissa B-solut erehtyvät ystävänsä viholliseksi ja merkitsevät terveitä kudoksia – sydämen, keuhkot, munuaiset – eliminaation kohteiksi.

CAR T-hoidon jälkeen kukaan viidestä tutkimuksessa osallistuneesta henkilöstä ei enää luottanut päivittäisiin immunosuppressiivisiin lääkkeisiinsä. Yllättäen heidän B-solunsa palasivat muutaman kuukauden kuluttua, mutta ilman oireita tai vaurioita heidän elimissään.

Toisessa todiste käsitteestä, ryhmä käytti CAR T:tä potilaalle, jolla oli anti-syntetaasi-oireyhtymä, autoimmuunisairaus, joka tuhoaa keuhkot ja lihakset ja aiheuttaa niveltulehdusta. Kolme kuukautta myöhemmin potilaan lihakset paranivat ja keuhkojen tulehdus väheni.

Tutkijat ovat nyt kokeillaan CAR T vaikean astman hiirimalleissa, joissa solut suojaavat vakavilta kohtauksilta, jotka kestävät kauan itse hoidon jälkeen. Muita toimia ovat autoimmuunisairauksien, kuten nivelreuman ja multippeliskleroosin, torjuminen, jotka vaikuttavat hermojen ympärillä olevaan suojaavaan vaippaan.

Vaikka nykyiset CAR T-konfiguraatiot ovat lupaavia, ne eivät tee eroa terveiden tai sairaiden B-solujen välillä. Useat ponnistelut optimoivat CAR-koukkuja erityisesti haitallisten kohdistamiseksi. Yksi tutkimus hiirillä hemofiliaa – verenvuotohäiriötä – havaittiin, että uudemmat mallit jättivät terveet B-solut yksin. Kliiniset tutkimukset suunnittelun testausta varten.

Villi länsi

Tässä CAR T:stä tulee todella kokeellinen.

Ota sydänfibroosi - sydänlihasten jäykistyminen -, joka voi tapahtua vamman tai kroonisen sairauden jälkeen tai ikääntymisen aikana ja johtaa lopulta sydämen vajaatoimintaan. Hoitovaihtoehtoja on vähän.

Konseptin todisteena tutkimus Viime vuonna havaittiin, että T-solujen suora uudelleenohjelmointi hiirten kehon sisällä mRNA:n avulla käänsi arpikudoksen heidän sydämessään yhden injektion jälkeen. Fibroosi ei tapahdu vain sydämessä. Maksa, munuaiset, keuhkot ja lihakset kärsivät myös samanlaisesta jäykistymisestä, mikä tekee niistä ihanteellisia kohteita CAR T -hoitoon.

"Koska fibroosiin suoraan kohdistetuista hoitomuodoista on pulaa, CAR T-solut voivat tarjota tehokkaan ja valikoivan tavan hoitaa tällaisia sairauksia", kirjoittajat sanoivat.

Mutta ehkä rohkein CAR T-hoidon käyttötapa on tuhota vanhenevia "zombie"-soluja. Vaikka nämä solut ovat elossa, ne eivät täytä normaaleja tehtäviään, vaan pumppaavat joukon myrkyllisiä molekyylejä ympäristöönsä. Tonnia näyttö osoittaa että näiden solujen poistaminen kemikaaleilla tai geenitekniikalla lisää terveyttä, mutta vaihtelevalla tehokkuudella.

Tässä CAR T voi auttaa. Vanhenevilla soluilla on spesifisiä antigeenejä, mikä tekee niistä täydellisiä kohteita terapialle. Yksi tutkimus keuhkosyöpää ja maksasairautta sairastavia hiiriä hoidettaessa havaittiin, että zombiesolujen poistaminen pidensi elämää.

Johtopäätös? CAR T-solut kasvavat nopeasti onkologian ulkopuolelle. Tiesulut säilyvät: hoito on erittäin kallista ja mahdollisesti vaarallista immuunimyrskyjen laukaisemiseksi. Emme vielä tiedä, voivatko solut vahingoittaa – tai nuorentaa – terveitä kudoksia liikkuessaan kehossa.

Mutta kirjoittajien mielestä olemme siirtymässä transformatiivisen hoidon seuraavaan lukuun. "Teoreettiset sovellukset ovat valtavia, ja alusta on tehokas... olemme vasta alkamassa ymmärtää tämän elävän lääkkeen koko potentiaalia."

Kuva pistetilanne: labden / Shutterstock.com