Immunoterapia – elimistön oman immuunijärjestelmän valjastaminen syöpää vastaan – voi mullistaa syövänhoidon. Mutta vaikka verisyövät, kuten leukemia ja lymfooma, reagoivat hyvin syövän immuunihoitoon, kiinteillä kasvaimilla on rajoitettu vaste.
Yksi mahdollinen syy tähän eroon on pintaproteiinien monipuolinen ilmentyminen eri syövissä. Esimerkiksi kalvoon sitoutunut proteiini SLAMF7 – joka aktivoi immuunijärjestelmää ja saa aikaan syöpäsolujen fagosytoosin (immuunisolujen nielemisen) – ilmentyy verisyöpäsoluissa, mutta ei kiinteissä kasvaimissa.
Tarkoituksena on tehdä kiinteitä kasvainsoluista vastaanottavaisempia immunoterapialle, tutkijat Teksasin yliopiston MD Anderson Cancer Center ovat kehittäneet nanoteknologia-alustan, joka laukaisee heidän SLAMF7 -ilmaisun. Kuvattu kohdassa Luonnon nanoteknologia, alusta perustuu bispesifisiin kasvaimia muuntaviin nanopartikkeleihin (BiTN), jotka sisältävät polymeerisen ytimen, joka on konjugoitu kasvaimeen kohdistuvien ligandien ja SLAMF7:n kanssa.
"Tämän uuden alustan avulla meillä on nyt strategia muuttaa kiinteä kasvain, ainakin immunologisesti, muistuttamaan hematologista kasvainta, jolla on usein paljon korkeampi vaste immunoterapiahoitoihin", sanoo Wen Jiang, joka johti tutkimusta yhdessä Betty Kim. "Jos pystymme kääntämään ja validoimaan tämän lähestymistavan klinikalla, se voi auttaa meitä pääsemään lähemmäksi immunoterapialääkkeiden aktiivisuustasoa syöpiin, jotka eivät ole perinteisesti reagoineet hyvin."
In vitro ja in vivo arviointi
Tutkijat tutkivat alustaa ensin vitrokäyttäen HER2-positiivisia rintasyöpäsoluja. He loivat soluspesifisiä BiTN:itä tätä sovellusta varten konjugoimalla nanopartikkelit anti-HER2-vasta-aineilla sitoutumaan kasvainsoluihin ja SLAMF7:ään aktivoimaan immuunivasteen. Tuloksena oleva nanokonjugaatti - BiTNTÄSTÄ – kohdistettiin valikoivasti HER2-positiivisiin rintasyöpäsoluihin ja leimattiin SLAMF7:llä.
Tiimi vahvisti, että BiTNTÄSTÄ-leimatut syöpäsolut provosoivat korkeamman tason fagosytoosia verrattuna konjugoimattomiin nanopartikkeleihin. BiTNTÄSTÄ herkisti myös rintasyöpäsolut hoidolle anti-CD47-vasta-aineella, joka estää kasvainsolujen "älä syö minua" -signaalin, mikä nostaa entisestään fagosyyttistä aktiivisuutta.
Seuraavaksi ryhmä arvioi BiTN:nTÄSTÄ hiirillä, joilla on rintasyöpäkasvaimia joko TUBO-soluista, jotka ilmentävät HER2:n jyrsijäversiota, tai 4T1-soluja, joista puuttuu tämä reseptori. Hoito BiTN:lläTÄSTÄ plus anti-CD47 vähensi merkittävästi kasvaintaakkaa ja pidensi TUBO-kasvaimia omaavien hiirten eloonjäämistä; kasvainten vastaista vaikutusta ei havaittu 4T1-kasvaimissa.
Tutkijat huomauttavat, että yhdistelmähoito johti merkittävään kasvaimen estoon verrattuna BiTN:iin tai anti-CD47:ään yksinään. Pitkäaikaisessa toksisuustutkimuksessa ei havaittu merkittäviä eroja veriarvoissa hoitamattomien ja hoidettujen hiirten välillä.
Osoittaakseen BiTN-alustan monipuolisuuden tutkijat räätälöivät nanopartikkelit kohdistamaan toiseen kasvainreseptoriin – kolminegatiivisen rintasyövän ekspressoimaan folaattireseptoriin. He loivat BiTN:nFo korvaamalla anti-HER2-vasta-aine folaatilla. BiTNFo kohdennettuja ja transformoituja syöpäsoluja SLAMF7:ää ilmentäviksi soluiksi. Kuten odotettiin, 4T1-solujen inkubointi BiTN:n kanssaFo ja anti-CD47 johtivat suurempaan fagosytoosiin kuin nähtiin TUBO-soluilla.
"Koska nämä ovat suunniteltuja rakenteita, tätä voidaan käyttää plug-and-play-lähestymistavana sisällyttämään erilaisia kasvaimiin kohdistuvia aineita tai immuunimolekyylejä nanopartikkelin pinnalle", Kim sanoo tiedotteessa.
Tutkijat testasivat myös BiTN:ääFo spontaanissa 4T1-metastaasin hiirimallissa, hoitaen primaarisia kasvaimia BiTN:lläFo ja anti-CD47 ennen kirurgista resektiota. Tämä yhdistelmä esti paikallista taudin uusiutumista, mutta ei vähentänyt etäpesäkkeitä tai pidentänyt kokonaiseloonjäämistä. Anti-PD1:n lisääminen hoitoon johti kuitenkin pitkittyneeseen etäpesäkkeiden estoon, ja kahdella seitsemästä hiirestä oli pitkäaikainen kasvaimeton eloonjääminen.
Immunoterapia ja säteilypurske hoitavat hiirten aivokasvaimia
Lopuksi, parantaakseen entisestään tämän mallin translaation merkitystä, ryhmä tutki leikkauksen jälkeistä hoitoa. Täällä hiirten kasvaimet leikattiin 12. päivänä ilman esikäsittelyä, ja sitten päivästä 15 alkaen eläimiä käsiteltiin BiTN:n kolminkertaisella yhdistelmällä.Fo, anti-CD47 ja anti-PD1. Tämä leikkauksen jälkeinen hoito esti etäpesäkkeiden muodostumista ja pidensi eloonjäämistä – mikä osoittaa, että jopa ilman intratumoraalista hoitoa BiTN:t voivat auttaa poistamaan jäännöskasvainsoluja ja vähentämään systeemisiä sairauksia.
Seuraavaksi tutkijat keskittyvät tämän uuden teknologian siirtämiseen klinikalle. "Kliinisen translaation helpottamiseksi tutkimme proteiinipohjaista strategiaa, jossa kehitämme bispesifistä proteiinia, joka voi toimia samalla tavalla kuin BiTN", Jiang kertoo. Fysiikan maailma. "Tämä vaatii jonkin verran proteiini-/vasta-ainetekniikkaa, mutta on todennäköisesti helpompi täyttää viranomaishyväksynnät."
