Triple-negatiivinen rintasyöpä (TNBC) on aggressiivinen alatyyppi, joka liittyy metastaattisen varhaiseen uusiutumiseen ja huonompiin potilaiden tuloksiin. Kasvain ilmentää epiteeli-mesenkymaalisen siirtymän molekyylimarkkereita, mutta sen tarve spontaanin TNBC-metastaasin aikana in vivo ei ole täysin ymmärretty.
Tutkijat Johns Hopkinsin lääketiede ovat tunnistaneet merkittäviä molekyylieroja syöpäsolujen välillä, jotka tarttuvat alkuperäiseen kasvaimeen, ja niiden solujen välillä, jotka leviävät muodostaen kaukaisia kasvaimia.
Andrew Ewald, Ph.D., Virginia DeAcetiksen perustieteen professori ja Johns Hopkinsin yliopiston lääketieteellisen korkeakoulun solubiologian osaston johtaja, sanoi: ”Olemme jo pitkään tarvinneet uusia hoitokohteita ja vaihtoehtoja kolminkertaisesti negatiivisille rinnoille syövät. Nämä syövät palaavat usein kolmen vuoden kuluessa diagnoosista, ja muihin rintasyöpiin käytetyt hoidot eivät yleensä auta kolminkertaisesti negatiivisesti."
Tutkijat suorittivat tutkimuksen hiirimalleilla ja ihmiskudoksilla. Tämä syöpämuoto on erityisen tappava, koska sen pinnalla ei ole molekyylisignaaleja, jotka liittyvät progesteroni- ja estrogeeni, sekä syöpää edistävä proteiini Her2-neu. Suurin osa Rintasyövän Nykyään hoidot kohdistuvat näihin markkereihin, mikä tekee niistä tehottomia niille, joilla on kolminkertaisesti negatiivinen kasvain.
Tässä tutkimuksessa tutkijat tarkkailivat huolellisesti molekyylieroja alkuperäisten tai primääristen, kolminkertaisesti negatiivisten rintasyöpäkohtien ja alueiden, joilla se levisi, tai metastaattisten kohtien välillä kolmen eri solutyypin välillä: hiirimallit, hiiriin istutetut ihmisen syövät ja näytteet. sekä primaarisista että metastaattisista kudoksista, jotka on otettu kahdeksalta potilaalta.
Käyttämällä tekniikoita, kuten koneoppiminen, solukuvantaminen ja biokemiallinen analyysi, tutkijat havaitsivat eroja primaaristen ja metastaattisten syöpien genomisen ilmentymismallien välillä.
Ewald sanoi, "Tutkimuksemme huono uutinen on, että etäpesäkkeistä peräisin olevat solut ovat erittäin optimoituja siirtymään ja vastustamaan hoitoa. Hyvä uutinen on, että tunnistimme useita transkriptiotekijöiksi kutsuttuja proteiineja, joita nämä solut tarvitsevat käsitelläkseen siirtymisen ja etäpesäkkeissä menestymisen haasteita. Voimme ehkä suunnitella uusia hoitoja, jotka kohdistuvat näihin transkriptiotekijöihin."
Tutkijat huomasivat useita erityispiirteitä hiirten soluissa, joihin oli istutettu ihmisen kolminkertaisesti negatiivisia rintasyöpäkasvaimia tai hiiriä, jotka oli modifioitu saamaan taudin hiiriversio. Mikä tärkeintä, he havaitsivat, että kolminkertaisesti negatiivisten rintasyöpäsolujen tunkeutuminen muihin kudoksiin toisessa kehon osassa solut saavat kaksi soluominaisuutta: paremman liikkeen ja selviytymisen.
Tämän saavuttamiseksi rintasyöpäsolut hankkivat vimentiinin solurunkoproteiinia, joka parantaa ns. mesenkymaalisten solujen kykyä siirtyä ja tuottaa uusia soluja. Mesenkymaaliset solut ovat solutyyppi, jota yleensä löytyy luista ja luuydin.
Kadheriini-nimisen proteiinin tuotanto tarjoaa eloonjäämisetuja kolminkertaisesti negatiivisille rintasyöpäsoluille. Proteiinia löytyy tyypillisesti epiteelisoluista, jotka vuoraavat elinten kanavia ja päällysteitä ja uusiutuvat usein.
Tutkijat luokittelevat niiden solutilan niin kutsutuiksi hybridiepiteeli-mesenkymaalisiksi (EMT) soluiksi, kun kolminkertaisesti negatiiviset rintasyöpäsolut saavat tällaisia selviytymis- ja vaeltamisominaisuuksia.
Elana Fertigin, Ph.D., divisioonan johtajan ja kvantitatiivisten tieteiden apulaisjohtajan sekä Johns Hopkins Kimmel Cancer Centerin Convergence Instituten johtajan avustuksella, tutkijat tarkkailivat huolellisesti molekyylejä, jotka ovat mukana hybridi-EMT-tiloissa. He myös seurasivat yksittäisten solujen molekyylikuvioita solumäärityksissä, jotka mallintavat invaasiota primaarisesta kasvaimesta ja pesäkkeen muodostumista metastaattiseen kohtaan.
Tutkijat käyttivät koneoppimistekniikoita tunnistaakseen kuvioita kunkin solun ilmentymisestä RNA, proteiinisynteesiin osallistuvan DNA:n sukulainen. Tutkijat havaitsivat, että suurin osa metastaattisista soluista muuttuu hybridi-EMT-tilaan, joka on liikkuvampi ja joustavampi. Sitten tutkijat tutkivat primaarisia kasvaimia ja kudoksia samojen potilaiden metastaattisista kohdista vahvistaakseen samanlaiset tilat näytteissä kahdeksasta potilaasta, joilla oli kolminkertaisesti negatiivinen pahanlaatuinen kasvain.
Molekyylitasolla useimmat metastaattiset solut tuottavat viittä proteiinia, joita kutsutaan transkriptiotekijöiksi (Grhl2, Foxc2, Zeb1, Zeb2 ja Ovol1), jotka edistävät joko syöpäsolujen invaasiossa tai pesäkkeiden muodostumisessa mukana olevien proteiinien muodostumista.
Ewald sanoi, "Metastaattisten ja primaaristen kasvainten väliset molekyylierot ovat todennäköisesti syy siihen, miksi metastaattiset kasvainsolut ovat niin vastustuskykyisiä nykyisille hoidoille."
Tiedemiehet tutkivat nyt tapoja estää transkriptiotekijöiden geenit tai niistä syntyvät proteiinit metastaattisen syövän kasvun pysäyttämiseksi ja tapahtuuko samoja molekyyli- ja solumuutoksia muissa syövissä, kuten paksusuolen, lisämunuaisten, mahalaukun ja ohutsuolessa.
Lehden viite:
- Eloise M. Grasset, Matthew Dunworth, et ai. Kolminkertaisesti negatiivinen rintasyövän metastaasi sisältää monimutkaisen epiteeli-mesenkymaalisen siirtymädynamiikan ja vaatii vimentiiniä. Tiede translaatiotutkimus Medicine. DOI: 10.1126/scitranslmed.abn7571
