Tutkijat käyttivät solujen nuorentavaa terapiaa hiirten ikääntymisen jarruttamiseksi

Noin 70-vuotiaana hiiret näyttivät vanhoilta ja merkityksettömiltä. Silti alla oli piilossa nuorekas solukkokello, joka käännettiin ajassa taaksepäin Nobel-palkitun strategian perusteella. Se on myös viimeisin veto nuoruuden lähteen löytämiseksi, ja sitä tukevat vahvat ikääntymistä estävät startup-yritykset Piilaaksossa.

Keskellä on osittainen solujen uudelleenohjelmointi. Tekniikka, eräänlainen geeniterapia, pakottaa solut valmistamaan neljä proteiinia, joita kutsutaan yhteisesti Yamanaka-tekijöiksi. Kuten pyyhekumit, tekijät pyyhkivät solun geneettisen historian puhtaaksi ja palauttavat aikuiset solut - esimerkiksi ihosolut - kantasolumaiseen identiteettiin, mikä antaa niille takaisin supervoiman muuttua melkein minkä tahansa tyyppisiksi soluiksi.

Prosessi ei ole kaikki tai ei mitään. Tiedemiehet havaitsivat äskettäin, että he voivat käyttää tekijöitä solun geneettisen historian nauhan kelaamiseen sen sijaan, että ne tuhosivat sen kokonaan. Ja jos ne pysähtyvät oikeaan kohtaan, solu menettää dramaattisesti ikänsä ja tulee nuorekkaammaksi, mutta säilyttää identiteettinsä. Tulokset herätti kiinnostuksen aallon terapian siirtämisessä ihmisiin, Googlen sisaryhtiö Calico Life Sciences ja Jeff Bezosin tukema Altos Labs osallistuivat kilpailuun.

Mutta Yamanaka-tekijöillä on pimeä puoli. Liian paljon, ja keho kehittää painajaismaisia ​​kasvaimia, joita kutsutaan teratomeiksi, kudosten kasaumiin, joihin usein kuuluu osittain kehittyneitä hampaita, luuta ja lihaksia. Se, kuinka saada aikaan osittainen uudelleenohjelmointi työntämättä soluja aina takaisin kantasoluihin, on myös arvoituksellinen.

A uusi tutkimus, jota johtaa tohtori Juan Carlos Izpisua Salk Institutesta ja Altos Labs, murtaa koodin. Testaamalla kolmea erilaista hoitosuunnitelmaa hiirillä joko keski- tai myöhään iästä alkaen, tiimi havaitsi, että lyhyet Yamanaka-tekijöiden purskeet nuorensivat sekä ihoa että munuaisia ​​hiirillä, jotka saivat pitkäaikaista hoitoa. Heidän geeniekspressioprofiilinsa muistutti paljon nuorempien hiirten omaa, ja heillä oli merkkejä nuorekkaasta aineenvaihdunnasta.

Suurin voitto oli se, että terapiasta ei jäänyt merkkejä teratomoista tai muista terveysongelmista. "Halusimme todella varmistaa, että tämän lähestymistavan käyttäminen pidemmän ajanjakson ajan on turvallista." sanoi tutkimuksen kirjoittaja tohtori Pradeep Reddy.

Ikääntyvien ihmisten solujen virkistäminen on paljon hankalampaa, kun otetaan huomioon vakavien sivuvaikutusten vaarat. Tutkijat etsivät vaihtoehtoja Yamanaka-tekijöiden geeniterapialle. Jos pyrkimys onnistuu, se voisi käynnistää radikaalisti uusia hoitoja hidastaa tai kääntää iän myötä ilmaantuvia sairauksia, kuten osteoporoosia, diabetesta ja dementiaa.

"Lopputavoitteemme on löytää uusia tapoja auttaa kaikkia hidastamaan tai jopa kääntämään sairauksiin johtavia prosesseja." sanoi Izpisuasta El Paísiin. "Olen vakuuttunut siitä, että kahden vuosikymmenen sisällä meillä on työkaluja, jotka eivät vain hoita oireita, vaan voivat myös ennustaa, ehkäistä ja hoitaa sairauksia ja ikääntymistä solujen nuorentamisen avulla."

Tick-Tock menee epigeneettiseen kelloon

Kuinka kerrot solun iän?

Yksi vastaus on epigeneettisessä kellossa. Jos geenimme ovat lauseita, epigenetiikka ovat kemiallisia "markkereita", jotka, kuten muistiinpanojen muokkaaminen, kertovat geenille, milloin sen on kytkettävä päälle tai pois päältä. Näin soluillamme – esimerkiksi hermosoluilla ja ihosoluilla – on sama DNA, mutta ne näyttävät ja toimivat täysin eri tavalla.

Nämä muistiinpanot eivät ole satunnaisia. Iän myötä tietyt DNA-kirjaimet ovat alttiimpia muokkauksille. Yksi erityisen vahva "kynä" on metylaatio, joka lisää kemiallisen ryhmän tiettyihin DNA:n osiin ja sulkee tehokkaasti geenin pois päältä. Nämä kuviot korreloivat vahvasti kronologisen iän (elämiesi vuosien lukumäärän) kanssa, niin paljon, että niitä käytetään laajasti ikääntymisen biomarkkerina. Tavallaan nämä kemialliset markkerit edustavat solun elämänhistoriaa.

Anna Yamanaka-tekijät. DNA-ekspressiota säätelevien proteiinien keitto – Oct4, Sox2, Klf4 ja c-Myc – on nimetty tohtori Shinya Yamanakan mukaan. Ensimmäisen kerran vuonna 2006 kuvatut tekijät pyyhkivät pois solun epigeneettisen maiseman – mukaan lukien metylaatiomallit – ja muuttavat kasvaneet solut takaisin alkiotilaan. Nobel-palkittu tutkimus julisti indusoitujen pluripotenttien kantasolujen (iPSC) aikakauden, jotka ovat ainesosia mini-aivot, laboratoriossa valmistettuja alkioitaja biopainetut elimet.

Pitkäikäisyyden tutkimuksella on pitkä historiallinen risteys kantasolukentän kanssa, ja Yamanaka-tekijät kiinnittivät pian tutkijoiden katseet. Mutta he esittivät erillisen kysymyksen: mitä tapahtuisi, jos antaisimme ikääntyville kudoksille vain ripaus nuorentavaa juomaa?

Vastaus: sukeltaa nuoruuden lähteeseen. Vuonna 2016 Izpisua Belmonten joukkue osoitti, että Lyhyet tekijöiden purkaukset torjuivat ikääntymisen merkkejä ja pidentynyttä elinikää nopean ikääntymisen geneettisessä hiirimallissa. Jännittävästi hoito uudisti myös 12 kuukauden ikäisten hiirten lihaksia ja aineenvaihduntaa, jotka vastaavat keski-ikäisiä ihmisiä. Myöhemmässä työssä havaittiin myös, että tekijät paransivat sydämen, näköhermon ja aivojen toimintaa, mikä herätti laajaa kiinnostusta.

"Investoimme tälle alueelle [koska] se on yksi harvoista tiedossamme olevista interventioista, jotka voivat palauttaa nuorekkaan toiminnan erilaisissa solutyypeissä." sanoi Dr. Jacob Kimmel Calicosta Luontobiotekniikka.

Resepti nuorille

Osittaisen uudelleenohjelmointijärjestelmän rakentamiseksi ryhmä esitti muutaman kysymyksen. Milloin meidän pitäisi aloittaa hoito? Kuinka kauan sen pitäisi jatkua?

He työskentelivät kolmen eri hiiriryhmän kanssa. Yksi tutkimus oli lyhyt, ja hoito aloitettiin 25 kuukauden iässä - mikä vastaa noin 80 vuotta ihmisiässä - vain kuukauden ajan. Kaksi muuta valitsivat pidemmän tien. Yksi ryhmä aloitti noin keski-iässä ja viimeinen noin 35-vuotiaana. Molemmat saivat hoitoa 22 kuukauden ikään asti eli ihmisillä noin 70 vuoden ikään asti. Hiiret olivat kaikki geneettisesti muunneltuja, jotta Yamanaka-tekijät voitiin kytkeä päälle lisäämällä niiden juomavettä kemikaalilla kahtena päivänä viikossa.

Hyvät uutiset? Yhdelläkään hiirellä ei ollut teratoman merkkejä. Hiiret olivat myös normaaleja veriprofiililtaan ja osoittivat samanlaista stressi- ja ahdistuskäyttäytymistä kuin hoitamattomat ikäisensä.

Huonot uutiset? Lyhytaikainen hoito tekijöiden kanssa ei tehnyt paljon. Heidän epigeneettiset kellonsa pysyivät jumissa "ikääntymistilassa", ilman näkyviä parannuksia kehon toiminnoissa. Syy epäonnistumiseen oli epäselvä. Lyhytaikaiset purskeet eivät ehkä riitä nuorentamaan soluja, tai ikääntyneiden hiirten genomit voivat lukittua "jäädytettyyn" tilaan ikääntymisen aikana, mikä tekee uudelleenohjelmoinnista tehotonta.

Pitkän matkan hiirillä oli parempi onni. Heidän epigeneettisiä kellojaan arvioitiin useiden elinten osalta: maksa, munuaiset, iho, lihakset, perna ja keuhkot. Iholla oli paras vaste hoitoon, ja epigeneettinen ikä kääntyi päinvastaiseksi. Haavojen paranemistestissä hoito vahvisti hiirten kykyä parantaa ihoaan ilman arpeutumista, mikä tavallisesti muodostuu ongelmaksi vanhemmalla iällä. Profiloimalla kudoksia geneettisesti, tiimi havaitsi säädeltyjä geenejä, jotka osallistuivat oksidatiivisen stressin taistelemiseen – soluprosessiin, joka vahingoittaa kudoksia ja lisääntyy iän myötä – ja lisää geenien määrää tulehduksen ja vanhenemisen vaimentamiseksi.

Hiirten aineenvaihduntaa profiloimalla hoito esti vanhempien jyrsijöiden vaarallisia veren rasva-rasvapitoisuuksia – yleinen terveyden mittari ikääntymisen aikana – ja paremman aineenvaihduntaprofiilin. Tulevaisuuden työssä on selvitettävä, heijastavatko nämä tervettä aineenvaihduntaa, kirjoitti Arianna Markel ja tohtori George Q. Daley Bostonin lastensairaalasta ja Harvardin yliopistosta, jotka eivät olleet mukana tutkimuksessa. Geenien ilmentymisen muutokset voisivat esimerkiksi torjua aineenvaihduntahäiriöiden pyörteitä, joita normaalisti esiintyy iän myötä, ja torjua diabetesta, korkeaa kolesterolia tai muita ikääntymiseen liittyviä aineenvaihduntasairauksia.

Mihin tämä jättää meidät?

Tutkimus osoitti ensimmäistä kertaa, että normaalisti ikääntyvien hiirten epigeneettistä kelloa on mahdollista kelata taaksepäin Yamanaka-tekijöiden pulsseilla ilman syövän uhkaa. Mutta se jättää paljon kysymyksiä.

Listan kärjessä on se, miksi kaikki kudokset eivät ole nuorentuneet. Maksa, lihas, perna ja keuhkokudos säilyttivät ikääntyneen epigeneettisen ohjelmointinsa. Vaikka on mahdollista, että eri kudokset saattavat tarvita yksilöllisiä hoitoja ikääntymisen estämiseksi, on myös mahdollista, että jokaisella voi olla mystinen "piste, josta ei ole paluuta", jonka jälkeen kudos ei enää reagoi solujen uudelleenohjelmointiin.

Markelille ja Daleylle, jotka olivat mukana kirjoittamassa mielipidepala, tutkimuksessa ei myöskään raportoitu ikääntymistutkimuksen crème de la crème: elivätkö hiiret pidempään?

Toinen ongelma on pitkäaikainen ja erittäin monimutkainen geeniterapia. Jos sitä käytetään ihmisillä, se lisää monimutkaisuutta, kun otetaan huomioon paljon pidemmät elinkaaremme. Useat laboratoriot, mukaan lukien Daley's, kokeilevat yksittäisiä tekijöitä, joilla on korjaavia voimia, mikä poistaa neljän geenin terapeuttisen keiton tarpeen. Toiset selvittävät Yamanaka-tekijöiden biologista perustaa tavoitteenaan kehittää lääkkeitä, jotka voisivat jäljitellä prosessia.

"Loppujen lopuksi haluamme palauttaa vanhemmille soluille joustavuuden ja toiminnan, jotta ne kestävät paremmin stressiä, vammoja ja sairauksia", Reddy sanoi. "Tämä tutkimus osoittaa, että ainakin hiirillä on tie eteenpäin."

Kuva pistetilanne: Nick Fewings on Unsplash

• Coinsmart. Euroopan paras Bitcoin- ja kryptopörssi.
• Platoblockchain. Web3 Metaverse Intelligence. Tietoa laajennettu. VAPAA PÄÄSY.
• CryptoHawk. Altcoinin tutka. Ilmainen kokeilu.
• Lähde: https://singularityhub.com/2022/04/06/scientists-used-cellular-rejuvenation-therapy-to-rewind-aging-in-mice/