Mikä aiheuttaa Alzheimerin? Tiedemiehet harkitsevat vastausta uudelleen.

Se on usein aluksi hienovaraista. Kadonnut puhelin. Unohdettu sana. Menetetty tapaaminen. Siihen mennessä, kun henkilö kävelee lääkärin vastaanotolle huolissaan unohtamisen tai kognition epäonnistumisen merkeistä, muutokset hänen aivoissaan ovat olleet käynnissä pitkään – muutoksia, joita emme vielä tiedä kuinka pysäyttää tai kumota. Alzheimerin tautiin, yleisin dementian muoto, ei ole parannuskeinoa.

"Et voi paljon tehdä. Tehokkaita hoitoja ei ole. Ei ole lääkettä", sanoi Riddhi Patira, käyttäytymisneurologi Pennsylvaniassa, joka on erikoistunut hermostoa rappeutuviin sairauksiin.

Näin tarinan ei pitänyt mennä.

Kolme vuosikymmentä sitten tutkijat luulivat murtaneensa lääketieteellisen mysteerin siitä, mikä aiheuttaa Alzheimerin taudin, idealla, joka tunnetaan nimellä amyloidikaskadihypoteesi. Se syytti amyloidi-beeta-nimistä proteiinia tahmeiden, myrkyllisten plakkien muodostamisesta hermosolujen väliin, tappaen niitä ja laukaisevan sarjan tapahtumia, jotka saivat aivojätteen pois.

Amyloidikaskadihypoteesi oli yksinkertainen ja "viettelevän pakottava", sanoi Scott Small, Columbian yliopiston Alzheimerin taudin tutkimuskeskuksen johtaja. Ja ajatus lääkkeiden kohdistamisesta amyloidiplakkeihin taudin etenemisen pysäyttämiseksi tai estämiseksi valtasi alan.

Vuosikymmenten työtä ja miljardeja dollareita käytettiin kymmenien amyloidiplakkeihin kohdistuvien lääkeyhdisteiden kliinisten tutkimusten rahoittamiseen. Silti lähes yksikään tutkimuksista ei osoittanut merkittäviä etuja tautia sairastaville potilaille.

Eli syyskuuhun asti, jolloin lääkejättiläiset Biogen ja Eisai ilmoitti että vaiheen 3 kliinisessä tutkimuksessa potilaiden, jotka käyttivät anti-amyloidilääkettä lekanemabia, kognitiivinen terveys heikkeni 27 % vähemmän kuin lumelääkettä saaneiden potilaiden. Viime viikolla yritykset paljastivat tiedot, jotka on nyt julkaistu lehdessä New England Journal of Medicine, innostuneelle yleisölle kokouksessa San Franciscossa.

Koska Alzheimerin tauti etenee yli 25 vuoden ajan, on toivottavaa, että lekanemabi, kun sitä annetaan ihmisille, joilla on alkuvaiheen Alzheimerin tauti, hidastaa etenemistä. Paul Aisen, neurologian professori Etelä-Kalifornian yliopiston Keckin lääketieteellisessä tiedekunnassa. Pidentämällä taudin lievempiä vaiheita, lääke voisi antaa ihmisille enemmän itsenäisyysvuosia ja enemmän aikaa hoitaa talouttaan ennen laitoshoitoa. "Minulle se on todella tärkeää", hän sanoi.

Jotkut ovat vähemmän toiveikkaita, että tulokset osoittavat mitään merkityksellistä eroa. "Se ei eroa siitä, mitä näimme aikaisemmissa kokeissa", Patira sanoi.

"Kliinisesti tärkeä ero ei todennäköisesti ole olemassa", sanoi Eric Larson, lääketieteen professori Washingtonin yliopistossa. Yritykset testasivat tehokkuutta mittakaavassa – laskettuna potilaan ja hänen hoitajiensa haastatteluista heidän muistinsa, harkintakykynsä ja muiden kognitiivisten toimintojensa osalta – tulokset olivat tilastollisesti merkitseviä, mutta vaatimattomia. Ja tilastollinen merkitsevyys, mikä tarkoittaa, että tulokset eivät todennäköisesti johdu sattumasta, ei aina vastaa kliinistä merkitystä, Larson sanoi. Esimerkiksi ero laskunopeudessa saattaa jäädä hoitajille huomaamatta.

Lisäksi raportit joidenkin osallistujien aivojen turvotuksesta ja kahdesta kuolemasta – joiden yritykset kiistävät johtuvan lääkkeestä – ovat huolestuneita lääkkeen turvallisuudesta. Mutta Alzheimerin lääketiede on ala, joka on tottunut enemmän pettymyksiin kuin menestykseen, eikä edes Rochen ilmoitus, että toinen kauan odotettu lääke, gantenerumabi, epäonnistui vaiheen 3 kliinisissä kokeissa, ei vähentänyt innostusta lekanemabiuutisten suhteen.

Tarkoittaako nämä tulokset, että amyloidikaskadihypoteesi oli oikea?

Ei välttämättä. Joillekin tutkijoille se ehdottaa, että amyloidin kohdistaminen voi silti johtaa tehokkaisiin hoitoihin, jos sitä on enemmän houkutteleva. "Olen innoissani", sanoi Rudy Tanzi, tutkija Massachusetts General Hospitalissa. Lecanemab ei tarjoa "tähtivaikutusta", hän myönsi, mutta se on "konseptin todiste", joka voi mahdollisesti johtaa tehokkaampiin lääkkeisiin tai tehokkuuteen, jos se otetaan aikaisemmin.

Monet tutkijat eivät kuitenkaan ole vakuuttuneita. Heille näiden ja aiempien kokeiden vaikutusten pienet tai olemattomat koot viittaavat siihen, että amyloidiplakit eivät ole taudin syy. Amyloidi on "enemmän savua, ei tulta… joka jatkaa raivoamista neuronien sisällä", sanoi Small.

Ei kuollut mutta riittämätön

Lecanemabin ylivoimaiset vaikutukset eivät yllättyneet eivätkä tehneet vaikutusta Ralph Nixon, New Yorkin Nathan S. Kline Institute for Psychiatric Researchin dementiatutkimuskeskuksen tutkimusjohtaja. "Jos se oli tavoitteesi saavuttaa tämä piste voittaaksesi hypoteesin, käytät alinta mahdollista rimaa, jonka voin ajatella", hän sanoi.

Nixon on työskennellyt Alzheimerin taudin tutkimushaudoissa amyloidikaskadihypoteesin ensimmäisistä päivistä lähtien. Mutta hän on ollut johtaja vaihtoehtoisen mallin tutkimisessa taudin dementian aiheuttajalle - yksi monista muista mahdollisista malleista, jotka jätettiin suurelta osin huomiotta amyloidin selityksen hyväksi huolimatta siitä, että siitä ei ole saatu hyödyllisiä tuloksia, monien tutkijoiden mukaan.

Viimeaikaisten löydösten virta on tehnyt selväksi, että muut mekanismit voivat olla vähintään yhtä tärkeitä kuin amyloidikaskadi Alzheimerin taudin syinä. Sanominen, että amyloidihypoteesi on kuollut, olisi sen liioittelua, sanoi Donald Weaver, Toronton Krembil Brain Instituten johtaja, mutta "sanoisin, että amyloidihypoteesi on riittämätön."

Uudet sairauden mallit ovat monimutkaisempia kuin amyloidin selitys, ja koska ne ovat vielä muotoutumassa, ei ole vielä selvää, kuinka jotkut niistä voivat lopulta muuttua hoidoksi. Mutta koska ne keskittyvät solujen terveyteen vaikuttaviin perustavanlaatuisiin mekanismeihin, niistä opitut asiat saattavat joskus maksaa itsensä takaisin useiden lääketieteellisten ongelmien uusissa hoidoissa, mukaan lukien mahdollisesti joitain ikääntymisen keskeisiä vaikutuksia.

Monet alalla työskentelevät, mukaan lukien jotkut, jotka ovat edelleen amyloidikaskadihypoteesin takana, ovat yhtä mieltä siitä, että aivopoimuissa tapahtuu monimutkaisempi tarina. Vaikka nämä vaihtoehtoiset ideat hiljennettiin ja heitettiin maton alle, nyt ala on laajentanut huomionsa.

Nixonin toimiston seinällä roikkuu joukko kehystettyjä mikroskooppivalokuvia, kuvia Alzheimerin tautia sairastavan potilaan aivoista, jotka on otettu hänen laboratoriossa lähes 30 vuotta sitten. Nixon osoittaa kuvissa isoa violettia möykkyä.

"Näimme samat asiat, jotka näimme äskettäin… 1990-luvulla", Nixon sanoi. Mutta amyloidiplakkeja koskevien ennakkokäsitysten vuoksi hän ja hänen kollegansa eivät voineet tunnistaa läiskät siitä, mitä ne todella olivat. Vaikka he olisivat ja jos he olisivat kertoneet kenellekään, "meidät olisivat ajettu ulos kentältä tuolloin", hän sanoi. "Pystyin selviytymään tarpeeksi kauan, jotta ihmiset uskovat nyt."

Epäilyttävät laatat

Alzheimerin tautia tutkivat tutkijat tuovat usein syvää intohimoa työhönsä, ei vain siksi, että se käsittelee suurta terveystaakkaa, vaan koska se iskee usein lähellä kotia. Näin on varmasti asian laita Kyle Travaglini, Alzheimerin tutkija Allen Institute for Brain Sciencessa Seattlessa.

Kuumana elokuun päivänä vuonna 2011, kun Travaglini aloitti fuksivuosiaan Kalifornian yliopistossa Los Angelesissa, hän toivotti isovanhempansa tervetulleeksi yliopistovierailulle. Poikana hän oli viettänyt monia onnellisia tunteja kävelemässä isoäitinsä kanssa San Diegon japanilaisessa ystävyyspuutarhassa, joten tuntui oikealta, että he kiersivät yhdessä UCLA:n kampuksella.

Hän ja hänen isovanhempansa kävelivät yliopiston jättimäisten mäntyjen keskellä ja sen laajoilla, avoimilla aukioilla. He katselivat romaaniseen tyyliin rakennettujen rakennusten kauniita tiili- ja laattajulkisivuja. Hänen säteilevät isovanhempansa kysyivät häneltä kaikesta, mitä he olivat ohittaneet. "Mikä tämä rakennus on?" isoäiti kysyi.

Sitten hän kohtasi saman rakennuksen ja kysyi uudelleen. Ja uudelleen.

"Tuo kiertue oli silloin, kun aloin huomata... jotain on todella tavallaan pielessä", Travaglini sanoi. Seuraavina vuosina hänen isoäitinsä syytti usein unohduksestaan ​​väsymystä. "En usko, että hän koskaan todella halunnut meidän näkevän sen", hän sanoi. "Se oli paljon naamiointia." Lopulta hänen isoäidillään diagnosoitiin Alzheimerin tauti, aivan kuten hänen oma äitinsä ja kymmenet miljoonat muut ihmiset ympäri maailmaa.

Hänen isoisänsä vastusti aluksi ajatusta, että hänellä oli Alzheimerin tauti, kuten potilaiden puolisot usein tekevät Patiran mukaan. Tämä kieltäminen muuttui lopulta turhautuneeksi, koska he eivät voineet tehdä mitään, Travaglini sanoi.

Vanhuus ei takaa Alzheimerin taudin kehittymistä, mutta se on suurin riskitekijä. Ja kun maailmanlaajuinen keskimääräinen elinikä pitenee, Alzheimerin tauti on suuri kansanterveystaakka ja yksi modernin lääketieteen suurimmista ratkaisemattomista mysteereistä.

Muistin heikkenemisestä ja kognitiivisista heikkenemisestä alkaen sairaus vaikuttaa lopulta käyttäytymiseen, puheeseen, suuntautumiseen ja jopa ihmisen liikkumiskykyyn. Koska elävät ihmisen aivot ovat monimutkaisia ​​ja niitä koskevat kokeet ovat suurelta osin mahdottomia, tutkijat joutuvat usein luottamaan taudin jyrsijämalleihin, jotka eivät aina johda ihmisiin. Lisäksi Alzheimerin tautia sairastavilla potilailla on usein samanaikaisesti muun tyyppisiä dementioita, mikä tekee vaikeaksi erottaa, mitä aivoissa tarkalleen ottaen tapahtuu.

Vaikka emme vieläkään tiedä, mikä Alzheimerin taudin aiheuttaa, tietomme taudista on kasvanut dramaattisesti vuodesta 1898 lähtien, jolloin Wienin yliopiston toisen psykiatrisen klinikan lääkäri Emil Redlich käytti ensimmäisen kerran sanaa "plaketit" kuvaamaan sitä, mitä hän. näki kahden potilaan aivoissa, joilla oli diagnosoitu "seniili dementia". Vuonna 1907 saksalainen psykiatri Alois Alzheimer kuvaili hopeavärjäystekniikalla visualisoitujen plakkien, sotkujen ja atrofian esiintymistä Auguste Deterin, naisen, joka oli kuollut 55-vuotiaana "preseniiliin dementiaan", aivoissa. Samana vuonna tšekkiläinen psykiatri Oskar Fischer raportoi 12 tapauksesta, joissa oli plakkeja, joita hän kutsui "druseniksi" saksankielisen sanan mukaan kivessä olevaa onkaloa, jonka sisäosa oli vuorattu kiteillä.

Vuoteen 1912 mennessä Fischer oli tunnistanut kymmeniä dementiapotilaita, joilla oli plakkeja, ja hän oli kuvaillut heidän tapauksiaan ennennäkemättömän yksityiskohtaisesti. Silti Emil Kraepelin, modernin psykiatrian perustaja ja Alzheimerin pomo psykiatrisessa klinikassa Münchenissä, Saksassa, määräsi sairauden nimeksi "Alzheimerin tauti". Fischer ja hänen panoksensa menettivät vuosikymmeniä sen jälkeen, kun Gestapo pidätti hänet vuonna 1941 ja vietiin natsipoliittiseen vankilaan, missä hän kuoli.

Seuraavien vuosikymmenten aikana tietoa taudista valui lisää, mutta se pysyi kiinnostavana alueena. Larson muistelee, että kun hän oli lääketieteen opiskelijana 1970-luvulla, tutkijat jättivät edelleen enimmäkseen huomioimatta Alzheimerin taudin – kuten ikääntyminen yleensäkin. Hyväksyttiin, että kun tuli vanhaksi, lakkasi muistamasta asioita.

Näiden vanhuuden tilojen "hoidot" voivat olla tuskallisia. "Ihmiset sidottiin tuoleihin, ja ihmisille annettiin lääkkeitä, jotka pahensivat heitä", Larson sanoi. Kaikki ajattelivat, että dementia oli vain seurausta vanhenemisesta.

Kaikki tämä kuitenkin muuttui 1980-luvulla, kun joukko julkaisuja vahvisti kriittisen havainnon, jonka mukaan iäkkäiden dementiapotilaiden aivot ja nuorempien preseniilidementiapotilaiden aivot näyttivät samalta. Lääkärit ja tutkijat ymmärsivät, että dementia ei ehkä ole vain seuraus vanhuudesta vaan erillinen ja mahdollisesti hoidettavissa oleva sairaus. Sitten huomiota alkoi virrata. "Ala on juuri räjähtänyt saumoilta jo vuosikymmeniä", Larson sanoi.

Aluksi oli monia epämääräisiä, testaamattomia teorioita siitä, mikä saattaa aiheuttaa Alzheimerin taudin, aina viruksista ja alumiinille altistumisesta ympäristömyrkkyihin ja hämärään ajatukseen, jota kutsutaan "kiihtyneeksi". Käännekohta tapahtui vuonna 1984, kun George Glenner ja Caine Wong Kalifornian yliopistossa San Diegossa havaitsivat, että Alzheimerin taudin plakit ja Downin oireyhtymää (kromosomihäiriö trisomia 21) sairastavien ihmisten aivoissa olevat plakit olivat peräisin sama amyloidi-beeta-proteiini. Amyloidiplakkien muodostuminen Downin oireyhtymässä johtui geneettisesti, joten voisiko se tarkoittaa, että sama pätee Alzheimerin tautiin?

Mistä tämä amyloidi-beeta tuli, oli epäselvää. Ehkä hermosolut itse vapauttavat sen, tai ehkä se tuli muualta kehosta ja tunkeutui aivoihin veren kautta. Mutta yhtäkkiä tutkijoilla oli todennäköisesti epäilty syyllinen seuranneesta hermoston rappeutumisesta.

Glennerin ja Wongin paperi kiinnitti huomion ajatukseen, että amyloidi saattaa olla Alzheimerin taudin perimmäinen syy. Mutta se vaati geneettisen löydön John Hardylaboratorion St. Mary's Hospital Medical Schoolissa Lontoossa sähköistääkseen tutkimusyhteisön.

Perheen kirous 23

Se alkoi eräänä iltana vuonna 1987, kun Hardy seuloi pöydällään olevaa kirjepinoa. Koska hän oli yrittänyt paljastaa geneettisiä mutaatioita, jotka saattoivat johtaa Alzheimerin tautiin, hän ja hänen tiiminsä olivat julkaisseet mainoksen Alzheimerin seuran uutiskirjeeseen, jossa hän pyysi apua perheiltä, ​​joissa useampi kuin yksi henkilö oli kehittänyt sairauden. Kirjeet saapuivat vastauksena. Hardy aloitti lukemisen pinon yläosasta, mutta ensimmäinen kirje, jonka joukkue oli saanut – se, joka muutti kaiken – oli alareunassa.

"Luulen, että perheestäni voisi olla hyötyä", luki Nottinghamin opettajan Carol Jenningsin kirje. Jenningsin isällä ja useilla hänen tädillä ja sedillä oli diagnosoitu Alzheimerin tauti 50-vuotiaiden puolivälissä. Tutkijat lähettivät sairaanhoitajan keräämään verinäytteitä Jenningsiltä ja hänen sukulaisiltaan, jotka Hardy anonymisoi työssään nimellä Family 23 (koska Jenningsin kirje oli 23., jonka hän luki). Muutaman seuraavan vuoden aikana he sekvensoivat perheen geenit etsiessään yhteistä mutaatiota, joka voisi olla Rosetta-kivi tilan ymmärtämiseksi.

20. marraskuuta 1990 Hardy ja hänen joukkuetoverinsa seisoivat labransa toimistossa ja kuuntelivat kollegaansa. Marie-Christine Chartier-Harlin kuvaile hänen geneettisen sekvensoinnin viimeisimmät tulokset. "Heti kun hän löysi mutaation, tiesimme, mitä se tarkoitti", Hardy sanoi. Jenningsin perheessä oli mutaatio amyloidiprekursoriproteiinin (APP) geenissä, jonka tutkijat olivat eristäneet ensimmäistä kertaa vain muutama vuosi sitten. Kuten nimestä voi päätellä, APP on molekyyli, jonka entsyymit hajoavat muodostaen amyloidi-betaa; mutaatio aiheutti amyloidin ylituotannon.

Hardy kiirehti kotiin sinä päivänä, ja hän muistaa kertoneen vaimolleen, joka imetti heidän ensimmäistä lastaan, kun tämä kuunteli hänen uutisiaan, että se, mitä he olivat juuri löytäneet, "muutti elämämme".

Muutamaa kuukautta myöhemmin, joulun aikoihin, Hardy ja hänen tiiminsä järjestivät konferenssin vanhustenklinikalla Nottinghamissa sijaitsevassa sairaalassa esitelläkseen löydöstään Jenningsille ja hänen perheelleen. Hardy muistaa, että eräs sisko sanoi jatkuvasti: "Luojan kiitos, se on ikävöinyt minua." Mutta Hardylle oli selvää vietettyään vähän aikaa hänen kanssaan, ettei se ollut niin; kaikki muut perheenjäsenet tiesivät jo, että hänelläkin oli sairaus.

Jenningsin perhe oli lievästi uskonnollinen, Hardy sanoi. He sanoivat jatkuvasti, että ehkä heidät valittiin auttamaan tutkimuksessa. He olivat ahdistuneita, mutta ylpeitä siitä, mitä he olivat antaneet - niin kuin heidän pitäisi olla, Hardy sanoi.

Seuraavana helmikuussa Hardy ja hänen tiiminsä julkaisi tulokset in luonto, tarttua maailmassa APP mutaatiosta ja sen merkityksestä. Jenningsin perheen Alzheimerin taudin muoto on harvinainen, ja se vaikuttaa vain noin 600 perheeseen maailmanlaajuisesti. Ihmisillä, joiden vanhempi kantaa mutaatiota, on 50 %:n mahdollisuus periä se ja kehittää sairaus – jos he tekevät, on lähes varmaa, että he kehittävät sen ennen 65 vuoden ikää.

Kukaan ei tiennyt, kuinka pitkälle yhtäläisyydet voisivat mennä Jenningsin tyyppisen perinnöllisen Alzheimerin taudin ja paljon yleisemmän myöhään alkavan muodon välillä, joka ilmenee tyypillisesti 65 vuoden iän jälkeen. Löytö oli kuitenkin viittaava.

Seuraavana vuonna, pitkän viikonlopun aikana, Hardy ja hänen kollegansa Gerald Higgins kirjoittivat maamerkki perspektiivi joka käytti termiä "amyloidikaskadihypoteesi" ensimmäistä kertaa. "Kirjoitin mielestäni yksinkertaisen artikkelin, jossa sanottiin, että jos amyloidi aiheuttaa taudin tässä tapauksessa, ehkä amyloidi on syy kaikissa tapauksissa", Hardy sanoi. "Kirjoitin vain ja lähetin sen osoitteeseen tiede ja he ottivat sen ilman muutoksia." Hän ei aavistanut, kuinka suosittu siitä tulee: se on nyt lainattu yli 10,000 XNUMX kertaa. Se ja aikaisempi arvostelu, jonka on julkaissut Dennis SelkoeHarvard Medical Schoolin ja Bostonin Brigham and Women's Hospitalin tutkijasta tuli uuden amyloidikaskadihypoteesin perusta.

Muistelemalla noita varhaisia ​​aikoja: "Luulin, että amyloidin vastaiset hoidot olisivat kuin taikaluoti", Hardy sanoi. "En todellakaan ajattele niin nyt. En usko, että kukaan ajattelee niin."

Vuotavat happopussit

Pian tutkijat alkoivat panostaa amyloidikaskadihypoteesin kauneuteen ja yksinkertaisuuteen, ja yhteinen tavoite kohdistaa plakit ja päästä eroon niistä Alzheimerin taudin lääkkeenä alkoi nousta esiin.

1990-luvun alussa ala muuttui "ajattelultaan monoliittiseksi", Nixon sanoi. Mutta hän ja jotkut muut eivät olleet vakuuttuneita. Ajatus siitä, että amyloidi tappoi hermosoluja vasta sen jälkeen, kun se oli erittynyt ja muodostanut kerrostumia solujen väliin, oli hänelle vähemmän järkevä kuin se mahdollisuus, että amyloidi kerääntyi hermosolujen sisään ja tappoi ne ennen vapautumistaan.

Nixon seurasi eri teorian lankaa Harvardin lääketieteellisessä koulussa. Tuolloin Harvardilla oli yksi ensimmäisistä aivopankeista maassa. Kun joku kuoli ja lahjoitti aivonsa tieteelle, ne leikattiin viipaleiksi ja jäädytettiin miinus 80 celsiusasteeseen myöhempää tutkimusta varten. "Se oli valtava operaatio", Nixon sanoi, ja se teki Harvardista Alzheimerin tutkimuksen keskuksen.

Eräänä päivänä Nixon käynnisti mikroskoopin ja suuntasi sen aivoviipaleen, joka oli värjätty vasta-aineilla tiettyjä entsyymejä vastaan. Mikroskoopin valon läpi hän näki, että vasta-aineet kerääntyivät solujen ulkopuolelle oleville plakeille. Se oli äärimmäisen yllättävää: kyseessä olevat entsyymit nähtiin yleensä vain organelleissa, joita kutsutaan lysosomeiksi. "Se viittasi meille, että lysosomi oli epänormaali ja vuotaa näitä entsyymejä", Nixon sanoi.

Belgialainen biokemisti Christian de Duve, joka löysi lysosomit 1950-luvulla, kutsui niitä joskus "itsemurhapussiksi", koska ne ovat tärkeitä (mutta tuolloin huonosti ymmärretty) prosessissa, jota kutsutaan autofagiaksi ("itsesyöminen"). Lysosomit ovat kalvorakkuloita, jotka sisältävät hapanta entsyymilietettä, joka hajottaa vanhentuneita molekyylejä, organelleja ja kaikkea muuta, jota solu ei enää tarvitse, mukaan lukien mahdollisesti haitalliset väärin laskostuneet proteiinit ja patogeenit. Autofagia on olennainen prosessi, mutta se on erityisen kriittinen hermosoluille, koska toisin kuin lähes kaikki muut kehon solut, kypsät neuronit eivät jakautu ja korvaa itseään. Heidän on kyettävä selviytymään koko elämä.

Ovatko viereisten hermosolujen osat rappeutuneet ja vuotaneet entsyymejä? Hajaantuivatko hermosolut kokonaan? Mitä tahansa tapahtuikin, se vihjasi, että plakit eivät olleet vain amyloidin tuotteita, jotka kerääntyivät hermosolujen väliseen tilaan ja tappavat ne. Jokin saattaa olla vialla itse neuronien sisällä, ehkä jopa ennen plakkien muodostumista.

Mutta Selkoe ja muut Harvardin kollegat eivät jakaneet Nixonin innostusta lysosomaalisista löydöistä. He eivät suhtautuneet ajatukseen vihamielisesti, ja he kaikki pysyivät kollegiaalisina. Nixon jopa palveli opinnäytetyökomiteassa Tanzin puolesta, joka oli nimennyt sen APP geeni ja oli yksi ensimmäisistä, jotka eristivät sen, ja josta oli tullut innokas amyloidikaskadihypoteesin puolestapuhuja.

"Kaikki nämä ihmiset olivat ystäviä. … Meillä oli vain erilaisia ​​näkemyksiä”, Nixon sanoi. Hän muistelee, että heitä onnitteltiin hyvin tehdystä työstä, mutta hänen mukaansa alasävy oli, että "emme henkilökohtaisesti usko, että se on yhtä tärkeä Alzheimerin taudin kannalta kuin amyloidi-beta-tarina. Ja me emme suoraan sanottuna välitä."

Vaihtoehtoja ei sallita

Nixon tuskin oli ainoa, joka vaali vaihtoehtoja amyloidikaskadihypoteesille. Jotkut tutkijat ajattelivat, että vastaus saattaa löytyä tau-kimppuista – hermosolujen sisällä olevista epänormaaleista proteiininipuista, jotka ovat myös Alzheimerin taudin tunnusmerkkejä ja jotka liittyvät vielä läheisemmin kognitiivisiin oireisiin kuin amyloidiplakit. Toiset ajattelivat, että liiallinen tai väärässä paikassa oleva immuunitoiminta saattaa olla tulehduksellista ja vahingoittaa herkkää hermokudosta. Toiset taas alkoivat epäillä kolesterolin aineenvaihdunnan tai hermosoluja tehostavien mitokondrioiden toimintahäiriöitä.

Mutta huolimatta erilaisista vaihtoehtoisista teorioista, 1990-luvun lopulla amyloidikaskadihypoteesi oli biolääketieteen tutkimuslaitoksen selkeä suosikki. Rahoitustoimistot ja lääkeyhtiöt alkoivat käyttää miljardeja amyloidilääkkeiden ja kliinisten tutkimusten kehittämiseen. Ainakin suhteellisen rahoituksen osalta vaihtoehdot lakaistiin maton alle.

Kannattaa miettiä miksi. Vaikka amyloidihypoteesin tärkeimmät elementit olivat edelleen salakirjoituksia, kuten mistä amyloidi tuli ja miten se tappoi hermosoluja, idea oli jollain tapaa loistavan spesifinen. Se osoitti molekyyliä; se viittasi geeniin; se viittasi strategiaan: Päästä eroon näistä plakeista taudin pysäyttämiseksi. Kaikille, jotka halusivat epätoivoisesti lopettaa Alzheimerin taudin aiheuttaman kurjuuden, se tarjosi ainakin toimintasuunnitelman.

Sitä vastoin muut teoriat olivat vielä suhteellisen muodottomia (ei vähäisessä määrin, koska ne eivät olleet saaneet niin paljon huomiota). Lääkäri- ja farmaseuttiset yhteisöt joutuivat valitsemaan joko amyloidiin perustuvien parannuskeinojen jahtaamisen tai epämääräisen, enemmän kuin amyloidin tavoittelemisen, ja he tekivät sen, mikä vaikutti järkevältä valinnalta.

"Kävittiin eräänlainen darwinistinen kilpailu siitä, mitkä ideat testataan", Hardy sanoi, "ja amyloidihypoteesi voitti."

Vuosina 2002–2012 48 % kehitteillä olevista Alzheimerin taudin lääkkeistä ja 65.6 % kliinisistä kokeista keskittyi amyloidi-betaan. Vain 9 % lääkkeistä oli suunnattu tau-kimppuihin, jotka ovat amyloidin lisäksi ainoat kohteet, joita pidettiin taudin mahdollisina syinä. Kaikki muut lääkekandidaatit pyrkivät suojelemaan hermosoluja rappeutumiselta pehmusteena taudin vaikutuksilta sen alkamisen jälkeen. Vaihtoehtoja amyloidikaskadihypoteesille tuskin näkyi kuvassa.

Jos vain amyloidipainotteiset lääkkeet olisivat toimineet.

Huumeet ja murtuneet toiveet

Ei kestänyt kauan, kun amyloidihypoteesin lääkekokeista ja kokeellisista testeistä alkoivat tulla pettymystulokset. Vuonna 1999 lääkeyhtiö Elan loi rokotteen, jonka tarkoituksena oli kouluttaa immuunijärjestelmä hyökkäämään amyloidiproteiinia vastaan. Yritys kuitenkin keskeytti tutkimuksen vuonna 2002, koska joillekin rokotetta saaneille potilaille kehittyi vaarallinen aivotulehdus.

Seuraavina vuosina useat yritykset testasivat synteettisten amyloidivasta-aineiden vaikutuksia ja havaitsivat, että ne eivät aiheuttaneet muutoksia kognitiossa niitä saaneilla Alzheimer-potilailla. Muut lääketutkimukset kohdistuivat entsyymeihin, jotka katkaisivat amyloidi-beetan alkuperäisestä APP-proteiinista, ja jotkut yrittivät poistaa olemassa olevia plakkeja potilaiden aivoista. Mikään näistä ei toiminut toivotulla tavalla.

Vuoteen 2017 mennessä 146 lääkekandidaattia Alzheimerin taudin hoitoon oli katsottu epäonnistuneiksi. Vain neljä lääkettä oli hyväksytty, ja niillä hoidettiin taudin oireita, ei sen taustalla olevaa patologiaa. Tulokset olivat niin pettymys, että vuonna 2018 Pfizer vetäytyi Alzheimerin tutkimuksesta.

2021 arviot joka vertasi 14 suuren tutkimuksen tuloksia, vahvisti, että solunulkoisen amyloidin vähentäminen ei merkittävästi parantanut kognitiota. Epäonnistumisia esiintyi myös tutkimuksissa, joissa keskityttiin muihin kohteisiin kuin amyloidiin, kuten tulehdukseen ja kolesteroliin, vaikka näille vaihtoehdoille tehtiin paljon vähemmän tutkimuksia ja siten paljon vähemmän epäonnistumisia.

"Se oli vain niin synkkää", sanoi Jessica Young, apulaisprofessori Washingtonin yliopistossa. Kun hän kävi koulua, harjoitteli ensin solubiologiaa, sitten neurobiologiaa ja lopulta erityisesti Alzheimerin tutkimusta, hän katseli kliinistä tutkimusta sen jälkeen, kun kliininen tutkimus epäonnistui. Se oli masentavaa nuoremmille tutkijoille, jotka todella halusivat yrittää saada aikaan muutoksen, hän sanoi. "Kuten, kuinka pääsemme tästä yli? Se ei toimi."

Yksi lyhyt valopilkku kuitenkin oli. Vuonna 2016 varhainen tutkimus aducanumabista, Biogenin kehittämästä lääkkeestä, osoitti lupauksen vähentää amyloidiplakkeja ja hidastaa Alzheimerin potilaiden kognitiivista heikkenemistä, kirjoittajat. raportoitu luonto.

Mutta vuonna 2019 Biogen sulki vaiheen 3 kliinisen tutkimuksensa sanomalla, että aducanumabi ei toiminut. Seuraavana vuonna analysoituaan tiedot uudelleen ja päätettyään, että aducanumabi toimi yhdessä tutkimuksessa – vaatimattomasti potilaiden alaryhmässä – Biogen pyysi hyväksyntää lääkkeelle elintarvike- ja lääkevirastolta.

FDA hyväksyi aducanumabin vuonna 2021 tieteellisten neuvonantajiensa vastalauseiden vuoksi, koska he väittivät, että sen hyödyt vaikuttivat liian marginaalisilta ylittääkseen sen riskit. Jopa useat tutkijat, jotka olivat uskollisia amyloidihypoteesille, raivostuivat päätöksestä. Medicare päätti olla kattamatta lääkkeen kustannuksia, joten ainoat aducanumabia käyttävät ihmiset ovat kliinisissä tutkimuksissa tai pystyvät maksamaan sen omasta taskusta. Kolmen vuosikymmenen pääosin amyloidihypoteesiin keskittyneen maailmanlaajuisen tutkimuksen jälkeen aducanumabi on ainoa hyväksytty lääke, jonka tavoitteena on taustalla oleva neurobiologia hidastaa taudin etenemistä.

"Sinulla voi olla kaunein hypoteesi, mutta jos se ei toista terapeuttista tehoa, se ei ole minkään arvoinen", Nixon sanoi.

"Vain vielä yksi kokeilu"

Kliinisten kokeiden epäonnistumiset eivät tietenkään välttämättä tarkoita, että tiede, johon ne perustuvat, on virheellinen. Itse asiassa amyloidihypoteesin kannattajat ovat usein väittäneet, että monet hoitoyritykset olisivat voineet epäonnistua, koska kokeisiin osallistuneet potilaat eivät saaneet amyloidilääkkeitä riittävän aikaisin sairautensa etenemisen aikana.

Tämän puolustuksen ongelmana on, että koska kukaan ei tiedä varmasti, mikä aiheuttaa Alzheimerin taudin, ei ole mitään keinoa tietää, kuinka aikaisin toimenpiteiden on oltava. Riskitekijät voivat ilmaantua 50-vuotiaana tai 15-vuotiaana. Jos ne tapahtuvat hyvin varhaisessa elämässä, ovatko ne vuosikymmeniä myöhemmin ilmenevän tilan lopullisia syitä? Ja kuinka hyödyllinen mahdollinen hoito voi olla, jos se on määrättävä niin aikaisin?

"Amyloidihypoteesi on kehittynyt ajan myötä niin, että joka kerta kun on uusia havaintoja, jotka kyseenalaistavat sen jonkin osan, se muuttuu erilaiseksi hypoteesiksi", Nixon sanoi. Mutta perusoletus, että solunulkoiset amyloidiplakit laukaisevat kaikki muut sairaudet, on pysynyt samana.

Smallille, tutkijalle, joka työskentelee vaihtoehtoisten teorioiden parissa, muutamat amyloidikaskadin kannattajat, jotka pidättävät edelleen hengitystään rohkaisevien tulosten saamiseksi, ovat "siirtyneet kiihkeämmistä tiedemiehistä hieman ideologisemmiksi ja uskonnollisemmiksi", hän sanoi. "He ovat tällaisessa itsensä toteuttavassa maailmassa, jossa on aina "vain yksi kokeilu lisää". Siinä ei ole tieteellistä järkeä."

Lisäksi Small huomauttaa, että vaikka huumekokeet olivat umpikujassa, uudet tieteelliset havainnot iskivät reikiä myös perushypoteesiin. Esimerkiksi neuroimaging-tutkimukset vahvistivat aiemmat ruumiinavauslöydökset, joiden mukaan jotkut ihmiset, jotka kuolivat laajaan amyloidikertymiin aivoissaan, eivät koskaan kärsineet dementiasta tai muista kognitiivisista ongelmista.

Epäonnistukset antavat myös enemmän merkitystä "anatomiselle ristiriidalle" kuin Alzheimer huomattava yli sata vuotta sitten: Niillä kahdella aivoalueella, joista Alzheimerin taudin hermoston patologia alkaa – hippokampuksessa ja lähellä olevassa entorinaalisessa aivokuoressa – on yleensä vähiten kertynyt amyloidiplakkeja. Sen sijaan amyloidiplakit kerääntyvät ensin otsakuoreen, joka osallistuu taudin myöhemmissä vaiheissa eikä osoita paljon solukuolemaa, Small sanoi. Amyloidi- ja tau-kertymien ensimmäisen ilmaantumisen ja taudissa havaitun hermokuoleman ja kognitiivisen heikkenemisen välillä voi kulua vuosikymmeniä, mikä herättää kysymyksiä niiden välisestä syy-yhteydestä.

Hypoteesi sai toisen osuman viime heinäkuussa, kun pommiartikkeli in tiede paljasti, että tiedot vaikutusvaltainen 2006 luonto paperi amyloidiplakkien yhdistäminen Alzheimerin taudin kognitiivisiin oireisiin on saatettu keksiä. Paperin väittämä yhteys oli saanut monet tutkijat jatkamaan amyloiditeorioiden ajamista tuolloin. Monille heistä uusi paljastus loi "ison kolon" amyloiditeoriaan, Patira sanoi.

Aisen myöntää, että tieteen pitäisi kannustaa tutkijoita erilaisiin lähestymistapoihin. "Mutta tietysti akateemisessa lääketieteessä ja kaupallisessa tieteessä jokainen voi ajaa paljon tuloksesta", hän sanoi. "Ura riippuu vastauksesta."

Ja amyloidihypoteesilla ratsastettiin paljon. Yhden Alzheimerin taudin lääkkeen kehittäminen kestää keskimäärin yli vuosikymmenen ja 5.7 miljardia dollaria. "Lääkeyhtiöt eivät ujostele sanoessaan, että he ovat sijoittaneet monia miljardeja dollareita tähän", Nixon sanoi.

Ehkä noiden raskaiden sitoumusten ja amyloidihypoteesin julkisen huomion lähellä olevan lukkiutumisen vuoksi jotkut tutkijat kohtasivat paineita hyväksyä se, vaikka sen epäonnistuneet tulokset olivat selvät.

Kun Travaglini oli ensimmäisen vuoden jatko-opiskelija Stanfordin yliopistossa vuonna 2015, hän houkutteli Alzheimerin tutkimukseen väitöskirjansa painopisteenä. Se tuntui luonnolliselta valinnalta: hänen isoäidillään oli virallisesti diagnosoitu sairaus, ja hän oli jo viettänyt kymmeniä tunteja tutkien lääketieteellistä kirjallisuutta saadakseen tietoa, joka voisi auttaa häntä. Hän pyysi neuvoja kahdelta professorilta, jotka opettivat hänen käymäänsä solubiologian luokkaa.

"He olivat kuin: "Älä edes keskity luokkaprojektiisi siihen", Travaglini sanoi. He vakuuttivat hänelle, että Alzheimerin tauti oli periaatteessa jo ratkaistu. "Se tulee olemaan amyloidia", hän muistaa heidän sanoneen. "Tulee olemaan amyloidilääkkeitä, jotka tulevat toimimaan seuraavien kahden tai kolmen vuoden aikana. Älä huoli siitä."

Travaglini meni sitten kolmannen professorin luo, joka myös käski häntä välttämään Alzheimerin tautia, ei siksi, että se olisi ratkaistu, vaan koska "se on liian monimutkaista". Professori sanoi sen sijaan, että torjutaan Parkinsonin tauti: Tutkijoilla oli paljon parempi käsitys tästä taudista, ja se oli paljon yksinkertaisempi ongelma.

Travaglini hylkäsi suunnitelmansa työskennellä Alzheimerin taudin parissa ja teki sen sijaan väitöskirjansa keuhkojen kartoittamisesta.

Tutkijat, jotka olivat jo sitoutuneet Alzheimerin taudin ei-amyloidiin, sanovat, että he kohtasivat paljon vastustusta. Oli monia ihmisiä, jotka "kärsivät amyloidiihmisten ikeestä", Small sanoi. He eivät voineet saada apurahoja tai rahoitusta – ja he olivat yleensä lannistuneita harjoittamasta teorioita, joita he todella halusivat harjoittaa.

"Oli turhauttavaa yrittää saada erilaisia ​​tarinoita esiin", Weaver sanoi. Se on ollut "ylämäkeen kamppailu" saada rahoitusta hänen ei-amyloidityölleen.

Kun George PerryTeksasin yliopiston San Antonion professori esitti teoriansa amyloidin tulevasta hermosolujen sisältä, "kaikki vihasivat sitä", hän sanoi. "Lopetin työn, koska en saanut rahoitusta siihen."

"Ei ole olemassa mitään suurta salaliittoa tai mitään" vaihtoehtoisten lähestymistapojen kieltämiseksi, sanoi Rick Livesey, kantasolubiologian professori University College Londonissa. Mutta hän huomauttaa, että "dementiatutkimuksen innovaatioihin liittyy joitain ongelmia."

Vuonna 2016, Christian Behl, biokemian professori Mainzin Johannes Gutenbergin yliopiston lääketieteellisessä keskuksessa Saksassa, otti rohkean askeleen ja järjesti kokouksen nimeltä "Beyond Amyloid", avoin keskustelu uusista ideoista Alzheimerin taudin syistä. "Sain henkilökohtaisesti melkoisen kritiikin eri amyloidikentiltä tulleilta kollegoilta, jotka eivät pitäneet ajatuksesta järjestää tällainen kokous", hän sanoi.

Laajentuneet endosomit

Esteistä huolimatta jotkin ei-amyloidi-kaskaditutkimukset edistyivät merkittävästi 2000-luvun alussa. Erityisesti vuosituhannen vaihteessa tehty kriittinen löytö lisäsi kiinnostusta lysosomaalista selitystä kohtaan.

Anne Cataldo, tutkijatohtori Nixonin laboratoriossa, tutki endosomeiksi kutsuttujen organellien ominaisuuksia Harvardin lahjoitetuissa aivoissa. Endosomit ovat erittäin dynaaminen rakkuloiden verkosto, jotka sijaitsevat solukalvon alla ja auttavat lysosomeja. Heidän tehtävänsä on ottaa proteiineja ja muita materiaaleja solun ulkopuolelta, lajitella ne ja kuljettaa ne minne niiden täytyy mennä – joskus lysosomeihin autofagiaa varten. (Ajattele endosomeja FedExin soluversiona, sanoi Young.)

Cataldo huomasi, että Alzheimerin tautia sairastavien potilaiden aivoissa neuronien endosomit olivat epänormaalin suuria, ikään kuin endosomit kamppailisivat poimimiensa proteiinien käsittelyssä. Jos tuhottavaksi tarkoitettuja molekyylejä ei merkitä, kierrätetä tai kuljeteta kunnolla, endosomaalisen lysosomaalisen reitin katkeaminen voi laukaista joukon ongelmia sekä solujen sisällä että niiden ulkopuolella. (Kuvittele lajittelemattomia, toimittamattomia paketteja kasaantuvan FedEx-kuorma-autojen joukkoon.)

Endosomin laajentuminen saattoi tuntua vain seuraukselta lisääntyvästä aivopatologiasta kahta tärkeää seikkaa lukuun ottamatta: Sitä ei tapahtunut niiden ihmisten aivoissa, joilla oli muita hermostoa rappeuttavia sairauksia, joita he tutkivat, vain Alzheimerin tautia. Ja laajentuminen alkoi tapahtua ennen kuin amyloidiplakkeja kertyi.

"Tämä löytö oli erittäin tärkeä", Nixon sanoi.

Lisäksi Cataldo osoitti, että endosomit olivat laajentuneet ihmisillä, joilla ei vielä ollut Alzheimerin taudin oireita, mutta joilla oli mutaatio, APOE4, joka vaikutti siihen, miten heidän kehonsa käsittelee kolesterolia. APOE4 on merkittävin geneettinen riskitekijä, joka on koskaan löydetty myöhään alkavalle Alzheimerin taudille. (Se on mutaatio, jonka elokuvan supersankari Thorina tunnettu näyttelijä Chris Hemsworth sai äskettäin tietää kantavansa.) Ihmiset, joilla on yksi kopio APOE4 heillä on kaksi tai kolminkertainen riski sairastua Alzheimerin tautiin; Hemsworthin kaltaisilla ihmisillä, joilla on kaksi kopiota, on kahdeksasta kahteentoista kertaa suurempi riski.

Cataldo, Nixon ja heidän kollegansa julkaisivat havainnot Vuonna 2000. Siitä lähtien todisteet ovat osoittaneet lysosomaalisia häiriöitä ongelmissa, jotka vaihtelevat hermostoa rappeutuvista sairauksista "lysosomaalisiin varastosairauksiin", joissa myrkylliset molekyylit kasaantuvat lysosomeihin hajoamisen sijaan. Havaittiin myös, että kun APP pilkkoutuu amyloidi-beetaksi neuroneissa, se tapahtuu niiden endosomeissa. Ja tutkimukset ovat osoittaneet, että endosomaalinen-lysosomaalinen järjestelmä alkaa rutiininomaisesti hidastua ja toimia toimintahäiriöinä ikääntyvissä soluissa - tämä tosiasia on tehnyt näistä organelleista kuumia aiheita pitkäikäisyyden tutkimuksessa.

Cataldo kuoli vuonna 2009, ja endosomeihin liittyvä työ Nixonin laboratoriossa ja hänen työtovereidensa kanssa pysähtyi. Mutta Small ja hänen tiiminsä olivat polviin asti tällä tutkimusalueella tuolloin. Vuonna 2005 he todisteita että tietyissä endosomeissa retromeerinä tunnettu proteiinikompleksi saattaa toimia väärin Alzheimerin taudissa ja laukaista endosomaalisia liikenneruuhkia, jotka saavat amyloidin kerääntymään hermosoluihin.

Genetiikan vakuuttava voima

Aivan kuten geneettiset kokeet Hardyn laboratoriossa ja muissa auttoivat ensin edistämään amyloidikaskadihypoteesia, genetiikka teki jotain samanlaista vaihtoehtoisille hypoteeseille viimeisten 15 vuoden aikana. "Genetiikkaa pidetään ehdottomasti ankkurina, jonka avulla ihmiset yrittävät ymmärtää asioita", Livesey sanoi.

Alkaen 2007, massiiviset genomin tilastolliset tutkimukset tunnistivat kymmeniä uusia geneettisiä riskejä Alzheimerin taudille. Nämä geenit olivat yleensä paljon heikompia vaikutuksissaan kuin APOE4, mutta ne kaikki lisäsivät todennäköisyyttä, että joku saattaisi kehittää Alzheimerin. Ne myös yhdistivät suoraan taudin myöhään alkavat muodot useisiin biokemiallisiin reitteihin soluissa, mukaan lukien immuunijärjestelmä, kolesterolin aineenvaihdunta ja endosomi-lysosomaalinen järjestelmä. Monet näistä geeneistä olivat myös ensimmäisten joukossa, jotka aktivoituivat Alzheimerin taudissa. Nämä löydöt olivat silloin, kun muut alkoivat uskoa, että "tämä on merkityksellistä", Nixon sanoi.

Endosomaalis-lysosomaalisesta hypoteesista ei vain tullut konkreettisempaa; se näytti yhä todennäköisemmin olevan olennainen osa Alzheimerin palapeliä.

Amyloidikaskadihypoteesin kannattajat uskovat kuitenkin edelleen, että genetiikka on heidän puolellaan. Ainoat kolme geeniä, joiden tiedetään aiheuttavan suoraan Alzheimerin taudin riskiä sen sijaan, että ne vain lisäävät sen riskiä, ​​ovat proteiinit APP (Jennings-perheen vaara), preseniliini 1 ja preseniliini 2 – ja mutaatiot niissä kaikissa aiheuttavat amyloidikasoja. .

"Jokainen, joka katsoo sitä ja sanoo, että amyloidi ei ole aiheuttaja, joko piilottaa päänsä maahan tai hän on epäluuloinen", Tanzi sanoi. "Genetiikka vapauttaa sinut."

Mutta tutkimukset ovat myös ehdottaneet, että nämä geenit voivat olla mukana tavoilla, jotka eivät riipu amyloidihypoteesista. Esimerkiksi vuonna 2010 Nixon ja hänen tiiminsä raportoitu että mutaatiot preseniliini 1:ssä häiritsivät lysosomaalista toimintaa. Todisteet viittaavat myös siihen, että kaikki kolme kausaalista geeniä osallistuvat endosomien turpoamiseen.

Keskustelu löydösten merkityksestä on edelleen kiivaa, mutta monet Alzheimerin alan tutkijat tuntevat jyrinän jalkojensa alla, kun kenttä siirtyy kohti ajatusta, että "amyloidi ei ole merkityksetön, mutta se ei ole ainoa asia", Nixon sanoi. "Nyt [laivalla] on riittävä määrä ihmisiä, joten luulen viestin olevan: 'Tee oma juttusi nyt'."

Dementian kukkia

Nixonin pöydällä on kopio kesäkuun numerosta Luonto Neuroscience, ja sen vieressä tutkimuksen johtavan kirjoittajan hänelle antama muki, johon on painettu numeron kansi.

Tämän numeron kansikuvassa Nixon ja hänen tiiminsä raportoivat yhdestä tehokkaimmista todisteista tähän mennessä siitä, että yksinkertainen versio amyloidihypoteesista on väärä ja että jokin syvemmällä hermosoluissa on pohjimmiltaan viallinen. Jos heidän havainnot hiiristä ja kourallisesta ihmiskudoksesta pitävät paikkansa seurantatutkimuksissa, ne voivat muuttaa kriittisesti käsitystämme Alzheimerin taudin alkuperästä.

Uuden koettimen avulla he leimasivat fluoresoivasti lysosomeja, jotka osallistuivat autofagiaan hiirissä, jotka oli geneettisesti indusoitu kehittämään Alzheimerin tautia. Koetin antoi tutkijoille mahdollisuuden seurata taudin etenemistä elävissä hiirissä jättimäisen konfokaalimikroskoopin alla. Ensimmäinen tuloksena saaduista mikrokuvista oli "upeain kuva, jonka olemme koskaan keränneet", Nixon sanoi. "Se oli niin poissa kaikesta, mitä olin nähnyt." Se osoitti aivojen rakenteita, jotka näyttivät kukilta.

Nämä "kukat" osoittautuivat hermosoluiksi, joissa oli myrkyllisiä proteiinien ja molekyylien kertymiä. Ryhmän jäsenten välisen kilpailun jälkeen ryhmä päätti nimetä nämä neuronit "PANTHOS", joka on peräisin antiikin kreikan sanasta kukka (ánthos), johon lisätty "p" tarkoittaa myrkkyä.

Jatkotyöt paljastivat, että PANTHOS-neuronit olivat viallisen autofagian tuotteita. Normaalisti autofagiassa ruoansulatusentsyymejä kantavat erittäin happamat lysosomit fuusioituvat jätettä kuljettavien rakkuloiden kanssa. Fuusio johtaa rakenteeseen, joka tunnetaan nimellä autolysosomi, jossa jäte sulatetaan ja kierrätetään sitten soluun. Alzheimerin tautia sairastavilla hiirillä autolysosomit kuitenkin turposivat amyloidi-beetan ja muiden jäteproteiinien kerääntyessä. Lysosomit ja autolysosomit eivät olleet tarpeeksi happamia, jotta entsyymit voisivat sulattaa jätettä.

Neuronit tuottivat yhä enemmän autolysosomeja, joista jokainen kasvoi yhä suuremmiksi. Pian he tunkeutuivat solukalvoon työntäen sitä ulospäin muodostaen "terälehtiä" kukkamuodoista, jotka Nixon oli nähnyt. Neuhottuneita autolysosomeja kerääntyi myös hermosolun keskelle, ja ne fuusioituivat siellä oleviin organelleihin ja muodostivat pinoja amyloidifibrillejä, jotka alkoivat näyttää plakkeilta.

Lopulta autolysosomit räjähtävät ja vapauttivat myrkyllisiä entsyymejä, vahingoittaen ja tappaen hitaasti solun. Kuolleiden solujen sisältö vuoti sitten ympäröivään tilaan - ja alkoi myrkyttää lähellä olevia soluja, jotka vuorostaan ​​myös muuttuivat PANTHOS-hermosoluiksi ennen räjähdystä. Microglia, solut, jotka ovat osa aivojen immuunijärjestelmää, hyökkäsivät siivoamaan sotkua, mutta samalla ne alkoivat vahingoittaa myös lähellä olevia hermosoluja.

Nixon ja hänen työtoverinsa ymmärsivät myös jotain muuta: perinteisillä värjäys- ja kuvantamismenetelmillä PANTHOS-neuronien sisällä oleviin autolysosomeihin kerääntyvät proteiinimassat olisivat näyttäneet täsmälleen samalta kuin klassiset amyloidiplakit solujen ulkopuolella. Solunulkoiset amyloidiplakit eivät tappaneet soluja - koska solut olivat jo kuolleita.

Heidän löytönsä merkitsi sitä, että amyloidin vastaiset hoidot olisivat turhia. "Se on kuin yrittäisi parantaa hautausmaalle haudatun henkilön sairautta", Nixon sanoi. "Puiston poistaminen on hautakiven poistamista."

Koska heidän alkuperäiset löydöksensä olivat hiirillä, ryhmä etsi samanlaisia ​​PANTHOS-hermosoluja ihmisnäytteistä. He tiesivät, mitä etsiä, ja löysivät ne helposti. Tutkija istuu konfokaalimikroskoopin ohjaimissa, jotka täyttivät puolet pimeästä ja pölyisestä huoneesta Nixonin laboratoriossa. Philip Stavrides vaihtoi tarkennuskenttää ylös ja alas yhden ihmisen Alzheimerin taudin aivonäytteen yli. Myrkyllisten "kukkien" vihreiden, punaisten ja sinisten kirkkaat purskeet täyttivät mikroskoopin näytön.

"Se on todella mielenkiintoinen paperi ja askel lähempänä asiaa", sanoi Charlotte Teunissen, neurokemian professori Amsterdamin yliopiston lääketieteellisissä keskuksissa. Alzheimerin taudin varhaisten häiriöiden mekanismien ymmärtäminen voi auttaa paitsi lääkkeiden kehittämisessä myös biomarkkerien tunnistamisessa, hän lisäsi. Lehti "oli poikkeuksellinen", sanoi Perry.

Ihmiset ovat pitkään keskustelleet siitä, mikä amyloidin muoto on myrkyllisin ja missä se aiheuttaa eniten vahinkoa, ja tämä tutkimus tarjosi runsaasti todisteita siitä, että solunsisäisellä amyloidilla voi olla tärkeä rooli taudissa, Aisen sanoi. Hän sanoi, mikä nyt voisi olla mielenkiintoista, jos neuropatologit tarkistaisivat, kuinka usein ja laajasti näitä poikkeavuuksia esiintyy Alzheimerin aivoissa. Lääketerapiatutkimuksen osalta hän uskoo, että nyt on "ainakin enemmän syytä jatkaa sellaisten pienten molekyylien tutkimista, jotka voivat tunkeutua soluun ja itse asiassa estää amyloidi-beeta:a tuottavia entsyymejä".

Sen jälkeen kun PANTHOS-paperi julkaistiin, Nixon ja hänen tiiminsä ovat saattaneet havaita, miksi Alzheimerin tautia sairastavien potilaiden lysosomit eivät happamoi kunnolla. Kun APP hajotetaan endosomissa, yksi sivutuotteista on amyloidi-beeta, mutta toinen on proteiini, jota kutsutaan beeta-CTF:ksi. Liika beeta-CTF estää lysosomin happamoitumisjärjestelmää. Beeta-CTF voisi siksi olla toinen tärkeä mahdollinen lääkekehityksen kohde, joka on yleensä jätetty huomiotta, Nixon sanoi.

Elefantin kaikki osat

Viikko PANTHOS-julkaisun julkaisemisen jälkeen Nixon ja useat muut tutkijat saivat Oskar Fischer -palkinnon, joka on Texasin yliopistossa San Antoniossa myönnetty uusista ideoista, jotka katsovat Alzheimerin taudin vallitsevien teorioiden ulkopuolelle.

Palkinto oli alun perin tarkoitettu henkilölle, joka keksi kattavimman selityksen Alzheimerin taudin syistä. Mutta perustajat jakoivat sen lopulta useisiin palkintoihin, "koska on mahdotonta kaapata niin monimutkaisen sairauden kaikkia eri puolia", Nixon sanoi.

Nixon voitti kuvauksestaan ​​ongelmista endosomien kyvyssä kuljettaa proteiineja ja lysosomien kykyä puhdistaa proteiineja. Toiset voittivat työstään kolesterolin aineenvaihdunnan, mitokondrioiden, hermoston kantasolujen ja hermosolujen identiteetin poikkeavuuksien parissa.

Patologian oletettu tapahtumasarja on hämärä; voidaan esittää erilaisia ​​argumentteja sen puolesta, mikä on ensimmäinen, toinen tai kolmas. Mutta kaikki toimintahäiriöiset reitit - mukaan lukien endosomit ja lysosomit, immuunijärjestelmä, kolesteroliaineenvaihdunta, mitokondriot, hermoston kantasolut ja loput - voivat olla yhteen kietoutuneita paloja yhdestä jättimäisestä palapelistä.

"Mielestäni ne kaikki voidaan integroida yhdeksi kokonaisuudeksi, jota kutsun norsuksi", Nixon sanoi. Esimerkiksi endosomi-lysosomaaliset toimintahäiriöt voivat helposti vaikuttaa kaikkiin muihin reitteihin ja lähettää häiriöitä värähtelemään yksittäisissä soluissa ja aivoissa. Mutta jos toimintahäiriöt kietoutuvat toisiinsa, Alzheimerin taudille ei ehkä ole yhtä lopullista laukaista.

Muut tutkijat ovat myös alkaneet nähdä Alzheimerin taudin vähemmän yhtenä erillisenä häiriönä kuin yhdistelmänä yhdessä pieleen meneviä prosesseja. Jos tämä on totta, hoidoilla, jotka kohdistuvat vain yhteen proteiiniin tässä kaskadissa, kuten amyloidilla, ei ehkä ole paljon terapeuttista hyötyä. Mutta huumeiden cocktail - esimerkiksi elefantin jalkoihin, sen häntään ja runkoon - saattaa riittää kaatamaan eläimen.

Silti liian monet ihmiset vaativat keskustelua siitä, mikä aiheuttaa Alzheimerin joko-tai -ongelmana, Nixon sanoi. He moittivat häntä väittäen, että hänen uskomuksensa endosomaalisen lysosomaalisen mekanismin tärkeydestä merkitsee sitä, että hän ei usko amyloidi-beetalla olevan roolia taudissa. "Ikään kuin et voi pitää kahta asiaankuuluvaa ideaa rinnakkain", hän sanoi.

Alzheimerin taudissa amyloidi-beeta voi olla yksi tappaja, mutta siellä voi olla useita myrkyllisiä kertyviä proteiineja, jotka ovat yhtä tärkeitä solun tappamisessa, hän sanoi. Amyloid-beta on kuin banaaninkuori roskakorissa. "On koko joukko muuta roskaa, joka saattaa olla jopa inhottavampaa kuin banaaninkuori", Nixon sanoi.

Small on samaa mieltä siitä, että endosomi-lysosomaalisen hypoteesin, hermotulehdushypoteesin ja amyloidikaskadihypoteesin yhdistäminen jossain vaiheessa yhdeksi suuremmaksi teoriaksi voisi olla järkevintä. "Voit käyttää Occamin partaveitsiä tämän", hän sanoi.

Tämän laajemman näkökulman vaikutukset voivat ulottua Alzheimerin kentän ulkopuolelle. Alzheimerin taudista poimitut vihjeet voivat auttaa ymmärtämään muita hermostoa rappeuttavia sairauksia, kuten Parkinsonin tautia ja amyotrofista lateraaliskleroosia (ALS tai Lou Gehrigin tauti) – ja ikääntymistä. Voisi olla myös päinvastainen: Weaver lukee usein myös ALS:n ja Parkinsonin kirjallisuutta toivoen, että heidän näkemyksensä "kääntyvät maailmaamme", hän sanoi.

Uudet lääkkeet, uudet teoriat

Amyloidikaskadihypoteesin ulkopuolisten selitysten innostus ei tarkoita, että ihmiset olisivat menettäneet kiinnostuksensa nyt testattavia amyloidilääkkeitä kohtaan. Aisen ja monet muut tutkijat ovat edelleen optimistisia, että voimme rakentaa lekanemabin kohtalaiselle menestykselle. Vaikka lääkkeet puuttuisivat vain osaan Alzheimerin taudin viasta, mikä tahansa parannus voi olla potilaiden pelastusköysi.

"Potilaat tarvitsevat jotain", Weaver sanoi. "Ja toivon todella, että yksi näistä [ideoista] osoittautuu oikeaksi."

Monien vuosien lääkkeiden epäonnistumisen jälkeen lekanemabin tulokset olivat tervetulleita uutisia Hardylle. Hän lensi Lontoosta San Franciscoon voidakseen olla läsnä, kun tulokset esiteltiin marraskuun lopussa Alzheimerin taudin kliinisissä tutkimuksissa konferenssissa. Hän olisi voinut katsella tuloksia kotoa verkossa, mutta hän halusi olla osa jännitystä ja "kuulla, mitä muut ihmiset ajattelevat tuloksista".

Vaikka Hardy auttoi käynnistämään amyloidikaskadihypoteesin vuosikymmeniä sitten ja uskoo edelleen sen voimaan, hän on aina ollut erittäin vastaanottavainen kehittyville ideoille.

Vuonna 2013 Hardy ja hänen tiiminsä havaitsivat, että immuunijärjestelmään liittyvän geenin mutaatiot voivat lisätä riskiä sairastua myöhään alkavaan Alzheimerin tautiin. Siitä lähtien hän on siirtänyt laboratorionsa painopisteen mikroglian tutkimiseen. Hän epäilee, että amyloidikertymät voivat aktivoida mikrogliaa suoraan aiheuttaen haitallista tulehdusta.

Monille tutkijoille immuunijärjestelmä tarjoaa houkuttelevan joustavan selityksen Alzheimerin taudille, joka sopii sekä amyloidihypoteesiin että muihin ajatuksiin. Raportti heinäkuun 2020 numerossa Lancet listasi useita tunnettuja dementian riskitekijöitä, jotka vaihtelevat ilmansaasteista toistuviin päävammoihin ja systeemisiin infektioihin. "Tarkoitan, se jatkuu ja jatkuu", Weaver sanoi. "Ne ovat erilaisia ​​kuin yö ja päivä."

Hän jatkoi heitä yhdistävä lanka on immuunijärjestelmä. Jos hakkaat päätäsi ja vahingoitat kudoksia, immuunijärjestelmä ryhtyy siivoamaan sotkua; jos saat virustartunnan, immuunijärjestelmäsi herää taistelemaan sitä vastaan; ilmansaaste aktivoi immuunijärjestelmää ja aiheuttaa tulehduksia. Tutkimukset ovat osoittaneet, että jopa sosiaalinen eristäytyminen voi johtaa aivojen tulehdukseen, ja masennus on tunnettu dementian riskitekijä, Weaver sanoi.

Immuunijärjestelmä on myös kiinteästi yhteydessä lysosomaaliseen järjestelmään. "Se, kuinka solut käyttävät lysosomaalista reittiä proteiinien sisäistämiseen, hajottamiseen tai kierrättämiseen, on ratkaisevan tärkeää neuroimmuunivasteen syntymiselle", Young sanoi.

Mutta endosomaalinen-lysosomaalinen verkosto on myös erittäin hienosäädetty ja siinä on lukuisia liikkuvia osia, jotka toimivat eri tavalla erityyppisissä soluissa. Tämä tekee kohdistamisesta vaikeampaa, Young sanoi. Hän kuitenkin toivoo, että lähivuosina verkostoon kohdistetaan uusia kliinisiä tutkimuksia. Young, Small ja Nixon työskentelevät kaikki kohdistaakseen tämän verkoston eri osa-alueita.

Osa amyloidikaskadihypoteesin viehätystä oli, että se tarjosi yksinkertaisen ratkaisun Alzheimerin tautiin. Jotkut näistä muista hypoteeseista tuovat lisää monimutkaisuutta, mutta se on monimutkaisuus, johon tutkijat – ja yhä useammat startup-yritykset – näyttävät nyt olevan halukkaita käsittelemään.

Helpotusta odotellessa

Travaglini palasi Alzheimerin tutkimukseen tohtorityönsä myöhäisessä vaiheessa. Lokakuussa 2021 hän aloitti Allen-instituutissa seuloen aivonäytteitä tautiin kuolleilta ihmisiltä. Hän ja hänen tiiminsä laativat Seattlen Alzheimerin taudin solukartasto — viite, joka kertoo yksityiskohtaisesti taudin vaikutuksista aivojen monimuotoiseen soluyhdistelmään. Osana tätä työtä he analysoivat aivokuoren yli sadan eri solutyypin muutoksia Alzheimerin taudin etenemisen aikana.

"Sairauden solukasvot ovat niin tärkeitä, koska se asettaa kaikki nämä molekyylimuutokset ja hypoteesit sen solun kontekstiin, jossa ne todella esiintyvät", Travaglini sanoi. Jos laitat amyloidia tai tau-proteiinia astian soluille, solut alkavat huonontua ja kuolla. "Mutta ei ole ollut niin selvää, kuinka erilaiset solut muuttuvat."

Hänen työnsä on jo tuonut esiin mielenkiintoisia oivalluksia, kuten sen, että taudille alttiimpia hermosoluja ovat ne, jotka ovat luoneet erikoispitkiä yhteyksiä aivokuoren poikki - missä suuri osa kognitiivisista kyvyistämme syntyy. Jokin tämäntyyppisessä solussa voisi tehdä siitä alttiimman taudille, hän sanoi.

Travaglini ja hänen työtoverinsa ovat myös havainneet mikroglian kaltaisten solujen määrän lisääntyneen, mikä on lisännyt vielä enemmän todisteita ajatukselle, että hermotulehdus on tärkeä osa prosessia. He ovat myös jo paljastaneet useita geenejä, jotka ilmentyvät väärin Alzheimerin tautia sairastavien ihmisten aivoissa, mukaan lukien geenit, jotka liittyvät lysosomaaliseen endosomaaliseen verkkoon. Lopulta heidän työnsä voisi auttaa paljastamaan ajankohdan, jolloin asiat menevät pieleen tietyissä soluissa, mikä kiusoitti yhden taudin suurimmista mysteereistä.

Travaglini on yrittänyt käydä isovanhempiensa luona niin usein kuin mahdollista. Jokin aika sitten hänen isoäitinsä piti muuttaa avustettuun muistikotiin; hänen isoisänsä meni myös. "Hän halusi olla hänen kanssaan", Travaglini sanoi.

He olivat jatkuvia kumppaneita siitä lähtien, kun he tapasivat Philadelphiassa yliopistossa; he menivät naimisiin yli 60 vuotta sitten Japanissa, missä hän oli asepalveluksessa. Hänen on aina ollut vaikea nähdä naisen karkaavan, mutta viime aikoina siitä tuli vielä vaikeampaa, kun hänelläkin todettiin dementia, vaikkakaan ei Alzheimerin tauti. Hän puhui hänestä rakastavasti, mutta lisäsi sitten "hän ei todellakaan pidä minusta enää", Travaglini sanoi. Perhe muistutti häntä, että se ei ollut totta, että se oli sairaus.

Varhain aamulla 1. joulukuuta Travaglinin isoäiti kuoli. Hän oli 91.

Hänen Alzheimerin tautinsa oli edennyt liian pitkälle, jotta hän olisi ymmärtänyt, mitä hänen pojanpoikansa työskenteli, mutta hänen isoisänsä ainakin sai tietää, että Travaglini jatkoi tutkimusta dementia-aloilla. "Hän oli todella ylpeä siitä", Travaglini sanoi.

Perheen tuki on tärkeää Travaglinin kaltaisille tutkijoille monella tapaa. Miljoonat perheet tekevät vapaaehtoistyötä auttaakseen testaamaan uusia lääkkeitä ja uusia ideoita edistääkseen Alzheimerin taudin ymmärtämistä, tietäen hyvin, että tulokset eivät todennäköisesti toteudu riittävän pian auttaakseen heitä.

Kunnes tehokkaita hoitoja löydetään, Patira jatkaa hoidossa olevien dementiapotilaiden hoitoa pitämällä heidän käsistään matkan ajan ja auttamalla heitä navigoimaan kehittyvissä suhteissaan perheisiinsä. Hänen potilaiden suurin pelko on, etteivät he enää pysty tunnistamaan lastenlapsiaan. "Se on tuskallista ajatella itse", hän sanoi. "Ja se on tuskallista ajatella rakkaille."

Alan tutkimus, joka on nyt avoimempi muille vaihtoehdoille, jatkaa eteenpäin sekä hyviä että huonoja uutisia. "Vaikka opinnot eivät toimisi, epäonnistumisista oppii jotain", Patira sanoi. "Se on turhauttavaa kliinikkona, mutta se on hyvä tieteelle."

"Carol tiesi seuraukset"

Pian sen jälkeen, kun Hardy huomasi, että APP Koska hänen perheensä kärsi Alzheimerin taudista niin paljon, Carol Jennings jätti opettajan työnsä ja työskenteli kokopäiväisesti Alzheimerin taudin tutkimuksen tukena ja puolestapuhujana. Seuraavina vuosikymmeninä hän työskenteli tiiviisti Hardyn ja sitten muiden tutkijoiden kanssa University College Londonissa.

Jennings ei koskaan tehnyt geneettistä testiä APP mutaatio, joka johti siihen, että hänen isänsä, kolme tätiä ja setä - viisi hänen perheensä 11 ihmisestä - sairastuivat Alzheimerin tautiin. "Hän ei pitänyt sitä kannattavana, koska emme voineet tehdä mitään", sanoi Stuart Jennings, Carolin aviomies, joka on metodistiministeri ja historioitsija. ”Hän sanoisi: 'Minun yli voisi ajaa bussi huomenna; miksi olla huolissaan jostakin, joka tapahtuu 30 vuoden kuluttua?” Heidän kahta lastaan ​​ei myöskään ole testattu.

Vuonna 2012 Carol Jenningsillä diagnosoitiin Alzheimerin tauti. Hän oli 58-vuotias.

Carol Jennings on yksi niistä hyvin pienestä osasta ihmisiä, joita tutkijat voivat katsoa ja sanoa tarkalleen, miksi hänen aivonsa ovat heikentyneet. Valtaosan Alzheimerin tautia sairastavien potilaiden aivot, joiden sairaus ei ole sidottu tiettyyn geeniin, ovat avoimempia tulkinnoille.

"Mielenkiintoista on, että varhaiset oireet olivat [että] asiat, jotka hän teki huonosti, pahenivat", Stuart Jennings sanoi. "Me kaikki vitsailimme, että hän voisi eksyä makuuhuoneesta kylpyhuoneeseen." Lopulta siitä tuli kirjaimellisesti totta. Hän oli aina viivyttänyt, mutta hänestä tuli hyvin viime hetken.

Sitten ne asiat, joissa hän oli hyvä, kuten pakkaaminen ja järjestäminen, alkoivat huonontua. Häneltä kesti vuosia ennen kuin hän sai virallisen diagnoosin, mutta kun hän sai, se oli traumaattinen pari ensimmäistä päivää, Stuart sanoi: "Carol tiesi, mitä seurauksia oli."

Niinpä hän alkoi antaa ohjeita. Kun hän kuolee, hän kertoi Stuartille, että hänen aivonsa on lahjoitettava University College Londonin tiimin johtamalle aivopankille, kuten hänen muidenkin sairastuneiden perheenjäsenten aivot ovat lahjoittaneet. Hän sanoi hänelle, että hänen ei tarvinnut pitää häntä kotona, jos hän ei selviä, mutta hänen on pidettävä hänet puhtaana. Kaikki pienet yksityiskohdat silitettiin. "Hän oli loistava. Hän järjesti kaiken. Tuin häntä todella, Stuart sanoi.

Hän on onnistunut pitämään hänet kotona, ja UCL:n tutkijat seuraavat edelleen Jenningsin perhettä. Carolin ja Stuartin poika John työskentelee myös nyt läheisessä yhteistyössä heidän kanssaan.

Puhuessaan Zoomista Stuart taputti joskus Carolin päätä hänen viereiseltä istuiltaan, kun tämä makasi sängyssä vilustuneena. Alzheimerin taudin vuoksi hän ei voi nousta sängystä tai puhua enää muuta kuin vastata kyllä ​​tai ei tiettyihin kehotuksiin. Keskustelun aikana hän ajautui sisään ja unesta - mutta kun hän oli hereillä ja katsoi haastattelua, hän ei tuntunut siltä, ​​että hän olisi ollut hiljaa.

Ehkä niinä hetkinä joku osa hänestä oli taas lavalla luennoimassa Alzheimerin taudista, yhdistäen sanoja helposti, inspiroimassa ja innostamassa yleisöä. Puhuessaan hän korosti ajatusta, että "kysymys on perheistä, ei koeputkista ja laboratorioista", Stuart sanoi. "Se oli mielestäni melko voimakasta huumeiden edustajille."

Carolia ei häirinnyt se, että sairauksia muuttavat hoidot eivät saapuneet ajoissa auttamaan häntä – se oli hänelle pieni asia. "Carol on aina työskennellyt periaatteella, että se on lapsille ja seuraaville sukupolville", Stuart sanoi.