Solujen itsetuho voi olla muinaista. Mutta miksi? | Quanta-lehti

Aluksi voi olla vaikea sanoa, milloin solu on itsetuhon partaalla.

Se näyttää harjoittavan tavallista liiketoimintaansa, transkriptoi geenejä ja valmistaa proteiineja. Mitokondrioiksi kutsutut voimanpesäelimet syöttävät velvollisuudentuntoisesti energiaa. Mutta sitten mitokondrio vastaanottaa signaalin, ja sen tyypillisesti rauhalliset proteiinit yhdistävät voimansa muodostaen kuolemakoneen.

Ne viipaloivat solun läpi henkeäsalpaavan perusteellisesti. Muutamassa tunnissa kaikki solun rakentama on raunioina. Jäljelle jää vain muutama kupla kalvoa.

"On todella hämmästyttävää, kuinka nopeaa ja organisoitua se on", sanoi Aurora Nedelcu, evoluutiobiologi New Brunswickin yliopistosta, joka on tutkinut prosessia levissä.

Apoptoosi, kuten tämä prosessi tunnetaan, näyttää yhtä epätodennäköiseltä kuin väkivaltaiselta. Silti jotkut solut käyvät läpi tämän tuhoisan mutta ennustettavan sarjan vaiheita tappaakseen itsensä tarkoituksella. Kun biologit havaitsivat sen ensimmäisen kerran, he järkyttyivät nähdessään itsensä aiheuttaman kuoleman elävien, pyrkivien organismien joukossa. Ja vaikka kävi ilmi, että apoptoosi on elintärkeä luova voima monille monisoluisille olennoille, se on tietylle solulle täysin tuhoisa. Kuinka käyttäytyminen, joka johtaa solun äkilliseen kuolemaan, voisi kehittyä, saati sitten jatkua?

Molekyylibiologit ovat havainneet, että apoptoosin työkalut ovat omituisen laajalle levinneitä. Ja kun he ovat yrittäneet ymmärtää sen molekyyliprosessia ja alkuperää, he ovat löytäneet jotain vieläkin yllättävämpää: Apoptoosi voidaan jäljittää muinaisiin ohjelmoidun solukuoleman muotoihin, joita yksisoluiset organismit - jopa bakteerit - ovat toteuttaneet ja jotka näyttävät kehittäneen sen. sosiaalisena käyttäytymisenä.

Erään tutkimuksen tulokset, julkaistiin viime syksynä, viittaavat siihen, että viimeisellä hiivan ja ihmisten yhteisellä esi-isällä – ensimmäisellä eukaryootilla eli solulla, jossa oli ydin ja mitokondriot – oli jo noin 2 miljardia vuotta sitten tarvittavat työkalut itsensä lopettamiseen. Ja muut tutkimukset, mukaan lukien avainpaperi Viime toukokuussa julkaistu julkaisu osoittaa, että kun organismi oli elossa, jonkinlainen ohjelmoitu solukuolema oli jo miljoonia vuosia vanha.

Jotkut tutkijat uskovat, että soluissamme harjoitettavan apoptoosin alkuperä voidaan jäljittää mitokondrioon, joka on omituisen keskeinen prosessissa. Toiset kuitenkin epäilevät, että solukuolema voi johtua kauan sitten tehdystä kaupasta esi-isiemme ja bakteerien välillä. Reitistä mikä tahansa, uusi tutkimus paljastaa kiehtovia todisteita siitä, että ohjelmoitu solukuolema voi olla vanhempi kuin kukaan on tajunnut, ja yleismaailmallisempi. Miksi elämää ahdistaa niin kuolema?

Kun kuolema on suunnitelma

1950-luvun lopulla solubiologi Richard Lockshin Kiinnostui siitä, mitä tapahtuu kudoksille, joita organismi ei enää tarvitse. Hän työskenteli Harvardin yliopiston hyönteisasiantuntija Carroll Williamsin laboratoriossa, joka oli hankkinut 20,000 XNUMX silkkiäistoukkien koteloa Aasiasta; kun he saapuivat laboratorioon, heidän metamorfoosinsa oli alkanut. Jokaisen kotelon sisällä silkkiäistoukkien solut kuolivat, jotta olennosta voisi tulla silkkikoi. Lockshin jatkoi dokumentoimalla kohdennettua kudoskuolemaa heidän kehossaan, jota hän kutsui "ohjelmoiduksi solukuolemaksi".

Samaan aikaan australialainen patologi John Kerr käänsi elektronimikroskoopilla rotan alkioiden soluja tehdäkseen samanlaisen löydön. Alkion kehittyessä kehon suunnitelmaan lisättiin uusia soluja. Kuitenkin myös solut kuolivat. Se ei ollut onnettomuus, eikä se johtunut loukkaantumisesta. Tämä kuolema, jota hän kutsui "apoptoosiksi", oli "aktiivinen, luonnostaan ​​​​hallittu ilmiö", Kerr kirjoitti. Rotan alkioissa kuolema oli suunnitelma.

Tällaista kuolemaa havainneet tutkijat saivat lopulta järkevän selityksen sille. Kehityksen aikana nopeasti jakautuvien solujen maapallosta tulee jotain, jossa on siivet ja antennit tai sormet ja varpaat. Matkan varrella joidenkin solujen on poistuttava muiden tieltä. Jopa aikuisilla ohjelmoidulla solukuolemalla oli tieteellistä järkeä. Epäterveiden solujen – kuten DNA-vaurioita keräävien – on kyettävä eliminoitumaan monisoluisesta kehosta, jotteivät ne aiheuta lisätuhoa ympärillään oleville soluille. Tutkijat havaitsivat myös, että apoptoosin epäonnistumiset voivat johtaa sairauteen, mikä oli myös sopivaa. Syövässä solu, jonka olisi pitänyt kuolla – solu, jonka DNA:ssa on niin paljon virheitä, että sen olisi pitänyt poistaa itsensä – ei kuole. Autoimmuunisairauksissa ja muissa sairauksissa solut, joiden ei pitäisi kuolla, kuolevat, ja päinvastoin: solut, joiden pitäisi kuolla, eivät kuole.

Asiantuntijat olettivat kuitenkin, että tämä taito oli ainutlaatuinen monisoluisille organismeille, joiden rungot koostuivat monista soluista, joihin muut solut saattoivat kuolla. Mitä hyvää yksisoluinen organismi voisi saada omasta kuolemastaan? Evoluutio tuskin suosiisi käyttäytymistä, joka poistaisi kantajansa geenipoolista.

"Se ei näyttänyt järkevältä, miksi mikään aktiivisesti tappaisi itsensä", sanoi Pierre Durand, evoluutiobiologi Witwatersrandin yliopistossa Etelä-Afrikassa.

Mutta kun tutkijat hahmottelivat näitä kuolemanprotokollaa yksityiskohtaisemmin, jotkut alkoivat ymmärtää, että yksisoluisilla eukaryooteilla oli samanlaiset työkalut ja kyvyt. Vuonna 1997 biokemistin johtama tutkijaryhmä Kai-Uwe Fröhlich raportoituja hiivasoluja purkamalla itseään järjestelmällisesti — ensimmäinen tunnettu tapaus "yksisoluisesta alemmasta eukaryootista", jolla on ohjelmoidun solukuoleman peruskoneisto. Pian yksisoluiset levät, protistit ja muut sienet liittyivät itse aiheutetusta kuolemasta tunnettujen olentojen joukkoon.

Kun biologit yrittivät ymmärtää, kuinka organismit olisivat voineet kehittää tämän kyvyn, he joutuivat kamppailemaan toisen kysymyksen kanssa: Jos ohjelmoitu solukuolema ei ilmennyt monisoluisuuden mukana, niin mistä se sitten tuli?

Työkaluja työhön

Tässä on mitä tapahtuu, kun eukaryoottisolu tuomitsee itsensä kuolemaan.

Ensin tulee signaali, että loppu on tullut. Jos se tulee solun ulkopuolelta – jos ympäröivät solut ovat merkitseneet naapurinsa kuolemaksi – signaali saapuu solun pinnalle ja sitoo kuolemanreseptorin, joka käynnistää apoptoosin. Jos signaali tulee solun sisältä – jos kuoleman syy on esimerkiksi genomin vaurioituminen – niin prosessi alkaa mitokondrioiden kääntymisestä isäntäsoluaan vastaan.

Kummassakin tapauksessa erikoistuneet entsyymit alkavat pian toimia. Jotkut apoptoottiset tekijät, kuten eläinten kaspaasit, voivat aktivoida toisiaan hätkähdyttävän nopeuden kaskadissa, joka muuttuu parviksi ja leikkaa solun rakenteet nauhoiksi. Sen jälkeen solun kohtalo on sinetöity.

"Solukuolemaan on monia teitä", sanoi L. Aravind, evoluutiobiologi National Center for Biotechnology Information -keskuksessa. Ne kaikki päättyvät apoptoottisiin entsyymeihin ja proteiini- ja DNA-fragmentteihin, missä solu ennen oli.

Apoptoosia valvotaan niin tiukasti ja sitä harjoitetaan niin laajalti, että on vaikea olla ihmettelemättä, mistä sen mekanismit ovat peräisin – sekä koneen muodostavat osat, joiden on täytynyt tulla ensimmäiseksi, että tapoja, joilla ne toimivat yhdessä. Tämä uteliaisuus ajoi Szymon Kaczanowskia ja Urszula Zielenkiewicz Puolan tiedeakatemian viimeaikaisiin kokeisiin. He halusivat tietää, toimisivatko yhden eukaryootin apoptoottiset proteiinit, jos ne liitetään kaukaisen sukulaisen apoptoottiseen koneeseen. Jos prosessi silti toimi, he ajattelivat, entsyymien toimintojen – tapa, jolla ne viipaloivat ja paloittavat DNA:ta tai aktivoivat muita koneiston osia – on täytynyt olla suurelta osin säilynyt pitkiä aikoja.

Ryhmä kehitti hiivakimeerejä, joissa oli apoptoottisia entsyymejä eri puolilta eukaryoottista maailmaa: sinappikasveista, limahomeista, ihmisistä ja leishmaniaasia aiheuttavasta loisesta. Sitten tutkijat aiheuttivat apoptoosin. He näkivät, että monet näistä kimeeroista pystyivät toteuttamaan itsensä proteiinien alkuperästä riippumatta. Lisäksi "apoptoosin erilaiset tunnusmerkit säilyvät usein", Kaczanowski sanoi, mukaan lukien DNA:n rikkoutuminen ja kromatiinin kondensoituminen ytimessä.

He myös ihmettelivät, voisivatko bakteeriproteiinit korvata eukaryoottisia proteiineja. Kun he saivat kourallisen bakteerien analogisia proteiinigeenejä, ryhmä havaitsi ohjelmoitua kuolemaa joissakin kimeeroissa, mutta ei kaikissa. Tämä viittasi siihen, että työkalut itsensä aiheuttamaan kuolemaan olivat ennen eukaryootteja, tutkijat päättelivät.

Kaikki eivät ole samaa mieltä heidän tulkinnastaan. Jotkut näistä proteiineista, erityisesti ne, jotka leikkaavat DNA:ta ja proteiineja, ovat vaarallisia solulle, Aravind sanoi; solu saattaa kuolla yksinkertaisesti vaurion vuoksi eikä apoptoottisen prosessin vuoksi.

Silti Kaczanowski ja Zielenkiewicz uskovat, että se, mitä he näkevät, on todellista ohjelmoitua solukuolemaa. Ja yksi heidän spekulaatioistaan ​​siitä, miksi bakteerigeenit voisivat toimia eukaryooteissa, liittyy ajatukseen, jota biologit ovat kiusaneet vuosikymmeniä.

Teoria sisältää mitokondrion - organellin, joka oli kerran vapaana elävä bakteeri. Se on solun energian tuottaja. Se myös ilmaantuu yhä uudelleen ja uudelleen apoptoosireiteissä. Guido Kroemer, joka tutkii mitokondrioiden roolia apoptoosissa, kutsui niitä "itsemurhan organellit"

"Monet kutsuvat sitä", Nedelcu sanoi, "solukuoleman keskeiseksi teloittajaksi".

Inside Job?

Mitokondrio on mikroskoopin alla melko pieni asia, siisti imeskelytabletti, joka sisältää labyrintin kalvoja. Se hajottaa sokereita ja tuottaa ATP:tä, molekyyliä, jonka energia toimii lähes jokaisessa soluprosessissa. Emme tiedä tarkasti, kuinka se päätyi meihin: Alkuperäinen bakteeri saattoi olla yksisoluisen esi-isämme saalis ja sitten pakeni ruoansulatukselta edelleen salaperäisin keinoin. Se saattoi olla naapurisolu, joka jakoi resursseja esi-isämme kanssa, kunnes heidän kohtalonsa kietoutuivat niin, että heidän ruumiistaan ​​tuli yksi.

Riippumatta sen alkuperästä, mitokondriolla on oma pieni genomi, joka on jäänyt jäljelle sen itsenäisyyden päivistä. Mutta monet sen geeneistä ovat siirtyneet isännän genomiin. Vuonna 2002 Aravind ja Eugene Koonin kirjoittivat maamerkkipaperi Ottaen huomioon ajatuksen, että eukaryootit ovat saattaneet saada osan apoptoosigeeneistään mitokondrioista. Tämä pieni bakteerijäännös saattaa olla joidenkin työkalujen lähde, joita eukaryoottisolut käyttävät tappaakseen itsensä.

Apoptoosigeenit muistuttivat Kaczanowskia ja Zielenkiewicziä saalistajan ja sen saaliin välisestä asevarustelukilpailusta. Uudessa artikkelissaan he arvelivat, että ne saattavat olla jäämiä työkaluista, joita saalisorganismi, oletettavasti alkuperäinen mitokondriobakteeri on kehittänyt puolustaakseen itseään.

Ehkä muinaisen esi-isämme sisällä apoptoottisista proteiineista tuli tapa, jolla mitokondrio painosti isäntää muuttamaan käyttäytymistään, kertoo Durandin ja tiedefilosofi Grant Ramseyn keräämä hypoteesi. katsauksessa ne julkaistiin viime kesäkuussa. Tai ehkä ne ovat jäänteitä tavasta, jolla mitokondrio varmisti, ettei isäntä päässyt eroon siitä – myrkystä, jolle vain mitokondrioilla oli vastalääke. Jossain matkan varrella isäntä vangitsi tai muunsi prosessin, ja variantti kehittyi varsinaiseksi apoptoosiksi.

Vastausten etsiminen eukaryoottisen apoptoosin alkuperästä näyttää vetävän tutkijoita syvemmälle bakteerimaailmaan. Itse asiassa, joku ihme voivatko vastaukset olla siinä, miksi yksisoluiset organismit riistävät henkensä. Jos jokin ohjelmoidun solukuoleman muoto on vanhempi kuin monisoluinen elämä – jopa vanhempi kuin eukaryootit – niin ehkä ymmärtäminen, miksi sitä tapahtuu organismeissa, joissa ei ole hyödyllistä kehoa eikä mitokondrioita prosessia nopeuttamassa, voi selittää, kuinka tämä kaikki sai alkunsa.

Joidenkin kokonaisuuksien hyväksi

Tässä on yksi syy, miksi yksisoluinen organismi saattaa päättää kuolla: auttaakseen naapureitaan.

Kun Durand oli 2000-luvulla tutkijatohtori Arizonan yliopistossa, hän löysi jotain kiehtovaa koe yksisoluisilla eukaryoottilevillä. Kun hän ruokki levillä heidän ohjelmoituun solukuolemaan kuolleiden sukulaisten jäänteitä, elävät solut kukoistivat. Mutta kun hän ruokki heille väkivaltaisesti tapettujen sukulaisten jäännöksiä, levien kasvu hidastui.

Ohjelmoitu solukuolema näytti luovan käyttökelpoisia resursseja kuolleista osista. Tämä prosessi voisi kuitenkin hyödyttää vain kuolleiden levien sukulaisia, hän havaitsi. "Se oli itse asiassa haitallista eri lajien ihmisille", Durand sanoi. Vuonna 2022 toinen tutkimusryhmä vahvisti löydön toisessa levässä.

Tulokset saattavat selittää kuinka solukuolema voi kehittyä yksisoluisissa olennoissa. Jos organismia ympäröivät sukulaiset, sen kuolema voi tarjota ravintoa ja siten edistää sen sukulaisten selviytymistä. Tämä luo aukon luonnolliselle valinnalle valita työkalut itsensä aiheuttamaa kuolemaa varten.

Myös bakteerit ovat yksisoluisia ja voivat elää sukulaistensa keskuudessa. Voivatko he myös kuolla jonkin suuremman hyvän puolesta? Siitä on vihjeitä oikeissa olosuhteissa, viruksen saastuttamat bakteerit voivat tappaa itsensä estääkseen taudin leviämisen. Nämä paljastukset ovat muokanneet sitä, miten tutkijat ajattelevat ohjelmoidusta solukuolemasta, ja Aravind löysi äskettäin toinen pala palapeliä.

Se sisältää proteiinialueita, joita kutsutaan NACHT-verkkotunnukset, joita esiintyy joissakin eläinten apoptoosiproteiineissa. NACHT-domeeneja on myös bakteereissa. Itse asiassa luonnossa mikrobit, joilla on eniten NACHT-alueita, osallistuvat joskus siihen, mikä näyttää hyvin paljon monisoluiselta elämiseltä, Aravind sanoi. Ne kasvavat pesäkkeinä, mikä tekee niistä erityisen alttiita tartunnalle ja erityisen todennäköisesti hyötyvät toistensa uhrautumisesta.

Aravindin kollega Aaron Whiteley ja hänen laboratorionsa Coloradon yliopistossa ja hänen laboratorionsa varustettuna E. coli NACHT-domeenien kanssa ja kasvatti niitä koeputkissa. Sitten he infektoivat solut viruksilla. Hämmästyttävästi he havaitsivat, että NACHT-proteiinia sisältävien proteiinien edellytettiin laukaisevan ohjelmoidun solukuoleman muodon, jolloin infektoituneet solut tappoivat itsensä niin nopeasti, että virukset eivät kyenneet replikoitumaan. Heidän uhrauksensa voisi suojella muita heidän ympärillään tartunnalta, Aravind sanoi.

Nämä säilyneet domeenit kertovat tarinan apoptoottisesta alkuperästä Aravindin mukaan. "Sinulla oli jo valmiiksi valmistettu solukuolemalaite, joka oli siellä tietyissä bakteereissa", hän sanoi. Sitten jossain vaiheessa jotkin eukaryoottisten solujen linjat ottivat tämän työkalupakin, joka lopulta antoi monisoluisten organismien soluille tavan kuolla suuremman hyvän puolesta.

Hän ei enää usko, että todisteet viittaavat mitokondrioihin ainoana bakteeriperäisenä apoptoosin proteiinien lähteenä. Mitokondrio on ensisijainen bakteerijäännös, joka elää edelleen useimmissa eukaryoottisoluissa, ja 25 vuotta sitten se oli looginen ehdokas näille salaperäisille geeneille, hän sanoi. Sen jälkeisten vuosien aikana on kuitenkin käynyt selväksi jotain muuta: mitokondrio ei luultavasti ollut yksin.

Bakteerit meissä

Tutkijat ovat vähitellen havainneet, että eukaryoottigenomeissa on monia jälkiä bakteerigeeneistä, jäänteitä muiden olennon hiljaisesta paraatista, jotka jättivät jälkensä meihin. Ne saattoivat olla symbiontteja, kuten mitokondrio hyppäsi sisään ja ulos eri eukaryoottilinjoista jättäen geenejä taakseen. "Meidän pitäisi nyt ymmärtää, että tämä tilanne luultavasti jatkui koko eukaryoottisen evoluution ajan", Aravind sanoi.

Apoptoosiin osallistuvat geenit ovat saattaneet tulla entisiltä symbioottisilta kumppaneilta, jotka ovat sittemmin lähteneet. Tai ne voivat olla seurausta horisontaalisesta geeninsiirrosta - prosessista, jota pidettiin kerran harvinaisena ja jota pidetään nykyään suhteellisen laajalle levinneenä. geenit voivat hypätä organismista toiseen prosessien kautta, jotka ovat vielä selvitellään. Hyödyllisten geenien paketit voivat hypätä elämän valtakuntien välillä ja säilyä uusissa organismeissa, jos hyödyt ovat riittävän suuria.

Yksi näistä eduista, kummallista kyllä, näyttää olevan ohjelmoitu itsensä tuhoaminen.

Kaikki tämä on tärkeää, koska se tuo esiin sotkeutuvan todellisuuden, joka on "parimpien selviytyminen" taustalla. Evoluutio toimii yllättävillä tavoilla, ja geeneillä on monia tarkoituksia. Selvempää on kuitenkin se, että jonkinlainen primitiivinen kollektiivisuus – ja sen mukana elävien olentojen järjestämä itsensä uhraukset – jatkui mahdollisesti miljardeja vuosia ennen kuin monisoluinen elämä syntyi. Ehkäpä, kun tutkijat jatkavat solukuoleman alkuperän yhdistämistä, löydämme laajemman käsityksen siitä, mitä kuolema ja elämä ovat.