Kännykkäkellossamme hän on löytänyt elinikäisen löytöjä | Quanta-lehti

Tänä aamuna, kun aurinko nousi, miljardit ihmiset avasivat silmänsä ja päästivät kehoonsa valovarren avaruudesta. Kun fotonivirta osui verkkokalvoon, neuronit laukaisivat. Ja jokaisessa elimessä, melkein jokaisessa solussa, monimutkainen koneisto sekoitti. Jokaisen solun vuorokausikello, proteiinikompleksi, jonka tasot nousevat ja laskevat auringon mukana, napsautti vaihteeseen.

Tämä kello synkronoi kehomme planeetan valon ja pimeyden sykliin säätelemällä yli 40 % genomistamme. Immuunisignaalien geenit, aivojen sanansaattajat ja maksaentsyymit, vain muutamia mainitakseni, kaikki transkriptoidaan proteiinien valmistamiseksi, kun kello sanoo, että on aika.

Tämä tarkoittaa, että et ole biokemiallisesti sama henkilö klo 10, joka olet klo 10. Se tarkoittaa, että illat ovat vaarallisempaa aikaa ottaa suuria annoksia kipulääkkeitä asetaminofeenia: Yliannostusta vastaan ​​suojaavat maksaentsyymit tulevat silloin vähiin. Se tarkoittaa, että rokotteet annetaan aamulla ja illalla toimia eri tavallaja että yövuorotyöntekijöillä, jotka eivät jatkuvasti tottele kellojaan, on suurempi sydänsairauksien ja diabeteksen määrä. Ihmiset, joiden kellot käyvät nopeasti tai hitaasti, ovat loukussa hirvittävässä ikuisessa jet lag -tilassa.

"Olemme sidoksissa tähän päivään tavoilla, joilla luulen ihmisten vain ajavan pois", biokemisti Carrie Partch kertoo minulle. Jos ymmärrämme kellon paremmin, hän väitti, voimme ehkä nollata sen. Näiden tietojen avulla voimme muokata sairauksien hoitoa diabeteksesta syöpään.

Partch on elänyt yli neljännesvuosisadan ajan vuorokausikellon järjestäjien joukossa, proteiinien, joiden nousu ja lasku ohjaavat sen toimintaa. Postdocina hän tuotti ensimmäinen visualisointi sen sydämessä olevasta sitoutuneesta proteiiniparista CLOCK ja BMAL1. Siitä lähtien hän on tehnyt näkyväksi näiden ja muiden kelloproteiinien kierteet ja käänteet samalla kun hän on kartoittanut, kuinka niiden rakenteessa tehdyt muutokset lisäävät tai vähentävät aikaa päivästä. Hänen saavutuksensa tämän tiedon tavoittelussa ovat tuoneet hänelle joitakin tämän tieteenalan korkeimmista kunnianosoituksista: Margaret Oakley Dayhoff -palkinto Biophysical Societylta vuonna 2018 ja National Academy of Sciences -palkinto molekyylibiologiassa vuonna 2022.

Kun Partch puhuu, hänen tunteensa ajan hellittämättömyydestä - siitä, että se muuttaa meitä, halusimme sitä tai emme - varjostaa hänen ääntään hiljaisella kiireellisyydellä. Hänen oma matkansa on ottanut odottamattoman käänteen; uransa huipulla hänen on astuttava takaisin laboratoriopenkiltä. Vuonna 2020, 47-vuotiaana, hänellä diagnosoitiin amyotrofinen lateraaliskleroosi, joka tunnetaan myös nimellä Lou Gehrigin tauti. Ihmiset elävät keskimäärin kolmesta viiteen vuotta ALS-diagnoosin jälkeen.

Mutta se ei ole estänyt häntä ajattelemasta kellon proteiineja.

Hän pohtii niitä, pää kallistettuna, valo kimaltelee hänen laseistaan, kun istumme hänen olohuoneessaan kukkuloilla lähellä Santa Cruzia Kaliforniassa. On keskipäivä, noin kuusi tuntia siitä, kun auringon fotonit saivat CLOCKin ja BMAL1:n toimimaan hänen soluissaan ja jokaisen länsirannikon ihmisen soluissa.

Hän näkee mielessään proteiinit, jokainen aminohapponauha, joka on taitettu ympärilleen. BMAL1:ssä on eräänlainen vyötärö, joka CLOCK sulkeutuu kuin tanssija. Joka aamunkoitto pari istuu genomin tiheästi kiertyneelle massalle ja kutsuu DNA:ta transkriptoivat entsyymit. Päivän aikana ne aiheuttavat muiden proteiinien kiertokulkua solun koneistosta, mukaan lukien useita, jotka lopulta peittävät niiden voiman. Kolme proteiinia löytää kädensijat CLOCKissa ja BMAL1:ssä noin klo 10 hiljentäen ne ja poistaen ne genomista. DNA-transkription vuorovesi muuttuu. Lopuksi, yön syvyydessä, neljäs proteiini tarttuu BMAL1:n päässä olevaan tagiin ja estää kaiken lisäaktivoinnin.

Sekunnit muuttuvat minuuteiksi, minuutista tunteiksi. Aika kuluu. Vähitellen proteiinien repressiivinen kvartetti hajoaa. Aamun pieninä tunteina CLOCK ja BMAL1 tehdään jälleen kerran uusimaan sykliä.

Joka päivä elämäsi tämä järjestelmä yhdistää kehon perusbiologian planeetan liikkeisiin. Jokainen elämäsi päivä, niin kauan kuin se kestää. Kukaan ei ymmärrä tätä paremmin kuin Partch.

Kemia ja kellot

Kesällä ennen viidettä luokkaa, kun Partch oli 10-vuotias, hänen isänsä, joka oli puuseppä, mursi ranteensa pelatessaan jalkapalloa. Kun hän odotti sen paranemista, hän opiskeli kemiaa paikallisessa yhteisöopistossa. Hän osoitti hänelle, kuinka tasapainottaa kemiallinen yhtälö heidän pihalla Seattlen ulkopuolella puuta vasten tuetulla liitutaululla. Se oli hänen johdatuksensa kemiaan.

"Muistan vieläkin miettineeni, kuinka kemian matemaattinen tarkkuus oli niin siistiä - hyvin erilaista kuin biologia, jota meille opetettiin koulussa tuon ikäisenä", hän sanoi.

Kun hän muistelee yliopistovuosiaan Washingtonin yliopistossa, hän myöntää vinosti nauraen, että osa siitä, mikä hyppää esiin, ovat muistot konserteissa käymisestä – ajamisesta Olympiaan Sleater-Kinneyn esityksiin, Mudhoneyn ja Nirvanan näkemisestä – ja hänen nauttimisestaan Ursula Le Guinin kaltaisten kirjailijoiden kirjoja. Mutta hänet ihastutti myös elävien järjestelmien kemian luokka. Valmistuttuaan hän meni töihin teknikona Oregonin terveys- ja tiedeyliopistoon Portlandissa. Joka päivä hän rakastui enemmän tutkimukseen. Vuonna 2000 hän ja hänen poikaystävänsä James, muusikko ja graafinen suunnittelija, muuttivat Pohjois-Carolinan yliopistoon, Chapel Hilliin, jotta hän voisi aloittaa tohtorintutkinnon.

Pian saapumisen jälkeen hän tapasi henkilön, joka esitteli hänelle kellon. Hän kävi kurssin molekyylibiologin kanssa Aziz Sancar, joka tunnetaan DNA-korjaustyöstään. "Olin hämmästynyt siitä kauniista tarkkuudesta, jolla hän opetti meille tieteellisiä peruskäsitteitä", hän sanoi. "Minä ajattelin:" Kaveri, tämä kaveri on niin älykäs. "" Sancar, joka olisi voittaa Nobel-palkinnon Vuonna 2015 hän tutki kryptokromeiksi kutsuttua proteiiniluokkaa, joka sisältää kelloproteiinit CRY1 ja CRY2. Jokaisella organismilla syanobakteereista punapuupuihin on kello, mutta kutakin järjestelmää ohjaavat proteiinit ovat erilaisia. Nisäkkäillä tärkeimmät proteiinit CLOCKin ja BMAL1:n lisäksi ovat PER- ja CRY-muodot.

Jatko-opiskelijana Sancarin laboratoriossa Partch huomasi, että CRY1:llä oli salaperäinen, rakenteeton häntä. Kukaan ei tiennyt, mitä tuo proteiinin osa teki, mutta sitten taas, kukaan ei todellakaan tiennyt, kuinka mikään kelloproteiinien keloista ja nauhoista johti niiden merkittäviin vaikutuksiin. Ja Partchin yllätykseksi kukaan ei myöskään näyttänyt välittävän kovinkaan paljon. Joseph Takahashi ja hänen kollegansa Northwestern Universitystä olivat paikantaneet CLOCK- ja BMAL1-geenit suureen suosioon vain muutama vuosi sitten; monien tiedemiesten ääneen lausumaton olettamus oli, että raskas nosto oli tehty.

Se ei jäänyt edes sanomatta. Konferenssissa vuonna 2002 Partch kertoi parille kollegoilleen, että hän halusi ymmärtää proteiinien rakenteen. "Miksi?" oli heidän vastauksensa: Tiedämme jo kaiken. Partch, kohteliaasti mutta painokkaasti, oli eri mieltä.

Valmistuttuaan hän meni töihin Texasin yliopiston Southwestern Medical Centeriin postdocina laboratoriossa Kevin Gardner, biokemisti ja rakennebiologi nyt New Yorkin kaupungin yliopiston tutkijakeskuksen Advanced Science Research Centerissä. Siellä hän toivoi näkevänsä kellon proteiinit selkeämmin oppimalla käyttämään kahta hankalaa mutta tehokasta tekniikkaa.

Varjojen runoilija

"Ympyrän proteiini koskettaa neliön muotoista proteiinia on taikuutta": Näin Gardner tiivistää molekyylirakenteen epämääräisyyden, jonka hänen kokemuksensa mukaan monet biologit ovat tyytyväisiä hyväksymään, koska kukaan ei voi keskittyä jokaisen järjestelmän jokaiseen osa-alueeseen. Mutta Partchissa hän tunnisti sukulaishengen, jonkun, joka oli halunnut erottaa proteiineja ja ymmärtää niitä, ja hänellä oli lähes tietosanakirjallinen muisti vuorokausikellon kirjallisuudelle.

Hänen kanssaan työskennellessään Partch oppi proteiinikristallografian: kuinka sekoittaa liuoksia, joista puhdistettu proteiini kiteytyisi; kuinka loistaa röntgensäteet tuon kidehilan läpi; kuinka päätellä proteiinin muoto diffraktiokuvion hienovaraisista varjostuksista. Kristallografi on kuin varjojen runoilija – Rosalind Franklin, jonka kuvista Watson ja Crick pystyivät päättelemään DNA:n rakenteen, oli kristallografi. Partchille kristallografian sumeanharmaat kuvat lupasivat kurkistaa rakenteita, joita hän aikoi seurata koko elämänsä.

Kristallografialla on kuitenkin rajansa. Se voi paljastaa vain proteiinien muodot, jotka ovat riittävän stabiileja kiteytymään, ja se tarjoaa vain tilannekuvan jäätyneistä rakenteista. Partch tiesi, että staattiset muodot, jotka edustavat proteiineja oppikirjakaavioissa, peittivät totuuden. Proteiini voi lyödä jalkojaan, kiertyä kuin räikkä tai kiertyä ja taittaa itsensä oudolle uudelle muotoon. Jotkut proteiinit ovat myös erittäin häiriintyneitä, ja niiden aminohappojen pitkät, floppy-spagettinauhat yhdistävät niiden järjestyneempiä alueita.

Siksi myös ydinmagneettinen resonanssispektroskopia eli NMR kuului Partchin suunnitelmaan. NMR:ssä erittäin puhdistetut proteiiniliuokset asetetaan magneetin sisään ja lyötiin radioaaloilla. Tästä johtuvat niiden atomiytimien magneettiset häiriöt, jotka on koottu ja näytettävä ohjelmistolla, voivat paljastaa proteiinin atomien järjestyksen tarkkaavaiselle silmälle. Jos mittausolosuhteet on säädetty oikein, voit päätellä, kuinka proteiini liikkuu kumppania sitoessaan, miten se kokee lämpötilan muutoksen tai kuinka se siirtyy tilasta toiseen. Kun Partch katsoo NMR-tietojen sateenkaaren roiskeita XY-kuvaajalla, hän näkee metallia sitovien ryhmien nopeat liikkeet ja proteiinin hitaan laskostumisen.

Kun hänen osastonsa UT Southwestern Medical Centeriin värväsi Takahashin, geneetiikan, joka oli tunnistanut CLOCK- ja BMAL1-geenit, "on parempi uskoa, että vihjasin itseni", hän sanoi iloisesti. Kun hän lähti yliopistosta, hän, Takahashi ja heidän kollegansa olivat tuottaneet kuvan CLOCK-BMAL1-kompleksista kristallografian avulla.

Vuonna 2011, kun Partch muutti Jamesin ja heidän nuoren poikansa kanssa aloittaakseen hänen laboratorionsa Kalifornian yliopistossa Santa Cruzissa hän aloitti tyhjästä. Hänellä ei ollut postdoc-projekteja jatkaa. Hänellä oli vain oma näkemyksensä kellon ymmärtämiseen ja lopulta työkalut sen toteuttamiseen.

Proteiinikellokone

Partchin UCSC:n toimiston ikkunan ulkopuolella valokuilut suodattavat punapuun lehtien läpi. Fysikaalisen tieteen rakennus kätkeytyy metsään, jossa limahomeet kukkivat ja puut kallistavat lehtiään tottelemalla omia vuorokausikellojaan. Opiskelijoiden ja retkeilijöiden sisällä, jotka risteilevät metsän sammalista lattiaa, CLOCK, BMAL1 ja heidän kumppaninsa ovat ahkerasti tuottamassa kehon iltapäivän proteiiniseosta. Siellä Partch sai mahdollisuuden tarkastella syvällisemmin ajan biomekaniikkaa.

Alusta lähtien hän oli matkalla kartoittamattomalle alueelle. "Carrie on erittäin ainutlaatuinen", sanoi Brian Zoltowski Southern Methodist Universitystä, joka oli hänen kanssaan Gardnerin laboratoriossa postdoc. Hän voi laskea yhdellä kädellä laboratoriot, jotka keskittyvät nisäkäskellon rakenteelliseen biologiaan. Vaaditut taidot ovat esoteerisia, ja riski kuluttaa vuosia vaivaa vähäiseen edistymiseen on suuri.

Siitä huolimatta Partch kahlaa tuntemattomaan ja alkoi lähettää takaisin lähetyksiä. Oppilaansa kanssa Chelsea Gustafson ja Haiyan Xu Memphisin yliopistosta hän havaitsi, että CRY1 hiljentää BMAL1:n sitoutumalla kilpailevasti sen vääntelevä, epäjärjestynyt häntä; Jos häntä on mutatoitunut, kello hidastuu tai jopa hajoaa kokonaan. Oppilaansa kanssa Alicia Michael, hän havaitsi, että CLOCK on kiinni CRY1:tä vastaan ​​pujottamalla lenkki taskuun sen päällä; jos mutaatio tuhoaa taskun, nämä kaksi eivät sitoudu. Mutaatio PER2:ssa tekee siitä huonommin sopivan sitoutumiskumppaneihinsa ja tekee siitä alttiina hajoamiselle; tuo vika siirtää kelloa eteenpäin puolitoista tuntia. Yksittäisen sidoksen orientaatio BMAL1:n pyrstössä voi lyhentää päivää. Kellokoneiston palaset alkoivat tulla esiin pimeydestä.

Hän teki nimensä kaikkien muutosten kerääjänä, jotka voivat nopeuttaa kelloa, hidastaa sitä tai hiljentää sen kokonaan. "Carrie yrittää porautua siihen tasoon, että hän ymmärtää yksittäisten proteiinien liikkeet", Zoltowski sanoi. Mitä kauemmin Partch vietti morfoivien kelloproteiinien parissa, sitä paremmin hän pystyi näkemään ne mielessään ja ymmärtämään, kuinka ne saattavat reagoida lääkkeeseen tai mutaatioon.

Hänen löytönsä antoi kronobiologialle uuden näkemyksen kellon proteiinien toiminnasta. "Carrie on havainnut yhä uudelleen ja uudelleen, että suuri osa tärkeästä biologiasta tulee proteiinien osista, jotka ovat rakenteettomia, erittäin joustavia ja dynaamisia", sanoi Andy LiWang Kalifornian yliopistosta Mercedistä, rakennebiologi, joka tutkii sinilevien kelloa. "Se mitä hän tekee NMR:llä, on sankarillista."

Vuoteen 2018 mennessä Partch oli voittanut palkintoja ja koonnut valtavan apurahasalkun. Hän istui oppineiden yhdistysten hallituksissa. Hän oli saanut toisen pojan, ja hän värväsi joukon opiskelijoita ja postdocseja hänen näkemyksensä innoittamana. Priya Crosby, äskettäinen postdoc laboratoriossa, muistaa tapaavansa Partchin juhlissa ja tuntevansa kunnioitusta. Partchin intohimo kellon ymmärtämiseen oli käsin kosketeltavaa, ja hänellä näytti olevan kaikki tiedot siitä sormenpäillään.

Silloin hänen kätensä alkoivat tarttua.

Jakoavain työn alla

Aluksi se oli pieniä asioita. "Käteni jäätyivät hetkeksi", hän sanoi. "Tiedät, että se ei ole oikein." Lääkärit ehdottivat, että se oli stressiä. Vasta kesäkuussa 2020, kun hän palasi laboratorioonsa kuukausien Covid-19-pandemian sulkemisen jälkeen ja huomasi portaiden uuvuttaneen häntä, hän vaati parempaa vastausta. Lähes kuusi kuukautta myöhemmin hänellä oli diagnoosi: ALS tai amyotrofinen lateraaliskleroosi.

ALS tappaa motorisia neuroneja ja tuhoaa kyvyn hallita liikkeitä. Hienomotoriset taidot menevät ensin, sen jälkeen kyky kävellä ja puhua. Lopulta hengitystä hallitsevat neuronit menevät pois. Diagnoosin jälkeen ihmisillä on tapana elää vain kourallinen vuosia.

Partch rakasti työskentelyä laboratoriopenkillä. Oppilaidensa keskuudessa hänet tunnettiin siitä, että hän teki itse alustavia kokeita nähdäkseen, oliko ideassa potentiaalia. Hän oli tuttu näky laboratoriossa, ja hän kuhisi ympäriinsä jääämpärien kanssa, joissa oli proteiiniputkia.

"Viimeinen proteiinivalmisteeni oli tammikuussa, noin kaksi vuotta sitten", hän muistelee. "Että paperi sisään luonto – Meillä oli alkuperäinen rakenne. Yritimme tehdä mutaatioita nähdäksemme, kestääkö se vettä. … Selvisin puolet mutanteista ja olin kuin: "Voi luoja." Jääämpäri tuntui lyijyltä hänen sylissään.

Partch käyttää nyt moottoroitua pyörätuolia. Laboratoriorakennukseen asennettiin painikkeet ovien avaamista varten, ja James ajaa hänet töihin. Hän työskentelee edelleen kokopäiväisesti – tapaa opiskelijoita, lähettää sähköposteja, haaveilee uusista kokeiluista. Puhumisesta on tullut vaikeampaa, mutta hänen mielensä ei vaikuta. Toisinaan tuntemattomat näyttävät nousevan esiin ja suru uhkaa vallata hänet, mutta hän antaa näiden hetkien mennä ohi. "Yritän elää", hän sanoi.

On vielä tänäänkin. Ja tänään ja tänään ja tänään, niin kauan kuin sykli voi toistaa itseään.

Universaalit ajan totuudet

On sumuinen aamu toukokuussa, noin neljä tuntia CLOCKin ja BMAL1:n tanssin jälkeen. Partchin toimistossa hän ja Diksha Sharma, laboratorion jatko-opiskelija, keskustelevat intohimostaan ​​laskostettuihin proteiinisegmentteihin, joita kutsutaan PAS-domeeneiksi. "Olemme kuin kaksi hernettä palossa", Partch sanoo. Sharma testaa, voidaanko CLOCKin ja BMAL1:n PAS-alueisiin kohdistaa lääkekirjasto kellon ohjaamiseksi. "Se on mielestämme toteutettavissa", Partch sanoo.

Laboratoriotilassa työskentelee joukko opiskelijoita ja postdocseja. Rafael Robles vilkuttaa ja hymyilee penkiltä, ​​jossa hän valmistelee putkia proteiinivalmistetta varten. Ylioppilaita on vähemmän kuin ennen, ehkä siksi, että Partch ei enää opettaa. Hänen jatko-opiskelijansa Megan Torgrimson, joka osallistui Partchin kurssille yliopistossa, muistelee magneettisuuttaan luennoitsijana. Mutta vaikka Partch nautti nuorempien mentoroitavien läsnäolosta, hän perustelee, että enemmän työskentelytilaa kaikille ei ole huono asia. "Jokainen projekti laboratoriossa tällä hetkellä olen niin innoissani", hän sanoo.

Viimeisen kolmen vuoden aikana monet pitkäaikaiset hankkeet ovat toteutuneet. Laboratorion näytöllä postdoc Jon Philpott vetää esiin hahmon ryhmästä uusi paperi in MolekyylisoluPER2:n mutaatiosta, joka liittyy familiaaliseen univaihehäiriöön, tila, joka lyhentää päivittäistä kiertoa huikeat neljä tuntia. Hän osoittaa kuvassa, kuinka PER2 on enimmäkseen epäjärjestettyjen alueiden massa. "Nämä alueet ovat erittäin tärkeitä", hän sanoo. Kunnes Partch osoitti toisin, "useimmat ihmiset ajattelivat, että häiriö oli ei-toiminnallinen pala."

Laboratoriokokouksessa nuoremmat tutkijat johtavat keskustelua uusista tiedoista. Partch istuu pyörätuolissaan ja kuuntelee, välillä soittaen. "Laboratorio on ollut loistava käsitellessäsi diagnoosin epävarmuutta", hän kertoo minulle. Nyt kun hän ei voi enää tehdä kokeita itse, hän keskittää suuren osan energiastaan ​​ohjaamaan niitä oikeaan suuntaan.

Partch pohtii nykyään yhä enemmän sitä, mikä on universaalia elämän ajan mittauksessa. Joitakin vuosia sitten LiWang kutsui hänet työskentelemään hänen kanssaan syanobakteerien kellon parissa, jolla ei ole yhteistä osia ihmiskellon kanssa. Se koostuu vain kolmesta proteiinista nimeltä KaiA, KaiB ja KaiC, joiden aktiivisuus nousee ja laskee 24 tunnin rytmissä, sekä niiden kahdesta sitoutumiskumppanista, jotka ohjaavat geenien translaatiota. Vuonna 2017 LiWangin ja Partchin johtama tiimi julkaisi yksityiskohtaiset rakenteet jokaisesta kompleksista paljastaen taitokset ja käänteet, jotka mahdollistavat niiden kiinnittymisen toisiinsa. Myöhemmin ryhmä osoitti, että he voivat laittaa kellon proteiinit koeputkeen ja saada ne pyörimään päiviä, jopa kuukausia.

He olivat syvästi nauhoittamassa, kuinka tuo sykli ajettiin, kun Partch tunnisti jotain, mitä hän oli nähnyt tutkiessaan ihmiskelloa: kilpailun. Pieni merkki, jossa CRY1 sitoutuu BMAL1:een, sitoutuu myös yksi BMAL1:n vahvimmista aktivaattoreista. Jos CRY1 voittaa kyseisen aktivaattorin ottamalla paikkansa tagissa, kello voi vain mennä eteenpäin. Se on lukittu tähän prosessiin odottaen minuutteja ja tunteja, kunnes CRY1-proteiinin sidos hajoaa ja kellon sykli alkaa uudelleen.

Partch tajusi, että syanobakteerikellossa komponenttien välinen kilpailu toimii samalla tavalla. Sitä esiintyy myös organismien, kuten matojen ja sienten, kelloissa. "Tämä näyttää olevan säilynyt periaate hyvin, hyvin erilaisissa kelloissa", hän sanoi. Hän pohtii, heijastaako se perustavaa laatua olevaa biofysikaalista totuutta siitä, kuinka luonto tekee koneita, jotka marssivat eteenpäin ajassa, seuraamalla polkua, josta ne eivät voi poiketa.

Elämän ajoitus Marsissa

Yksi aamu lisää. Auringon valo säteilee avaruuden kylmien ulottuvuuksien läpi, alas maahan, Carrie Partchin kiinansinisiin silmiin. CLOCK ja BMAL1 aloittavat tanssinsa. Hän menee töihin. Hän viettää aikaa 13- ja 18-vuotiaiden poikiensa kanssa. Nuorempi, joka pitää YouTubessa kemian kaninkuoleista, vaatii, että he katsovat yhdessä hämmästyttävän typerän tunnin mittaisen videon vanilliinin eristämisestä kumihansikoista ja muuntamisesta kuumaksi kastikkeeksi. Hän ajattelee kellon proteiinien nauhoja ja keloja. Jotkut hänen diagnoosinsa kohtaavat ihmiset saattavat päättää, että on aika tehdä jotain toisin, mutta Partch ei ole koskaan ajatellut kääntyä pois kellosta. Hän haluaa tietää liian monen tarinan lopun.

Kun hän kuvittelee tulevaisuuden, jossa todella ymmärrämme vuorokausibiologiaa, hän kuvittelee tietävänsä, mitä jonkun kello tekee milloin tahansa päivästä. Vastauksena Defence Advanced Research Projects Agencyn (DARPA) ehdotuspyyntöön hän ja kollegat haaveilivat kerran ideasta nenäanturista, joka voisi arvioida kellosi tilan, välittää tietoja siitä ja ehkä jopa muuttaa sitä. DARPA suosii tunnetusti kaukaisia ​​ehdotuksia, mutta Partch vitsailee, että he ohittivat DARPA:n, koska he eivät saaneet rahaa. Hän miettii edelleen laitteen mahdollisuuksia.

Kaikista aurinkokunnan pyörivistä planeetoista juuri tämä planeetoineen on muokannut meidät 24 tunnin vuorokauteineen. Tästä syystä on olemassa merkittäviä kysymyksiä siitä, kuinka ihmiset pysyvät terveinä, jos yritämme koskaan elää muilla planeetoilla. Kuten karuselli, jonka pyöriminen näyttää lempeältä, kunnes yrität päästä pois, soluihin juurtuneet maanpäälliset syklit voivat vetää meitä vaarallisesti. "Ne todella sitovat meidät maahan", Partch sanoi.

Mutta hän kuvittelee voivansa säätää CLOCKin, BMAL1:n tai jonkin niiden monista kumppaneista dynamiikkaa, jotta avaruusmatkailijat eivät sairastu vaurioituneiden kellojen takia. Luonto tarjoaa inspiraatiota: CRY1:n laboratoriossa löydetty mutaatio Michael Young Rockefeller University pidentää ihmisten vuorokausikiertoa noin 40 minuutilla, mikä tuomitsee kantajansa ikuisesti yhteensopimattomaan unikiertoon maan päällä. Partch toteaa, että se tarjoaisi täydellisen ajoituksen Marsissa elämiseen.

Partch huomaa, että hänen äänensä pettää häntä enemmän nykyään. Hän on tyytyväinen tekoälyn luomaan äänensä klooniin, jonka hän on hankkinut, mutta hän on silti vähentänyt puhumista ja matkustamista. Hänen poissaolonsa vuorokauden kellon kokouksista on silmiinpistävää kollegoille, ihailijoille ja ystäville. Moderni kronobiologia perustuu Nobel-palkinnon saajien ja muiden kuuluisien pioneerien tieteellisiin panoksiin, mutta myös rakenteellisiin yksityiskohtiin, jotka hän toi esiin. "Siellä on paljon rikkaampi maailma", Gardner sanoi. "Ja Carrie Partch on se, joka antoi sen meille."

Partchin olohuoneessa, kun sumu vierähtää toivottamaan iltaa tervetulleeksi, hän ja minä puhumme kirjailija Ursula Le Guinista, jonka fiktio oli usein kiireellistä ajasta. Hänen romaanissaan Poistetut, Le Guin kirjoitti ajan saamisesta puolellesi – elämäsi järjestämisestä niin, että sen kulku kuljettaa sinut valitsemaasi suuntaan. "Kyse on työskentelystä ajan kanssa, sen sijaan että sitä vastaan", hän kirjoitti, "Ei se ole hukkaan heitettyä. Jopa kipu on tärkeä."

"Saatko aikaa puolellesi?" Minä kysyn.

"Kyllä", Partch sanoo. "Kyllä, luulen niin."