Introduction
Au XVIe siècle, le cartographe belge Abraham Ortelius créa le premier atlas moderne au monde : une collection de cartes qu'il appela « Le Théâtre du monde ». Les cartes, dessinées par Ortelius et d'autres, détaillaient ce qui était à l'époque la meilleure connaissance des continents, des villes, des montagnes, des rivières, des lacs et des océans du monde et contribuaient à ouvrir la voie à une nouvelle compréhension de la géographie mondiale.
De même, la création d’atlas cellulaires – des cartes d’organes et de corps construites cellule par cellule – annonce une nouvelle ère dans notre compréhension de la biologie. Les puissantes technologies de séquençage et d’imagerie inventées au cours de la dernière décennie révèlent avec des détails sans précédent la composition des organes et tissus humains, du pancréas et du foie au placenta, ainsi que ceux d’autres animaux comme la souris et la mouche des fruits. Grâce à ces nouveaux outils, les chercheurs peuvent prendre des empreintes digitales sur des cellules individuelles en fonction des gènes qu’elles expriment. Ces informations ont révélé des distinctions subtiles et insoupçonnées entre les cellules et ont commencé à mettre en lumière comment la diversité des types cellulaires peut être essentielle au bon fonctionnement des organes.
"Nous sommes à ce stade incroyable de la science où nous sommes désormais capables de comprendre la composition de ces types de cellules", a déclaré Steve Quake, bioingénieur et biophysicien à l'Université de Stanford qui a contribué au développement des technologies qui rendent possibles les atlas cellulaires. "Cela a changé notre façon de comprendre le fonctionnement de la biologie humaine."
Deux efforts d'atlas cellulaire, dans le cadre du projet des National Institutes of Health Un recensement des cellules cérébrales d'une valeur de 250 millions de dollars, qui viennent de publier leurs résultats, illustrent l'enthousiasme qui bouillonne dans le domaine. Aujourd'hui dans Nature, une coalition de laboratoires a publié neuf études qui forment collectivement un atlas détaillé du cerveau de la souris — l'atlas du cerveau des mammifères le plus complet à ce jour. Il décrit plus de 5,300 XNUMX types de cellules présentes dans tout l’organe. La façon dont ces cellules sont distribuées et sont liées les unes aux autres suggère de nombreuses idées intrigantes sur l’évolution du cerveau des mammifères.
Le mois dernier, dans le cadre d'une autre contribution historique au projet d'atlas cellulaire, un réseau mondial de collaborateurs a publié une suite de papiers in Sciences revues qui ont documenté l’incroyable diversité cellulaire et la complexité du cerveau humain. Il ne s’agit pas d’un atlas complet car les scientifiques n’ont dressé le profil que d’échantillons de cellules de l’organe. Néanmoins, il propose la carte la plus détaillée du cerveau humain jamais réalisée.
Introduction
Grâce à ces travaux, il est clair que le cerveau humain contient au moins 3,300 XNUMX types distincts de neurones, chacun exprimant un ensemble différent de gènes, ce qui laisse entendre que les cellules pourraient remplir toute une gamme de fonctions légèrement différentes. Il s’avère qu’une grande partie de cette diversité se trouve dans les régions du cerveau les moins étudiées et les plus anciennes sur le plan de l’évolution.
Cet atlas des cellules du cerveau humain n’est qu’une première édition. À mesure que les scientifiques poursuivent leur tâche de comptage et de classification de chaque cellule du cerveau, ils identifieront probablement des milliers de types de cellules supplémentaires.
Localiser et décrire la variété de cellules n’est que la première étape. Les scientifiques doivent ensuite déterminer quelles fonctions remplissent les cellules et comment elles s’articulent. Pour cette raison, Quake et d'autres s'efforcent d'assembler des cartes cellulaires de tout le corps humain pour créer un atlas complet des cellules humaines : une carte de référence holistique d'un être humain qui pourrait aider à distinguer les cellules spécifiques dans lesquelles les tissus ne provoquent pas de problèmes. diverses maladies. La première version de cet atlas devrait être publiée d’ici environ deux ans, selon des chercheurs familiers avec l’état des travaux.
Même s'il n'en est encore qu'à ses débuts, les scientifiques prédisent que ces cartes répondront à des questions fondamentales sur les cellules, leur fonctionnement et leur évolution au cours de la vie d'un organisme. "D'une certaine manière, c'est un petit acte de foi, presque de la même manière que l'était le projet du génome humain", a déclaré Michaelangelo, professeur agrégé de pathologie à Stanford. Cependant, « c’est un acte de foi très justifié ».
L'expression unique d'une cellule
Jusqu'à il y a quelques années, sur la base d'analyses de nos tissus au microscope, la plupart des chercheurs pensaient que l'environ 36 milliards de cellules dans un corps humain adulte pourrait être classé en seulement quelques centaines de types distincts : trois types de cellules musculaires, des cellules épithéliales et fibroblastiques de la peau, divers types de neurones du système nerveux, des cellules endothéliales tapissant les vaisseaux sanguins, etc. Mais les succès du projet Génome humain ont invité les chercheurs à examiner notre composition cellulaire plus en profondeur, au niveau génétique.
Introduction
Les différences entre nos cellules ne proviennent pas de différences dans les gènes eux-mêmes : chaque cellule de votre corps contient une copie de votre ADN distinctif et des 20,000 XNUMX gènes codant pour fabriquer les protéines. "Le génome est une liste de pièces", a déclaré Quake. "Il n'y a aucun moyen de prédire quels types de cellules proviennent d'un génome donné."
Pour distinguer un globule blanc d'une cellule musculaire au niveau moléculaire, les scientifiques doivent examiner l'ARN de la cellule. Les transcrits d'ARN copiés à partir de séquences d'ADN transmettent les instructions de construction des protéines au ribosome, le centre de construction des protéines de la cellule. Par conséquent, les transcrits d’ARN contiennent des informations sur les gènes actifs et exprimés dans une cellule particulière.
Grâce à un ensemble puissant d’outils de génomique unicellulaire, les scientifiques peuvent lire ces modèles d’expression pour identifier une cellule. Ces outils ont évolué au cours des dernières années, de sorte que les scientifiques peuvent désormais examiner rapidement et efficacement des dizaines de milliers, voire des millions de cellules en une seule expérience.
"Une fois que cela est en place, rien ne vous empêche de créer un atlas", a déclaré Quake. "Tout cela s'est en quelque sorte en cascade."
Les atlas cellulaires ont commencé à affluer. Les scientifiques ont commencé par examiner l'expression des gènes dans des cellules individuelles de organismes modèles comme les mouches des fruits et les souris. Depuis, ils sont passés aux humains. Au cours de la dernière année, des cartes de vaisseaux sanguins, tumeurs, placenta, rein et intestin, entre autres tissus, ont été publiés dans des revues de premier plan. Beaucoup de ces atlas ont non seulement examiné l’identité des cellules, mais ont également cartographié précisément l’emplacement de ces cellules dans les tissus – une information essentielle pour comprendre quelles cellules pourraient être impliquées dans la maladie.
"La quantité de données collectées est époustouflante", a déclaré Elizabeth Rhéa, professeur assistant de recherche à l'Université de Washington qui n'est impliqué dans aucun effort d'atlas cellulaire. Elle a réfléchi à la rapidité avec laquelle les technologies ont progressé : il y a 12 ans, alors qu'elle était étudiante diplômée à l'Université Vanderbilt, Rhea examinait l'expression d'un seul gène dans le cerveau et le foie en développement d'une souris. Aujourd’hui, « nous sommes capables de le faire, mais pour chaque gène exprimé dans chaque cellule d’un morceau de tissu », a-t-elle déclaré.
Avec chaque nouvel atlas cellulaire, les chercheurs ont dû prendre en compte la complexité qui leur manquait auparavant. En examinant les données, Angelo avait parfois l'impression de regarder des vidéos de fractales en boucle sans fin, a-t-il déclaré. « Vous continuez à zoomer » et le motif continue indéfiniment ; plus vous en découvrez, plus vous réalisez qu’il y a encore plus à découvrir. "Beaucoup de choses sont plutôt intimidantes."
Cela s’est avéré vrai pour de nombreux organes humains, notamment le cerveau.
Une diversité époustouflante
La complexité du cerveau humain, dans sa construction et son fonctionnement, a limité notre capacité à le comprendre. Ses 86 milliards de neurones sont de minuscules étincelles qui animent les pensées, les perceptions, les sentiments et les fonctions importantes dans tout le corps. Fabien Théis, directeur du centre de santé informatique de Helmholtz Munich, qui travaille sur plusieurs efforts d'atlas mais n'a pas été impliqué dans l'atlas du cerveau, se souvient d'un collègue lui disant que le cerveau est comme un organisme séparé. «C'est comme si 100 organes étaient réunis en un seul», a-t-il déclaré.
Claudia Doège, professeur agrégé de pathologie et de biologie cellulaire à l'Université de Columbia, a fait écho à ce point de vue. « Vous devez rassembler beaucoup de gens pour sortir de ce grand gâchis », a-t-elle déclaré.
Doege étudie l'hypothalamus, une partie ancienne et essentielle du cerveau qui a évolué pour contrôler les fonctions corporelles de base comme la température corporelle, la fréquence cardiaque et la faim. En 2020, elle a été invitée à aider à interpréter les données de l’atlas cérébral collectées à partir de tissus hypothalamiques – une occasion rare de sonder la région cérébrale rarement échantillonnée.
C’était une « tâche gargantuesque », a déclaré Hannah Glover, chercheur postdoctoral dans le laboratoire de Doege. Injuriant par intermittence son ordinateur, Glover a passé des mois à parcourir la littérature et les atlas de référence pour identifier les gènes exprimés dans différentes régions du cerveau et les comparer aux gènes trouvés dans l'hypothalamus nouvellement analysé.
L’analyse a révélé « une extrême diversité », a déclaré Doege. Ils ont identifié plus de 350 populations neuronales distinctes et 19 populations de cellules non neuronales provenant de 10 régions différentes de l'hypothalamus.
D'autres groupes de recherche travaillant sur le recensement des cellules cérébrales ont confirmé cette affirmation. Rebecca Hodge, chercheur adjoint à l'Allen Institute for Brain Science à Seattle et co-auteur de plusieurs des nouveaux Sciences Des articles ont également révélé que la plupart des types de cellules étaient situés dans des parties du cerveau évolutivement anciennes.
"C'était l'une des premières descriptions d'une telle diversité cellulaire en dehors du cortex", a déclaré Hodge, faisant référence à la région cérébrale très étudiée où se produisent des fonctions d'ordre supérieur comme la pensée critique. "Cela ne fait probablement qu'effleurer la surface de la diversité cellulaire réelle."
Introduction
Dans l’ensemble du cerveau, les équipes de recherche ont découvert plus de 3,300 5,300 types différents de neurones – et ce bilan est sûrement incomplet. L'atlas le plus complet du cerveau de souris à ce jour, publié aujourd'hui, a identifié XNUMX XNUMX types de cellules, dont des neurones et des cellules gliales. Le projet manque de données de recensement cellulaire dans certaines zones, comme la moelle. Pourtant, les chercheurs pensent que le décompte complet des types de cellules du cerveau humain, une fois compilé, sera probablement similaire.
"Nous pensons qu'il n'y a probablement pas beaucoup plus de types de cellules dans le cerveau humain que dans le cerveau de la souris", a déclaré Hongkui Zeng, directeur de l'Allen Institute for Brain Science, qui a dirigé l'effort d'atlas des cellules cérébrales de souris. Les chercheurs ont déjà comparé les ensembles de données de l'atlas cérébral des deux espèces, et sur la base de ce qu'elle a vu, Zeng estime qu'il y a « probablement entre 5,000 10,000 et XNUMX XNUMX » types de cellules dans le cerveau humain.
Le travail cérébral de la souris fait plus qu'énumérer les types de cellules : il place également ces cellules dans le contexte de leur région cérébrale. comme atlas navigable. À partir de ces informations de position supplémentaires, les chercheurs ont tiré de nouvelles conclusions fascinantes.
Ils ont découvert que, comme dans le cerveau humain, les régions les plus anciennes du cerveau de la souris, telles que l'hypothalamus et l'amygdale, contiennent l'essentiel de sa diversité cellulaire. Cependant, ces différents types de cellules sont étroitement liés les uns aux autres et présentent relativement peu de différences. En revanche, les régions cérébrales les plus évolutives, telles que le cervelet et le thalamus, contiennent globalement moins de types de cellules. Mais leurs types de cellules sont très distincts les uns des autres et chaque région du cerveau contient des types de cellules qui lui sont propres.
Les auteurs ont émis l’hypothèse que, parce que l’ancien hypothalamus remplit des fonctions de base essentielles au maintien de la vie, comme le métabolisme, la respiration et la reproduction, il a été contraint au cours de l’évolution. Il a fallu plus de temps pour évoluer, ce qui a donné lieu à davantage de types de cellules, mais les cellules ne pouvaient pas trop s'éloigner de leur type de base. "Les circuits sont bien établis et chaque fois que vous effectuez un changement, vous risquez de mettre la vie de l'animal en danger", a déclaré Zeng.
Introduction
Les régions cérébrales les plus récentes comme le cortex, en revanche, remplissent des fonctions telles que la cognition et les émotions qui aident les animaux à s'adapter à de nouveaux environnements et à de nouveaux défis, a-t-elle déclaré. Ces régions cérébrales moins contraintes ont pu évoluer plus rapidement et plus loin, ce qui a donné lieu à des types de cellules cérébrales distinctifs de ces régions.
Les résultats obtenus sur le cerveau de souris donnent un aperçu des types de découvertes que les scientifiques sont susceptibles de faire une fois l'atlas du cerveau humain terminé. Déjà, le travail humain fournit « des faits de base sur l’évolution du cerveau que personne ne connaissait auparavant », a déclaré Thomas Naselaris, professeur agrégé à l'Université du Minnesota qui ne participe à aucun effort d'atlas. « Personne n’a la moindre idée de ce que ces nouveaux faits impliquent pour l’évolution de la cognition humaine. Mais ce sont des faits très fondamentaux que personne ne connaissait, ils vont donc probablement s’avérer importants.
À terme, les chercheurs prévoient d'utiliser les détails cellulaires de ces nouvelles cartes cérébrales comme guides pour améliorer le traitement des troubles neurologiques. "L'une des choses qui, à mon avis, est essentielle dans la réalisation de ces atlas est qu'ils fournissent une base de référence ou une référence pour comprendre comment les choses évoluent dans le contexte de la maladie", a déclaré Hodge.
Par exemple, malgré des décennies de recherche, les scientifiques ne savent toujours pas vraiment quelles sont les causes de la maladie d'Alzheimer. Il est possible que notre compréhension de ce trouble soit freinée par une carte trop simpliste de la composition du cerveau. La spécificité d’un atlas cellulaire pourrait rendre la recherche et les médicaments plus précis et plus efficaces.
Un pont vers le corps entier
Les découvertes contenues dans l’atlas des cellules cérébrales sont à elles seules vertigineuses. Mais considérez ensuite que d’autres atlas cellulaires révèlent des tendances similaires. Organe après organe, les chercheurs semblent découvrir une plus grande diversité de types de cellules que prévu. Ces découvertes suggèrent que le bon fonctionnement des tissus dépend souvent de la présence d’un bon mélange de cellules effectuant des tâches légèrement différentes. Chaque atlas cellulaire individuel offre donc de nouvelles possibilités presque incalculables pour comprendre une région du corps et tous les problèmes qui peuvent y survenir.
Certains chercheurs ont un objectif plus vaste en tête : ils souhaitent assembler toutes les cartes pour créer ce qui Roser Vento Tormo, le chef du groupe de génétique cellulaire du Wellcome Sanger Institute, comparé à un « Google Maps » du corps humain.
Telle une version biologique de l'effort d'Ortelius, le Atlas de cellules humaines Le projet travaille à l'élaboration d'une telle carte couvrant l'ensemble des 36 2016 milliards de cellules du corps humain en reliant les cartes de référence fournies par les scientifiques du monde entier. Fondé en 2,300, le projet revendique désormais plus de XNUMX XNUMX collaborateurs et bailleurs de fonds de premier plan tels que les National Institutes of Health et l’Union européenne, parmi de nombreux autres groupes scientifiques et privés.
La première version de l'atlas des cellules humaines est très proche de sa grande révélation : elle devrait être réalisée dans environ deux ans, a déclaré Vento-Tormo. Il est peu probable qu’il inclue les profils de tous les types de cellules humaines. Comme les premiers atlas géographiques ou le premier génome humain publié, le premier atlas des cellules humaines sera incomplet lors de sa publication, mais il est prévu de le réviser à plusieurs reprises. "Nous n'en sommes qu'au début", a déclaré Vento-Tormo.
Les futurs atlas cellulaires sonderont probablement également plus en profondeur l’identité cellulaire. La plupart des cartes cellulaires ne s’intéressent qu’à l’ARN messager, qui n’est « même pas le seul type d’ARN présent dans la cellule », a déclaré Quake. De plus, un gène exprimé ne signifie pas nécessairement qu’une protéine spécifique est présente dans une cellule. Un objectif futur est de recueillir des données sur les protéines et autres produits moléculaires présents dans les cellules individuelles, a déclaré Rhea.
Même une fois la première cartographie complète des cellules humaines réalisée, le travail ne sera pas terminé. L’un des objectifs centraux du projet Human Cell Atlas est de représenter l’ensemble de la diversité humaine, ce qui nécessitera de nombreux échantillons provenant de populations du monde entier pour cartographier pleinement notre diversité cellulaire. Ces échantillons devront prendre en compte de nombreux axes de diversité : sexe, âge, ascendance, état pathologique, etc.
Le travail colossal qui nous attend ne pourra pas apaiser l’exaltation des chercheurs face aux atlas actuels. "Ça va être très excitant de voir ce qu'il adviendra de tout cela au cours des deux ou trois prochaines années", a déclaré Angelo. Les premières éditions de ces atlas révèlent déjà tout ce qu'il nous reste à apprendre sur la biologie fondamentale, tout en soulevant de toutes nouvelles questions, signes évidents du début d'une nouvelle révolution scientifique.
« Nous apprendrons certainement beaucoup de ces efforts », a déclaré Naselaris. « Nous ne savons tout simplement pas ce que nous allons apprendre parce que nous ne disposons pas des données de base nécessaires pour formuler la plupart des questions importantes. » À l’instar des premiers atlas des géographes, dans lesquels manquaient des rivières, des montagnes et parfois des pays entiers, ces atlas sont les premières ébauches de ce qui va suivre.
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