L'expression génétique dans les neurones résout un casse-tête sur l'évolution du cerveau

Le néocortex se distingue comme une réalisation étonnante de l'évolution biologique. Tous les mammifères ont cette bande de tissu recouvrant leur cerveau, et les six couches de neurones densément emballées à l'intérieur gèrent les calculs et les associations sophistiqués qui produisent des prouesses cognitives. Étant donné qu'aucun animal autre que les mammifères n'a de néocortex, les scientifiques se sont demandé comment une région cérébrale aussi complexe a évolué.

Les cerveaux des reptiles semblaient offrir un indice. Non seulement les reptiles sont les parents vivants les plus proches des mammifères, mais leur cerveau a une structure à trois couches appelée crête ventriculaire dorsale, ou DVR, avec des similitudes fonctionnelles avec le néocortex. Pendant plus de 50 ans, certains neuroscientifiques évolutionnistes ont soutenu que le néocortex et le DVR étaient tous deux dérivés d'une caractéristique plus primitive chez un ancêtre partagé par les mammifères et les reptiles.

Maintenant, cependant, en analysant des détails moléculaires invisibles à l'œil humain, les scientifiques ont réfuté ce point de vue. En examinant les modèles d'expression génique dans les cellules cérébrales individuelles, des chercheurs de l'Université de Columbia ont montré que malgré les similitudes anatomiques, le néocortex chez les mammifères et le DVR chez les reptiles ne sont pas liés. Au lieu de cela, les mammifères semblent avoir fait évoluer le néocortex en une région cérébrale entièrement nouvelle, construite sans laisser de trace de ce qui l'a précédé. Le néocortex est composé de nouveaux types de neurones qui semblent sans précédent chez les animaux ancestraux.

Le papier décrivant ce travail, qui a été dirigé par le biologiste de l'évolution et du développement Maria Antonietta Tosches, a été publié en septembre dernier dans Sciences.

Ce processus d'innovation évolutive dans le cerveau ne se limite pas à la création de nouvelles pièces. D'autres travaux de Tosches et de ses collègues dans le même numéro de Sciences ont montré que même des régions cérébrales apparemment anciennes continuent d'évoluer en se reconnectant avec de nouveaux types de cellules. La découverte que l'expression génique peut révéler ces types de distinctions importantes entre les neurones incite également les chercheurs à repenser la façon dont ils définissent certaines régions du cerveau et à réévaluer si certains animaux pourraient avoir un cerveau plus complexe qu'ils ne le pensaient.

Gènes actifs dans les neurones uniques

Dans les années 1960, l'influent neuroscientifique Paul MacLean a proposé une idée sur l'évolution du cerveau qui était erronée mais qui avait tout de même un impact durable sur le domaine. Il a suggéré que les noyaux gris centraux, un groupement de structures près de la base du cerveau, étaient un vestige d'un «cerveau de lézard» qui a évolué chez les reptiles et était responsable des instincts et des comportements de survie. Lorsque les premiers mammifères ont évolué, ils ont ajouté un système limbique pour la régulation des émotions au-dessus des ganglions de la base. Et lorsque les humains et d'autres mammifères avancés sont apparus, selon MacLean, ils ont ajouté un néocortex. Comme un "bouchon de réflexion", il était assis au sommet de la pile et conférait une cognition plus élevée.

Ce modèle de "cerveau trinitaire" a captivé l'imagination du public après que Carl Sagan en ait parlé dans son livre lauréat du prix Pulitzer en 1977. Les dragons d'Eden. Les neuroscientifiques évolutionnistes ont été moins impressionnés. Des études ont rapidement démystifié le modèle en montrant de manière concluante que les régions du cerveau n'évoluent pas parfaitement les unes sur les autres. Au lieu de cela, le cerveau évolue dans son ensemble, les parties les plus anciennes subissant des modifications pour s'adapter à l'ajout de nouvelles parties, a expliqué Paul Cisek, neuroscientifique cognitif à l'Université de Montréal. "Ce n'est pas comme mettre à niveau votre iPhone, où vous chargez une nouvelle application", a-t-il déclaré.

L'explication la mieux étayée de l'origine des nouvelles régions du cerveau était qu'elles évoluaient principalement en dupliquant et en modifiant des structures et des circuits neuronaux préexistants. Pour de nombreux biologistes de l'évolution, tels que Harvey Karten de l'Université de Californie à San Diego, les similitudes entre le néocortex des mammifères et le DVR reptilien suggèrent qu'ils sont, en termes d'évolution, homologues - qu'ils ont tous deux évolué à partir d'une structure transmise par un ancêtre partagé par les mammifères et les reptiles.

Mais d'autres chercheurs, dont Luis Puelles de l'Université de Murcie en Espagne, n'était pas d'accord. Dans le développement des mammifères et des reptiles, ils ont vu des signes que le néocortex et le DVR ont pris forme à travers des processus complètement différents. Cela a laissé entendre que le néocortex et le DVR ont évolué indépendamment. Si tel est le cas, leurs similitudes n'avaient rien à voir avec l'homologie : il s'agissait probablement de coïncidences dictées par les fonctions et les contraintes des structures.

Le débat sur les origines du néocortex et du DVR s'est étendu sur des décennies. Maintenant, cependant, une technique récemment développée aide à sortir de l'impasse. Le séquençage d'ARN unicellulaire permet aux scientifiques de lire quels gènes sont transcrits dans une seule cellule. À partir de ces profils d'expression génique, les neuroscientifiques de l'évolution peuvent identifier une multitude de différences détaillées entre les neurones individuels. Ils peuvent utiliser ces différences pour déterminer à quel point les neurones sont similaires sur le plan évolutif.

"L'avantage de regarder l'expression des gènes est que vous dressez le profil de quelque chose qui compare des pommes avec des pommes", a déclaré Trygvé Bakken, neuroscientifique moléculaire à l'Allen Institute for Brain Science. "Lorsque vous comparez le gène A d'un lézard au gène A d'un mammifère, nous savons… que ce sont vraiment la même chose car ils ont une origine évolutive commune."

La technique inaugure une nouvelle ère pour les neurosciences évolutives. "Cela nous a montré de nouvelles populations de cellules dont nous ignorions tout simplement l'existence", a déclaré Courtney Babbitt, expert en génomique évolutive à l'Université du Massachusetts, Amherst. "Il est difficile de rechercher quelque chose dont vous ne savez pas qu'il existe."

En 2015, des percées dans le séquençage de l'ARN unicellulaire ont augmenté d'un ordre de grandeur le nombre de cellules pour lesquelles il pourrait être utilisé dans un échantillon. Tosches, qui commençait alors tout juste son postdoctorat au laboratoire de Gilles Laurent de l'Institut Max Planck pour la recherche sur le cerveau en Allemagne, était ravi d'utiliser la technique pour étudier les origines du néocortex. "Nous avons dit:" OK, essayons "", se souvient-elle.

Trois ans plus tard, Tosches et ses collègues publient leurs premiers résultats comparant les types de cellules neuronales chez les tortues et les lézards à ceux des souris et des humains. Les différences dans l'expression des gènes suggèrent que le DVR reptilien et le néocortex des mammifères ont évolué indépendamment de différentes régions du cerveau.

"L'article de 2018 était vraiment un article historique dans la mesure où il s'agissait de la première caractérisation moléculaire vraiment complète des types de neurones entre les mammifères et les reptiles", a déclaré Bradley Colquitt, neuroscientifique moléculaire à l'Université de Californie à Santa Cruz.

Mais pour vraiment confirmer que les deux zones du cerveau n'ont pas évolué à partir de la même source ancestrale, Tosches et son équipe ont réalisé qu'ils avaient besoin d'en savoir plus sur la façon dont les types de cellules neurales chez les mammifères et les reptiles pourraient se comparer aux neurones d'un ancien ancêtre commun.

Ils ont décidé de chercher des indices dans le cerveau d'une salamandre appelée triton à nervures pointues. (Il tire son nom de sa capacité à pousser ses côtes à travers sa peau pour empoisonner et empaler les prédateurs.) Les salamandres sont des amphibiens, qui se sont séparés de la lignée qu'ils partageaient avec les mammifères et les reptiles environ 30 millions d'années après les premiers animaux à quatre pattes. a erré sur terre et des millions d'années avant que les mammifères et les reptiles ne se séparent. Comme tous les vertébrés, les salamandres ont une structure appelée pallium qui se trouve près de l'avant du cerveau. Si les salamandres avaient des neurones dans leur pallium qui étaient similaires aux neurones du néocortex des mammifères ou du DVR reptilien, alors ces neurones devaient exister dans un ancêtre ancien que les trois groupes d'animaux partageaient.

Recommencer avec le néocortex

Dans leur article de 2022, le laboratoire de Tosches a effectué un séquençage d'ARN unicellulaire sur des milliers de cellules cérébrales de salamandre et a comparé les résultats aux données recueillies précédemment sur des reptiles et des mammifères. De minuscules cerveaux de salamandre, chacun représentant environ un cinquantième du volume d'un cerveau de souris, ont été minutieusement préparés et étiquetés par les chercheurs. Les cerveaux ont ensuite été placés dans une machine de la taille d'une boîte à chaussures qui a préparé tous les échantillons pour le séquençage en environ 20 minutes. (Tosches a noté qu'avant les récentes améliorations technologiques, cela aurait pris un an.)

Après que les chercheurs ont analysé les données de séquençage, la réponse au débat est devenue claire. Certains des neurones de la salamandre correspondaient aux neurones du DVR reptilien, mais d'autres non. Cela suggère qu'au moins certaines parties du DVR ont évolué à partir du pallium d'un ancêtre partagé avec les amphibiens. Les cellules inégalées du DVR semblaient être des innovations apparues après la divergence des lignées d'amphibiens et de reptiles. Le DVR reptilien était donc un mélange de types de neurones hérités et nouveaux.

Les mammifères, cependant, étaient une autre histoire. Les neurones de la salamandre ne correspondaient à rien dans le néocortex des mammifères, bien qu'ils ressemblent à des cellules dans certaines parties du cerveau des mammifères en dehors du néocortex.

De plus, plusieurs types de cellules du néocortex - en particulier les types de neurones pyramidaux qui constituent la majorité des neurones de la structure - ne correspondaient pas non plus aux cellules des reptiles. Tosches et ses collègues ont donc suggéré que ces neurones n'évoluaient que chez les mammifères. Ils ne sont pas les premiers chercheurs à proposer cette origine pour les cellules, mais ils sont les premiers à en produire la preuve en utilisant la puissante résolution du séquençage d'ARN unicellulaire.

Tosches et son équipe proposent que pratiquement tout le néocortex des mammifères est une innovation évolutive. Ainsi, alors qu'au moins une partie du DVR reptilien a été adaptée à partir de la région cérébrale d'une créature ancestrale, le néocortex des mammifères a évolué comme une nouvelle région cérébrale en plein essor avec de nouveaux types de cellules. Leur réponse aux décennies de débat est que le néocortex des mammifères et le DVR des reptiles ne sont pas homologues car ils n'ont pas une origine commune.

Georges Striedter, chercheur en neurosciences à l'Université de Californie à Irvine, qui étudie la neurobiologie comparée et le comportement animal, a salué ces découvertes comme excitantes et surprenantes. "J'avais l'impression que cela fournissait de très bonnes preuves pour quelque chose sur lequel je n'avais fait que spéculer", a-t-il déclaré.

La nouvelle réponse de l'équipe de Tosches ne signifie pas que le néocortex des mammifères a évolué pour s'asseoir parfaitement au sommet des régions cérébrales plus anciennes, comme le proposait la théorie du cerveau trinitaire. Au lieu de cela, à mesure que le néocortex se développait et que de nouveaux types de neurones pyramidaux naissaient en son sein, d'autres régions du cerveau continuaient d'évoluer de concert avec lui. Ils ne se sont pas simplement accrochés comme un ancien "cerveau de lézard" en dessous. Il est même possible que la complexité émergeant dans le néocortex ait poussé d'autres régions cérébrales à évoluer — ou vice versa.

Tosches et ses collègues ont récemment découvert la preuve que des régions cérébrales apparemment anciennes évoluent encore dans un deuxième papier paru dans le numéro de septembre 2022 de Sciences. Elle s'est associée à Laurent, son mentor postdoctoral, pour voir ce que le séquençage d'ARN unicellulaire pourrait révéler sur les types de cellules nouvelles et anciennes dans une comparaison d'un cerveau de lézard à un cerveau de souris. Ils ont d'abord comparé l'éventail complet des types de cellules neurales de chaque espèce pour trouver celles qu'elles partageaient, qui devaient avoir été transmises par un ancêtre commun. Ensuite, ils ont recherché des types de cellules neurales qui différaient entre les espèces.

Leurs résultats ont montré que les types de cellules neurales conservés et nouveaux se trouvent dans tout le cerveau, et pas seulement dans les régions cérébrales apparues plus récemment. Le cerveau entier est une «mosaïque» d'anciens et de nouveaux types de cellules, a déclaré Justus Kebschull, un neuroscientifique de l'évolution à l'Université Johns Hopkins.

Repenser les définitions

Certains scientifiques, cependant, disent qu'il n'est pas si facile de déclarer le débat clos. Barbara Finlay, un neuroscientifique de l'évolution à l'Université Cornell, pense qu'il est encore nécessaire d'examiner comment les neurones sont générés et comment ils migrent et se connectent au cours du développement, plutôt que de simplement comparer où ils se retrouvent dans les cerveaux d'amphibiens, de reptiles et de mammifères adultes. Finlay pense que ce serait « formidable » si ces découvertes pouvaient toutes être rassemblées. "Je pense que nous le ferons avec le temps", a-t-elle déclaré.

Tosches a noté que les cerveaux des amphibiens auraient pu perdre une certaine complexité qui était présente chez un ancêtre commun antérieur. Pour être sûr, Tosches a déclaré que les chercheurs devront utiliser le séquençage d'ARN unicellulaire sur des espèces de poissons osseux primitifs ou d'autres amphibiens qui sont encore en vie aujourd'hui. Cette expérience pourrait révéler si l'un des types de neurones observés chez les mammifères avait des prédécesseurs chez les animaux avant les amphibiens.

Les travaux de Tosches et de ses collègues ont également suscité de nouvelles discussions sur la question de savoir si le domaine devrait reconsidérer ce qu'est un cortex cérébral et quels animaux en ont un. La définition actuelle dit qu'un cortex cérébral doit avoir des couches neurales visibles comme le néocortex ou le DVR, mais Tosches considère cela comme un "bagage" laissé par la neuroanatomie traditionnelle. Lorsque son équipe a utilisé les nouveaux outils de séquençage, elle a également trouvé des preuves de couches dans le cerveau de la salamandre.

"Il n'y a aucune raison, pour moi, de dire que les salamandres ou les amphibiens n'ont pas de cortex", a déclaré Tosches. "À ce stade, si nous appelons le cortex reptilien un cortex, nous devrions également appeler le pallium de la salamandre un cortex."

Babbitt pense que Tosches a raison. "La façon dont ces choses ont été définies avec la morphologie classique ne va probablement pas tenir juste sur la base des outils dont nous disposons maintenant", a déclaré Babbitt.

La question porte sur la façon dont les neuroscientifiques devraient penser les oiseaux. Les experts s'accordent à dire que les oiseaux ont des capacités impressionnantes capacités cognitives qui peuvent égaler ou surpasser celles de nombreux mammifères. Parce que les oiseaux descendent de reptiles, ils ont aussi un DVR - mais pour une raison quelconque, ni leur DVR ni leurs autres régions cérébrales "de type cortex" ne sont organisées en couches évidentes. L'absence de couches visibles ne semble pas avoir empêché ces régions de supporter des comportements et des compétences complexes. Néanmoins, les oiseaux ne sont toujours pas reconnus comme ayant un cortex.

Une telle focalisation sur l'apparence pourrait égarer les scientifiques. Comme le montrent les nouvelles données unicellulaires de l'équipe de Tosches, "les apparences peuvent être trompeuses en matière d'homologie", a déclaré Striedter.