Introduction
Les gens pensent souvent qu'ils savent ce qui cause la dépression chronique. Des sondages indiquent que plus de 80 % du public accuse un « déséquilibre chimique » dans le cerveau. Cette idée est répandue dans la psychologie pop et citée dans articles de recherche et manuels médicaux. Écouter du Prozac, un livre qui décrit la valeur qui change la vie du traitement de la dépression avec des médicaments visant à corriger ce déséquilibre, a passé des mois sur le liste des best-sellers.
La substance chimique cérébrale déséquilibrée en question est la sérotonine, un important neurotransmetteur aux effets légendaires de « bien-être ». La sérotonine aide à réguler les systèmes du cerveau qui contrôlent tout, de la température corporelle et du sommeil à la libido et à la faim. Pendant des décennies, il a également été présenté comme le MVP pharmaceutique de la lutte contre la dépression. Les médicaments largement prescrits comme le Prozac (fluoxétine) sont conçus pour traiter la dépression chronique en augmentant les niveaux de sérotonine.
Pourtant, les causes de la dépression vont bien au-delà de la carence en sérotonine. Des études cliniques ont conclu à plusieurs reprises que le rôle de la sérotonine dans la dépression a été surestimé. En effet, toute la prémisse de la théorie du déséquilibre chimique peut être fausse, malgré le soulagement que le Prozac semble apporter à de nombreux patients.
A revue de la littérature qui est apparu dans Molecular Psychiatry en juillet était le glas le plus récent et peut-être le plus fort pour l'hypothèse de la sérotonine, du moins dans sa forme la plus simple. Une équipe internationale de scientifiques dirigée par Joanna Moncrieff de l'University College London a examiné 361 articles dans six domaines de recherche et en a soigneusement évalué 17. Ils n'ont trouvé aucune preuve convaincante que des niveaux inférieurs de sérotonine causaient ou étaient même associés à la dépression. Les personnes souffrant de dépression ne semblaient pas avoir moins d'activité de la sérotonine que les personnes sans trouble. Les expériences dans lesquelles les chercheurs ont abaissé artificiellement les niveaux de sérotonine des volontaires n'ont pas systématiquement causé de dépression. Les études génétiques semblaient également exclure tout lien entre les gènes affectant les niveaux de sérotonine et la dépression, même lorsque les chercheurs ont tenté de considérer le stress comme un cofacteur possible.
"Si vous étiez toujours d'avis qu'il s'agissait simplement d'un déséquilibre chimique de la sérotonine, alors oui, c'est assez accablant", a déclaré Taylor Braund, neuroscientifique clinique et chercheur postdoctoral au Black Dog Institute en Australie qui n'a pas participé à la nouvelle étude. ("Le chien noir" était le terme de Winston Churchill pour ses propres humeurs sombres, que certains historiens pensent être la dépression.)
La prise de conscience que les déficits en sérotonine en eux-mêmes ne causent probablement pas la dépression a amené les scientifiques à se demander ce qui le fait. Les preuves suggèrent qu'il n'y a peut-être pas de réponse simple. En fait, cela amène les chercheurs en neuropsychiatrie à repenser ce que pourrait être la dépression.
Traiter la mauvaise maladie
L'accent mis sur la sérotonine dans la dépression a commencé avec un médicament contre la tuberculose. Dans les années 1950, les médecins ont commencé à prescrire de l'iproniazide, un composé développé pour cibler les poumons Mycobacterium tuberculosis bactéries. Le médicament n'était pas particulièrement bon pour traiter les infections à la tuberculose, mais il a béni certains patients avec un effet secondaire inattendu et agréable. "Leur fonction pulmonaire et tout ne s'améliorait pas beaucoup, mais leur humeur avait tendance à s'améliorer", a déclaré Gérard Sanacora, psychiatre clinicien et directeur du programme de recherche sur la dépression à l'Université de Yale.
Perplexes face à ce résultat, les chercheurs ont commencé à étudier le fonctionnement de l'iproniazide et des médicaments apparentés dans le cerveau des rats et des lapins. Ils ont découvert que les médicaments empêchaient le corps des animaux d'absorber des composés appelés amines, notamment la sérotonine, une substance chimique qui transporte des messages entre les cellules nerveuses du cerveau.
Plusieurs psychologues éminents, parmi lesquels les regrettés cliniciens Alec Coppen ainsi que le joseph schildkraut, saisit l'idée que la dépression pourrait être causée par un déficit chronique de sérotonine dans le cerveau. L'hypothèse de la sérotonine dans la dépression a ensuite éclairé des décennies de développement de médicaments et de recherche neuroscientifique. À la fin des années 1980, cela a conduit à l'introduction de médicaments inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS), comme le Prozac. (Les médicaments augmentent les niveaux d'activité de la sérotonine en ralentissant l'absorption du neurotransmetteur par les neurones.) Aujourd'hui, l'hypothèse de la sérotonine est toujours l'explication la plus souvent donnée aux patients souffrant de dépression lorsqu'on leur prescrit des ISRS.
Mais des doutes sur le modèle de la sérotonine circulaient au milieu des années 1990. Certains chercheurs ont remarqué que les ISRS étaient souvent en deçà des attentes et n'amélioraient pas de manière significative les performances des médicaments plus anciens comme le lithium. "Les études ne se sont pas vraiment accumulées", a déclaré Moncrieff.
Au début des années 2000, peu d'experts pensaient que la dépression était causée uniquement par un manque de sérotonine, mais personne n'a jamais tenté une évaluation complète des preuves. Cela a finalement incité Moncrieff à organiser une telle étude, "afin que nous puissions savoir si cette théorie était soutenue ou non", a-t-elle déclaré.
Elle et ses collègues ont découvert que ce n'était pas le cas, mais l'hypothèse de la sérotonine a toujours des partisans. En octobre dernier — quelques mois seulement après la parution de leur critique — un article publié en ligne in Biological Psychiatry prétendait offrir une validation concrète de la théorie de la sérotonine. D'autres chercheurs restent cependant sceptiques, car l'étude n'a porté que sur 17 volontaires. Moncrieff a rejeté les résultats comme statistiquement insignifiants.
Un déséquilibre chimique différent
Bien que les niveaux de sérotonine ne semblent pas être le principal moteur de la dépression, les ISRS montrent une amélioration modeste par rapport aux placebos dans les essais cliniques. Mais le mécanisme derrière cette amélioration reste insaisissable. "Ce n'est pas parce que l'aspirine soulage un mal de tête que les déficits en aspirine dans le corps causent des maux de tête", a déclaré John Cristal, neuropharmacologue et directeur du département de psychiatrie de l'Université de Yale. "Comprendre pleinement comment les ISRS produisent des changements cliniques est encore un travail en cours."
Les spéculations sur la source de cet avantage ont engendré des théories alternatives sur les origines de la dépression.
Malgré le «sélectif» dans leur nom, certains ISRS modifient les concentrations relatives de produits chimiques autres que la sérotonine. Certains psychiatres cliniciens pensent que l'un des autres composés peut être la véritable force induisant ou soulageant la dépression. Par exemple, les ISRS augmentent les niveaux circulants de l'acide aminé tryptophane, un précurseur de la sérotonine qui aide à réguler les cycles du sommeil. Au cours des 15 dernières années environ, ce produit chimique est devenu un candidat solide à part entière pour conjurer la dépression. "Il existe de très bonnes preuves d'études sur l'épuisement du tryptophane", a déclaré Michel Browning, psychiatre clinicien à l'Université d'Oxford.
Un certain nombre de le tryptophane, épuisement des études ont révélé qu'environ les deux tiers des personnes qui se sont récemment remises d'un épisode dépressif rechuteront lorsqu'elles suivront un régime artificiellement pauvre en tryptophane. Les personnes ayant des antécédents familiaux de dépression aussi paraître vulnérable à la déplétion en tryptophane. Et le tryptophane a pour effet secondaire d'augmenter les niveaux de sérotonine dans le cerveau.
Des preuves récentes suggèrent également que le tryptophane et la sérotonine peuvent contribuer à la régulation des bactéries et autres microbes qui se développent dans l'intestin, et que les signaux chimiques de ces microbiotes pourraient affecter l'humeur. Alors que les mécanismes exacts reliant le cerveau et l'intestin sont encore mal compris, la connexion semble influencer le développement du cerveau. Cependant, comme la plupart des études sur l'épuisement du tryptophane ont été jusqu'à présent de petite envergure, la question est loin d'être réglée.
D'autres neurotransmetteurs comme le glutamate, qui joue un rôle essentiel dans la formation de la mémoire, et le GABA, qui empêche les cellules de s'envoyer des messages, peuvent également être impliqués dans la dépression, selon Browning. Il est possible que les ISRS agissent en ajustant les quantités de ces composés dans le cerveau.
Moncrieff considère la recherche d'autres déséquilibres chimiques à l'origine de la dépression comme un changement de marque plutôt que comme une ligne de recherche vraiment nouvelle. "Je dirais qu'ils souscrivent toujours à quelque chose comme l'hypothèse de la sérotonine", a-t-elle déclaré - l'idée que les antidépresseurs agissent en inversant une anomalie chimique dans le cerveau. Elle pense plutôt que la sérotonine a des effets si répandus dans le cerveau que nous pouvons avoir du mal à démêler leur effet antidépresseur direct d'autres changements dans nos émotions ou nos sensations qui l'emportent temporairement sur les sentiments d'anxiété et de désespoir.
Réponses génétiques
Toutes les théories de la dépression ne reposent pas sur des déficiences en neurotransmetteurs. Certains recherchent des coupables au niveau génétique.
Lorsque le premier projet de séquence à peu près complet du génome humain a été annoncé en 2003, il a été largement salué comme le fondement d'une nouvelle ère en médecine. Au cours des deux décennies qui ont suivi, les chercheurs ont identifié des gènes qui sous-tendent un large éventail de troubles, notamment environ 200 gènes qui ont été associés à un risque de dépression. (Plusieurs centaines de gènes supplémentaires ont été identifiés comme pouvant augmenter le risque.)
"Il est vraiment important que les gens comprennent qu'il existe une génétique de la dépression", a déclaré Krystal. "Jusqu'à très récemment, seuls les facteurs psychologiques et environnementaux étaient pris en compte."
Notre connaissance de la génétique, cependant, est incomplète. Krystal a noté que des études sur des jumeaux suggèrent que la génétique pourrait représenter 40 % du risque de dépression. Pourtant, les gènes actuellement identifiés semblent n'en expliquer qu'environ 5 %.
De plus, le simple fait d'avoir les gènes de la dépression ne garantit pas nécessairement que quelqu'un deviendra dépressif. Les gènes doivent également être activés d'une manière ou d'une autre, par des conditions internes ou externes.
"Il y a une fausse distinction qui est parfois établie entre les facteurs environnementaux et les facteurs génétiques", a déclaré Srijan Sen, neuroscientifique à l'Université du Michigan. "Pour la plupart des traits d'intérêt courants, les facteurs génétiques et environnementaux jouent un rôle essentiel."
Le laboratoire de Sen étudie les bases génétiques de la dépression en cartographiant les génomes des sujets et en observant attentivement la façon dont les individus aux profils génétiques différents réagissent aux changements de leur environnement. (Récemment, ils ont examiné le stress provoqué par la pandémie de Covid-19.) Différentes variations génétiques peuvent affecter la réponse des individus à certains types de stress, tels que la privation de sommeil, la violence physique ou émotionnelle et le manque de contact social, en devenant déprimé.
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Des influences environnementales telles que le stress peuvent aussi parfois donner lieu à des modifications « épigénétiques » d'un génome qui affectent l'expression ultérieure des gènes. Par exemple, le laboratoire de Sen étudie les modifications épigénétiques des coiffes aux extrémités des chromosomes, appelées télomères, qui affectent la division cellulaire. D'autres laboratoires examinent les changements dans les étiquettes chimiques appelées groupes de méthylation qui peuvent activer ou désactiver les gènes. Les changements épigénétiques peuvent même parfois être transmis de génération en génération. "Les effets de l'environnement sont tout aussi biologiques que les effets des gènes", a déclaré Sen. « Seule la source est différente.
Les études de ces gènes pourraient un jour aider à identifier la forme de traitement à laquelle un patient répondrait le mieux. Certains gènes peuvent prédisposer un individu à de meilleurs résultats avec la thérapie cognitivo-comportementale, tandis que d'autres patients pourraient mieux s'en tirer avec un ISRS ou de la kétamine thérapeutique. Cependant, il est beaucoup trop tôt pour dire quels gènes répondent à quel traitement, a déclaré Sen.
Un produit du câblage neuronal
Les différences dans les gènes d'une personne peuvent les prédisposer à la dépression ; il en va de même pour les différences dans le câblage neuronal et la structure de leur cerveau. De nombreuses études ont montré que les individus diffèrent dans la façon dont les neurones de leur cerveau s'interconnectent pour former des voies fonctionnelles, et que ces voies influencent la santé mentale.
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Lors d'une récente présentation lors d'une conférence, une équipe dirigée par Jonathan Repple, chercheur en psychiatrie à l'Université Goethe de Francfort, en Allemagne, a décrit comment ils ont scanné le cerveau de volontaires gravement déprimés et ont constaté qu'ils différaient structurellement de ceux d'un groupe témoin non déprimé. Par exemple, les personnes souffrant de dépression ont montré moins de connexions dans la «substance blanche» des fibres nerveuses de leur cerveau. (Cependant, il n'y a pas de seuil de matière blanche pour une mauvaise santé mentale : Repple note que vous ne pouvez pas diagnostiquer la dépression en scannant le cerveau de quelqu'un.)
Après que le groupe déprimé ait subi six semaines de traitement, l'équipe de Repple a effectué une autre série de scanners cérébraux. Cette fois, ils ont découvert que le niveau général de connectivité neuronale dans le cerveau des patients déprimés avait augmenté à mesure que leurs symptômes diminuaient. Pour obtenir l'augmentation, peu importait le type de traitement que les patients recevaient, tant que leur humeur s'améliorait.
Une explication possible de ce changement est le phénomène de neuroplasticité. "La neuroplasticité signifie que le cerveau est en fait capable de créer de nouvelles connexions, de modifier son câblage", a déclaré Repple. Si la dépression survient lorsqu'un cerveau a trop peu d'interconnexions ou en perd, alors exploiter les effets neuroplastiques pour augmenter l'interconnexion pourrait aider à améliorer l'humeur d'une personne.
Inflammation chronique
Repple avertit, cependant, qu'une autre explication des effets observés par son équipe est également possible : peut-être que les connexions cérébrales des patients déprimés ont été altérées par l'inflammation. L'inflammation chronique entrave la capacité du corps à guérir et, dans le tissu neural, elle peut progressivement dégrader les connexions synaptiques. On pense que la perte de ces connexions contribue aux troubles de l'humeur.
De bonnes preuves appuient cette théorie. Lorsque les psychiatres ont évalué des populations de patients atteints de maladies inflammatoires chroniques telles que le lupus et la polyarthrite rhumatoïde, ils ont constaté que "tous ont des taux de dépression supérieurs à la moyenne", a déclaré Charles Némeroff, neuropsychiatre à l'Université du Texas, Austin. Bien sûr, savoir qu'ils ont une maladie incurable et dégénérative peut contribuer aux sentiments dépressifs d'un patient, mais les chercheurs soupçonnent que l'inflammation elle-même est également un facteur.
Des chercheurs en médecine ont découvert que l'induction d'une inflammation chez certains patients peut déclencher une dépression. L'interféron alpha, qui est parfois utilisé pour traiter l'hépatite C chronique et d'autres affections, provoque une réaction inflammatoire majeure dans tout le corps en inondant le système immunitaire de protéines appelées cytokines - des molécules qui facilitent les réactions allant d'un léger gonflement au choc septique. L'afflux soudain de cytokines inflammatoires entraîne une perte d'appétit, de la fatigue et un ralentissement de l'activité mentale et physique - tous des symptômes de dépression majeure. Les patients prenant de l'interféron rapportent souvent se sentir soudainement, parfois sévèrement, déprimés.
Si une inflammation chronique négligée est à l'origine de la dépression de nombreuses personnes, les chercheurs doivent encore déterminer la source de cette inflammation. Les maladies auto-immunes, les infections bactériennes, le stress élevé et certains virus, dont celui qui cause le Covid-19, peuvent tous induire des réponses inflammatoires persistantes. L'inflammation virale peut s'étendre directement aux tissus du cerveau. Concevoir un traitement anti-inflammatoire efficace pour la dépression peut dépendre de savoir laquelle de ces causes est à l'œuvre.
Il est également difficile de savoir si le simple traitement de l'inflammation pourrait suffire à soulager la dépression. Les cliniciens tentent toujours d'analyser si la dépression provoque une inflammation ou si l'inflammation conduit à la dépression. "C'est une sorte de phénomène de poule et d'œuf", a déclaré Nemeroff.
La théorie du parapluie
De plus en plus, certains scientifiques poussent à recadrer la « dépression » comme un terme générique pour une suite de conditions connexes, tout comme les oncologues pensent maintenant que le « cancer » fait référence à une légion de tumeurs malignes distinctes mais similaires. Et tout comme chaque cancer doit être prévenu ou traité d'une manière adaptée à son origine, les traitements de la dépression peuvent devoir être adaptés à l'individu.
S'il existe différents types de dépression, ils peuvent présenter des symptômes similaires - tels que fatigue, apathie, changements d'appétit, pensées suicidaires, insomnie ou sommeil excessif - mais ils peuvent provenir de mélanges complètement différents de facteurs environnementaux et biologiques. Les déséquilibres chimiques, les gènes, la structure du cerveau et l'inflammation pourraient tous jouer un rôle à des degrés divers. "Dans cinq ou 10 ans, nous ne parlerons plus de la dépression comme d'une chose unitaire", a déclaré Sen.
Pour traiter efficacement la dépression, les chercheurs médicaux peuvent donc avoir besoin de développer une compréhension nuancée de la façon dont elle peut survenir. Nemeroff s'attend à ce qu'un jour l'étalon-or des soins ne soit pas qu'un seul traitement - ce sera un ensemble d'outils de diagnostic qui peuvent déterminer la meilleure approche thérapeutique pour la dépression d'un patient individuel, qu'il s'agisse d'une thérapie cognitivo-comportementale, de changements de mode de vie, de neuromodulation, d'évitement déclencheurs génétiques, thérapie par la parole, médicaments ou une combinaison de ceux-ci.
Cette prédiction peut frustrer certains médecins et développeurs de médicaments, car il est beaucoup plus facile de prescrire une solution unique. Mais "apprécier la véritable et réelle complexité de la dépression nous emmène sur une voie qui aura finalement le plus d'impact", a déclaré Krystal. Dans le passé, dit-il, les psychiatres cliniques étaient comme des explorateurs qui débarquaient sur une petite île inconnue, installaient un camp et se mettaient à l'aise. "Et puis nous avons découvert qu'il y avait tout cet énorme continent."
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