Les scientifiques utilisent l’IA pour imaginer des enzymes artificielles

Republié par Platon

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L'un de mes souvenirs d'été d'enfance préférés est d'être entouré de lucioles. Au coucher du soleil, leur lueur scintillante étincelait l'arrière-cour comme de délicates guirlandes lumineuses. Le fait que les êtres vivants puissent produire de la lumière semblait magique.

Mais ce n'est pas de la magie. C'est des enzymes.

Les enzymes sont les catalyseurs de la vie. Ils pilotent chaque étape de notre métabolisme, alimentent la photosynthèse des plantes, propulsent les virus à se répliquer et, dans certains organismes, déclenchent la bioluminescence pour qu'ils brillent comme des diamants.

Contrairement aux catalyseurs artificiels, qui aident à accélérer les réactions chimiques mais nécessitent souvent une chaleur élevée, une pression élevée ou les deux, les enzymes sont incroyablement douces. Semblables dans leur concept à la levure pour la boulangerie, les enzymes fonctionnent à des températures vitales. Il vous suffit de leur donner un substrat et des conditions de travail, par exemple de la farine et de l'eau, et ils accompliront leur magie.

C'est en partie pourquoi les enzymes sont incroyablement précieuses. Du brassage de la bière à la fabrication de médicaments et à la décomposition des polluants, les enzymes sont les chimistes experts de la nature.

Et si nous pouvions surpasser la nature ?

Cette semaine, une nouvelle étude in Nature puisé dans l'IA pour concevoir des enzymes à partir de zéro. À l'aide d'un apprentissage en profondeur, l'équipe du Dr David Baker de l'Université de Washington a conçu une nouvelle enzyme qui imite la capacité de la luciole à émettre de la lumière, mais à l'intérieur des cellules humaines dans des boîtes de Pétri. Dans l'ensemble, l'IA a "halluciné" plus de 7,500 XNUMX enzymes prometteuses, qui ont ensuite été testées expérimentalement et optimisées. La lumière résultante était suffisamment brillante pour être vue à l'œil nu.

Par rapport à son homologue naturel, la nouvelle enzyme était très efficace, ne nécessitant qu'un peu de substrat pour éclairer l'obscurité. Il était également très spécifique, ce qui signifie que l'enzyme ne préférait qu'un seul substrat. En d'autres termes, la stratégie pourrait concevoir plusieurs enzymes, chacune jamais vue dans la nature, pour effectuer simultanément plusieurs tâches. Par exemple, ils pourraient déclencher une bioluminescence multicolore comme une boule disco pour l'imagerie de différentes voies biochimiques à l'intérieur des cellules. Un jour, les enzymes modifiées pourraient également "appuyer deux fois" sur un médicament et, par exemple, diagnostiquer une maladie et tester un traitement en même temps.

« Les organismes vivants sont de remarquables chimistes. Plutôt que de compter sur des composés toxiques ou une chaleur extrême, ils utilisent des enzymes pour décomposer ou accumuler tout ce dont ils ont besoin dans des conditions douces. De nouvelles enzymes pourraient mettre à portée de main les produits chimiques renouvelables et les biocarburants », a affirmé Valérie Plante. Boulanger.

Protéines par conception

À la base, les enzymes ne sont que des protéines. C'est une excellente nouvelle pour l'IA.

En 2021, le laboratoire Baker a développé un algorithme qui prédit avec précision les structures des protéines en se basant uniquement sur la séquence d'acides aminés. L'équipe a ensuite cloué sites fonctionnels dans les protéines à l'aide de trRosetta, un architecte de l'IA qui imagine puis se concentre sur les points chauds auxquels un médicament, une protéine ou un anticorps peut s'accrocher, ouvrant la voie à des médicaments que les humains ne peuvent pas imaginer.

Alors pourquoi ne pas utiliser la même stratégie pour concevoir des enzymes et recâbler fondamentalement la biochimie de la nature ?

Enzymes 2.0

L'équipe s'est concentrée sur la luciférase comme première cible, l'enzyme qui fait briller les lucioles.

Ce n'est pas pour la nostalgie de l'enfance : la luciférase est largement utilisée dans la recherche biologique. Avec le bon substrat partenaire, les photons luminescents brillent dans l'obscurité sans avoir besoin d'une source de lumière externe, permettant aux scientifiques de jeter un coup d'œil direct à l'intérieur du fonctionnement interne d'une cellule. Jusqu'à présent, les scientifiques n'ont identifié que quelques types de ces précieuses enzymes, dont beaucoup ne conviennent pas aux cellules de mammifères. Cela fait de l'enzyme un candidat parfait pour la conception basée sur l'IA, a déclaré l'équipe.

Ils sont partis avec plusieurs objectifs. Premièrement, la nouvelle enzyme émettant de la lumière devrait être petite et stable à des températures plus élevées. Deuxièmement, il devait bien jouer avec les cellules : lorsqu'il était codé sous forme de lettres d'ADN et livré dans des cellules humaines vivantes, il pouvait détourner l'usine de fabrication de protéines internes de la cellule et se replier en structures 3D précises sans causer de stress ou de dommages à son hôte. Troisièmement, l'enzyme candidate devait être sélective pour que son substrat émette de la lumière.

La sélection des substrats a été simple : l'équipe s'est concentrée sur deux produits chimiques déjà utiles pour l'imagerie. Les deux appartiennent à une famille appelée "luciférine", mais ils diffèrent par leur structure chimique exacte.

Puis ils ont rencontré des problèmes. Un facteur critique pour former une IA est des tonnes de données. La plupart des études précédentes utilisaient des bases de données à source ouverte telles que Banque de données sur les protéines pour dépister d'éventuels échafaudages protéiques - l'épine dorsale qui constitue une protéine. Pourtant, le DTZ (diphényltérazine), leur première luciférine de choix, avait peu d'entrées. Pire encore, des modifications de leur séquence ont entraîné des résultats imprévisibles dans leur capacité à émettre de la lumière.

Pour contourner le problème, l'équipe a généré sa propre base de données d'échafaudages protéiques. Leur squelette de choix est parti d'une protéine de substitution, appelée NTF2 (facteur de transport nucléaire 2). C'est un pari fou : NTF2 n'a rien à voir avec la bioluminescence, mais contenait de multiples poches de taille et de structure auxquelles DTZ pouvait se lier et potentiellement émettre de la lumière.

La stratégie d'adoption a fonctionné. Avec une méthode appelée "hallucination à l'échelle de la famille", l'équipe a utilisé l'apprentissage en profondeur pour halluciner plus de deux mille structures enzymatiques potentielles basées sur des squelettes de protéines de type NTF2. L'algorithme a ensuite optimisé les régions centrales de la poche de liaison, tout en permettant la créativité dans des régions plus flexibles de la protéine.

En fin de compte, l'IA a halluciné plus de 1,600 2 échafaudages protéiques, chacun mieux adapté au DTZ que la protéine NTFXNUMX d'origine. Ensuite, avec l'aide de RosettaDesign— une suite d'IA et d'autres outils de calcul pour la conception de protéines — l'équipe a en outre recherché des sites actifs pour DTZ tout en maintenant la stabilité de l'échafaudage. Dans l'ensemble, plus de 7,600 XNUMX conceptions ont été sélectionnées pour le dépistage. Dans le rêve d'un marieur (et le cauchemar d'un étudiant diplômé), les dessins ont été encodés dans des séquences d'ADN et insérés dans des bactéries pour tester leurs forces enzymatiques.

Un vainqueur a régné. Surnommé LuxSit (du latin pour "laisser la lumière exister"), il est compact - plus petit que toutes les luciférases connues - et incroyablement stable, conservant une structure complète à 95 degrés Celsius (203 Fahrenheit). Et ça marche : lorsqu'on lui a donné son substrat, le DTZ, l'appareil de test a brillé.

La course aux enzymes de créateurs

Avec LuxSit en main, l'équipe a ensuite entrepris d'optimiser sa capacité. En se concentrant sur sa poche de liaison, ils ont généré une bibliothèque de mutants dans laquelle chaque acide aminé a été muté un par un pour voir si ces changements de "lettre" affectaient ses performances.

Spoiler : ils l'ont fait. En recherchant l'enzyme la plus active, l'équipe a trouvé LuxSit-i, qui pompe 100 photons de plus chaque seconde sur la même zone par rapport à LuxSit. La nouvelle enzyme a également triomphé des luciférases naturelles, éclairant les cellules 40% de plus que la luciférase naturelle de la pensée marine, une espèce qui brille sur les plages luminescentes des côtes chaudes de la Floride.

Par rapport à ses homologues naturels, LuxSit-i avait également un «exquis» capacité à cibler sa molécule de substrat, DTZ, avec une sélectivité de 50 fois par rapport à un autre substrat. Cela signifie que l'enzyme a bien fonctionné avec d'autres luciférases, permettant aux chercheurs de surveiller simultanément plusieurs événements à l'intérieur des cellules. Dans une preuve de concept, l'équipe l'a prouvé en suivant deux voies cellulaires critiques impliquées dans le métabolisme, le cancer et le fonctionnement du système immunitaire à l'aide de LuxSit-i et d'une autre enzyme luciférase. Chaque enzyme s'est accrochée à son substrat, émettant une lumière de couleur différente.

Dans l'ensemble, l'étude illustre davantage le pouvoir de l'IA pour modifier les processus biochimiques existants et potentiellement concevoir la vie synthétique. Ce n'est pas le premier à rechercher des enzymes aux capacités supplémentaires ou plus efficaces. Retour en 2018, une équipe de Princeton a conçu une nouvelle enzyme en mutant expérimentalement chaque acide aminé "point chaud" à la fois - une tentative fastidieuse, mais gratifiante. Le flash forward et l'apprentissage en profondeur catalysent l'ensemble du processus de conception.

"Cette percée signifie que des enzymes personnalisées pour presque toutes les réactions chimiques pourraient, en principe, être conçues", a déclaré l'auteur de l'étude, le Dr Andy Hsien-Wei Yeh.

Crédit image: Josué Woroniecki de Pixabay