L'adénocarcinome canalaire pancréatique (PDAC) est considéré comme non immunogène, des essais montrant sa récalcitrance aux thérapies par points de contrôle immunitaires (TIC) PD1 et CTLA4. Cela est dû en partie aux conditions immunosuppressives de l’époque, mais les mécanismes à l’origine de cette résistance ne sont pas entièrement compris.
Dans une nouvelle étude, des chercheurs du Université du Texas MD Anderson Cancer Center ont découvert une nouvelle combinaison d'immunothérapie, ciblant les points de contrôle des cellules T et des cellules myéloïdes suppressives, qui a reprogrammé avec succès le microenvironnement immunitaire tumoral (TIME) et amélioré de manière significative les réponses antitumorales dans les modèles précliniques de cancer du pancréas.
Grâce au profilage immunitaire de haute dimension des cancers du pancréas chez la souris et chez l'homme, les scientifiques ont soigneusement examiné les mécanismes de résistance à l'immunothérapie. Ils ont également déterminé des cibles thérapeutiques potentielles.
Ils ont découvert que le blocage de nombreux processus immunosuppresseurs TIME différents augmentait de manière significative les taux de survie des animaux de laboratoire, suggérant une approche thérapeutique potentielle pour ce virus hautement mortel et résistant. cancer.
L'auteur correspondant Ronald DePinho, M.D., professeur de biologie du cancer, a déclaré : « Cette triple thérapie combinée a conduit à une réponse curative sans précédent dans nos modèles. L’opinion dominante est que le cancer du pancréas est insensible aux immunothérapie, mais cette étude préclinique montre qu'il peut être vulnérable à une thérapie combinée appropriée. De plus, la présence de ces cibles dans des échantillons de cancer du pancréas humain laisse entrevoir la possibilité que de telles combinaisons thérapeutiques puissent un jour aider nos patients.
Pour étudier comment diverses immunothérapies influencent le TIME, les chercheurs ont effectué séquençage d'ARN unicellulaire et profilage immunologique de grande dimension. Ils ont découvert deux protéines de point de contrôle immunologique particulières qui étaient largement exprimées dans les cellules T usées : 41BB et LAG.
Lorsque les chercheurs ont testé des anticorps ciblant ces points de contrôle, ils ont découvert que les modèles traités avec un agoniste 41BB et un antagoniste de LAG3 présentaient une progression tumorale plus lente, des niveaux plus élevés d'indicateurs d'immunité antitumorale et des taux de survie significativement plus élevés qu'un traitement avec un anticorps seul ou avec d'autres inhibiteurs de points de contrôle. Notamment, l’absence d’efficacité du traitement anti-PD1 ou anti-CTLA-4 dans ces études précliniques correspondait étroitement aux données humaines.
Les chercheurs ont confirmé la présence de ces deux cibles thérapeutiques chez l'homme le cancer du pancréas échantillons et ont constaté que 81 % et 93 % des patients étudiés avaient des lymphocytes T exprimant respectivement LAG3 et 41BB.
Les chercheurs ont également étudié les tentatives visant à reprogrammer le TIME pour rendre les tumeurs plus sensibles à l'immunothérapie, car cette combinaison de bithérapie n'a pas entièrement éradiqué les cancers établis. De nombreuses cellules myéloïdes suppressives (MDSC) exprimant CXCR2, une protéine liée à l'attraction des cellules immunosuppressives, étaient présentes dans le TIME au départ. L'inhibition de CXCR2 a empêché le développement de tumeurs et réduit la migration des MDSC ; cependant, ce n’était pas curatif. Les chercheurs ont été encouragés à développer une combinaison ciblant 41BB, LAG3 et CXCR2.
Cette triple combinaison a entraîné une régression complète de la tumeur et une amélioration de la survie globale dans 90 % des modèles précliniques. Dans un modèle de laboratoire plus rigoureux développant plusieurs tumeurs spontanées présentant une résistance au traitement plus élevée, la combinaison a permis une régression complète de la tumeur dans plus de 20 % des cas.
Auteur correspondant Ronald DePinho, M.D., professeur de biologie du cancer, a affirmé Valérie Plante., « Ce sont des résultats encourageants, surtout compte tenu du manque d’options d’immunothérapie efficaces dans le cancer du pancréas. En ciblant de multiples mécanismes synergiques qui font obstacle au réponse immunitaire, nous pouvons donner aux lymphocytes T une chance d’attaquer ces tumeurs. Bien entendu, nous devons encore voir comment cette combinaison se traduit par un régime sûr et efficace en clinique, et nous invitons d’autres chercheurs à s’appuyer sur ces résultats. Nous sommes optimistes que les cancers du pancréas, et, espérons-le, d’autres cancers non immunogènes, pourront finalement être rendus vulnérables à l’immunothérapie combinée.
Journal de référence:
- Pat Gulhati, Aislyn Schalck, Shan Jiang et coll. Le ciblage des points de contrôle des lymphocytes T 41BB et LAG3 et des cellules myéloïdes CXCR1/CXCR2 entraîne une immunité antitumorale et une réponse durable dans le cancer du pancréas. Cancer de la nature, 2022; DOI: 10.1038 / s43018-022-00500-z
