Vous êtes sur les vacances d'une vie au Kenya, traversant la savane en safari, avec le guide touristique indiquant les éléphants à votre droite et les lions à votre gauche. Des années plus tard, vous entrez dans la boutique d'un fleuriste de votre ville natale et sentez quelque chose comme les fleurs des jackaliers qui parsèment le paysage. Lorsque vous fermez les yeux, le magasin disparaît et vous êtes de retour dans le Land Rover. Inspirant profondément, vous souriez à l'heureux souvenir.
Revenons maintenant en arrière. Vous êtes sur les vacances d'une vie au Kenya, traversant la savane en safari, avec le guide touristique indiquant les éléphants à votre droite et les lions à votre gauche. Du coin de l'œil, vous remarquez un rhinocéros qui suit le véhicule. Soudain, il sprinte vers vous et le guide touristique crie au chauffeur d'appuyer sur l'accélérateur. Avec votre montée d'adrénaline, vous pensez : « C'est comme ça que je vais mourir. Des années plus tard, lorsque vous entrez dans la boutique d'un fleuriste, le doux parfum floral vous fait frissonner.
"Votre cerveau associe essentiellement l'odeur à des sentiments positifs ou négatifs", a déclaré Hao Li, chercheur postdoctoral au Salk Institute for Biological Studies en Californie. Ces sentiments ne sont pas seulement liés à la mémoire ; ils en font partie : le cerveau attribue une « valence » émotionnelle à l'information au fur et à mesure qu'il l'encode, enfermant les expériences comme de bons ou de mauvais souvenirs.
Et maintenant nous savons comment le cerveau le fait. Comme Li et son équipe signalé récemment in Nature, la différence entre les souvenirs qui évoquent un sourire et ceux qui provoquent un frisson est établie par une petite molécule peptidique appelée neurotensine. Ils ont découvert que lorsque le cerveau juge de nouvelles expériences sur le moment, les neurones ajustent leur libération de neurotensine et que ce changement envoie les informations entrantes par différentes voies neuronales pour être codées sous forme de souvenirs positifs ou négatifs.
La découverte suggère que dans sa création de souvenirs, le cerveau peut être biaisé pour se souvenir des choses avec peur – une bizarrerie évolutive qui a peut-être aidé à garder nos ancêtres prudents.
Les résultats "nous donnent un aperçu significatif de la façon dont nous gérons les émotions conflictuelles", a déclaré Thomas Ryan, un neuroscientifique du Trinity College de Dublin qui n'a pas participé à l'étude. Cela "a vraiment mis au défi ma propre réflexion sur la mesure dans laquelle nous pouvons pousser une compréhension moléculaire des circuits cérébraux".
Cela ouvre également des opportunités pour sonder les fondements biologiques de l'anxiété, de la dépendance et d'autres conditions neuropsychiatriques qui peuvent parfois survenir lorsque des pannes du mécanisme conduisent à "trop de traitement négatif", a déclaré Li. En théorie, cibler le mécanisme par le biais de nouveaux médicaments pourrait être une voie de traitement.
"C'est vraiment une étude extraordinaire" qui aura un impact profond sur les concepts psychiatriques sur la peur et l'anxiété, a déclaré Wen Li, professeur agrégé à la Florida State University qui étudie la biologie des troubles anxieux et n'a pas participé à l'étude.
Baies dangereuses
Les neuroscientifiques sont encore loin de comprendre exactement comment notre cerveau encode et se souvient des souvenirs – ou les oublie, d'ailleurs. L'affectation de Valence est néanmoins considérée comme une partie essentielle du processus de formation de souvenirs chargés d'émotion.
La capacité du cerveau à enregistrer les signaux et les expériences environnementales en tant que bons ou mauvais souvenirs est essentielle à la survie. Si manger une baie nous rend très malades, nous évitons instinctivement cette baie et tout ce qui lui ressemble par la suite. Si manger une baie apporte une délicieuse satisfaction, nous pouvons en chercher plus. "Pour pouvoir se demander s'il faut s'approcher ou éviter un stimulus ou un objet, il faut savoir si la chose est bonne ou mauvaise", a déclaré Hao Li.
Les souvenirs qui relient des idées disparates – comme «baie» et «maladie» ou «plaisir» – sont appelés souvenirs associatifs, et ils sont souvent chargés d'émotion. Ils se forment dans une minuscule région du cerveau en forme d'amande appelée l'amygdale. Bien que traditionnellement connue comme le « centre de la peur » du cerveau, l'amygdale réagit également au plaisir et à d'autres émotions.
Une partie de l'amygdale, le complexe basolatéral, associe des stimuli dans l'environnement à des résultats positifs ou négatifs. Mais on ne savait pas comment il le faisait jusqu'à il y a quelques années, lorsqu'un groupe du Massachusetts Institute of Technology dirigé par le neuroscientifique Kay Tye découvert quelque chose de remarquable se produisant dans l'amygdale basolatérale de souris, qu'ils rapporté dans Nature dans 2015 et in Neuron dès 2016.
Tye et son équipe ont examiné l'amygdale basolatérale de souris apprenant à associer un son à de l'eau sucrée ou à un léger choc électrique et ont constaté que, dans chaque cas, les connexions à un groupe différent de neurones se renforçaient. Lorsque les chercheurs ont ensuite joué le son aux souris, les neurones qui avaient été renforcés par la récompense ou la punition apprise sont devenus plus actifs, démontrant leur implication dans la mémoire associée.
Mais l'équipe de Tye ne pouvait pas dire ce qui dirigeait l'information vers le bon groupe de neurones. Qu'est-ce qui a agi en tant qu'opérateur de l'aiguillage ?
La dopamine, un neurotransmetteur connu pour être important dans l'apprentissage des récompenses et des punitions, était la réponse évidente. Mais une étude 2019 ont montré que bien que cette molécule « de bien-être » puisse coder l'émotion dans les souvenirs, elle ne pouvait pas attribuer à l'émotion une valeur positive ou négative.
L'équipe a donc commencé à examiner les gènes exprimés dans les deux zones où se formaient les souvenirs positifs et négatifs, et les résultats ont tourné leur attention vers les neuropeptides, de petites protéines multifonctionnelles capables de renforcer lentement et régulièrement les connexions synaptiques entre les neurones. Ils ont découvert qu'un ensemble de neurones de l'amygdale avait plus de récepteurs pour la neurotensine que l'autre.
Cette découverte était encourageante car des travaux antérieurs avaient montré que la neurotensine, une maigre molécule longue de seulement 13 acides aminés, est impliquée dans le traitement de la récompense et de la punition, y compris la réaction de peur. L'équipe de Tye a cherché à savoir ce qui se passerait si elle modifiait la quantité de neurotensine dans le cerveau des souris.
Minuscule molécule avec une grande personnalité
Il s'en est suivi des années de manipulation chirurgicale et génétique de neurones de souris et d'enregistrement des comportements qui en ont résulté. "Au moment où j'ai terminé mon doctorat, j'avais fait au moins 1,000 XNUMX interventions chirurgicales", a déclaré Praneeth Namburi, auteur des deux articles et leader de celui de 2015.
Pendant ce temps, Tye a déplacé son laboratoire en pleine croissance à travers le pays du MIT au Salk Institute. Namburi est resté au MIT – il étudie maintenant comment les danseurs et les athlètes représentent les émotions dans leurs mouvements – et Hao Li a rejoint le laboratoire de Tye en tant que post-doctorant, reprenant les notes de Namburi. Le projet a été davantage bloqué par la pandémie, mais Hao Li l'a maintenu en demandant le statut de personnel essentiel et en se déplaçant essentiellement dans le laboratoire, parfois même en y dormant. "Je ne sais pas comment il est resté si motivé", a déclaré Tye.
Les chercheurs savaient que les neurones de l'amygdale ne fabriquaient pas de neurotensine, ils devaient donc d'abord déterminer d'où venait le peptide. Lorsqu'ils ont scanné le cerveau, ils ont trouvé des neurones dans le thalamus qui produisaient beaucoup de neurotensine et enfonçaient leurs longs axones dans l'amygdale.
L'équipe de Tye a ensuite appris aux souris à associer un son à une friandise ou à un choc. Ils ont découvert que les niveaux de neurotensine augmentaient dans l'amygdale après l'apprentissage de la récompense et diminuaient après l'apprentissage de la punition. En modifiant génétiquement les neurones thalamiques des souris, ils ont pu contrôler comment et quand les neurones libèrent la neurotensine. L'activation des neurones qui ont libéré la neurotensine dans l'amygdale a favorisé l'apprentissage de la récompense, tandis que l'élimination des gènes de la neurotensine a renforcé l'apprentissage de la punition.
Ils ont également découvert que l'attribution de valences à des signaux environnementaux favorise des réponses comportementales actives à ceux-ci. Lorsque les chercheurs ont empêché l'amygdale de recevoir des informations sur la valence positive ou négative en assommant les neurones thalamiques, les souris ont été plus lentes à collecter les récompenses ; dans des situations menaçantes, les souris se sont figées plutôt que de s'enfuir.
Alors, que suggèrent ces résultats si votre système d'attribution de valence tombait en panne - pendant qu'un rhinocéros en colère vous chargeait, par exemple ? "Vous ne vous en soucieriez que légèrement", a déclaré Tye. Votre indifférence dans l'instant serait enregistrée dans la mémoire. Et si vous vous trouviez dans une situation similaire plus tard dans la vie, votre mémoire ne vous inciterait pas à essayer de toute urgence de vous échapper, a-t-elle ajouté.
Cependant, la probabilité qu'un circuit cérébral entier s'arrête est faible, a déclaré Jeffrey Tasker, professeur à l'institut du cerveau de l'Université de Tulane. Il est plus probable que des mutations ou d'autres problèmes empêcheraient simplement le mécanisme de bien fonctionner, au lieu d'inverser la valence. "J'aurais du mal à voir une situation où quelqu'un confondrait un tigre en charge avec une approche amoureuse", a-t-il déclaré.
Hao Li était d'accord et a noté que le cerveau a probablement des mécanismes de repli qui se déclencheraient pour renforcer les récompenses et les punitions même si le système de valence primaire échouait. Ce serait une question intéressante à approfondir dans les travaux futurs, a-t-il ajouté.
Une façon d'étudier les défauts du système de valence, a noté Tasker, pourrait être d'examiner les très rares personnes qui ne déclarent pas ressentir de la peur, même dans des situations régulièrement jugées terrifiantes. Diverses affections et blessures peu courantes peuvent avoir cet effet, comme le syndrome d'Urbach-Wiethe, qui peut provoquer la formation de dépôts de calcium dans l'amygdale, atténuant la réaction de peur.
Le cerveau est pessimiste
Les résultats sont "assez importants en termes d'avancement de notre compréhension et de notre réflexion sur le circuit de la peur et le rôle de l'amygdale", a déclaré Wen Li. Nous en apprenons davantage sur des produits chimiques comme la neurotensine qui sont moins bien connus que la dopamine mais qui jouent un rôle essentiel dans le cerveau, a-t-elle ajouté.
Les travaux indiquent la possibilité que le cerveau soit pessimiste par défaut, a déclaré Hao Li. Le cerveau doit fabriquer et libérer de la neurotensine pour en savoir plus sur les récompenses ; l'apprentissage des punitions demande moins de travail.
Une autre preuve de ce biais provient de la réaction des souris lorsqu'elles ont été placées pour la première fois dans des situations d'apprentissage. Avant qu'ils ne sachent si les nouvelles associations seraient positives ou négatives, la libération de neurotensine par leurs neurones thalamiques a diminué. Les chercheurs pensent que les nouveaux stimuli se voient automatiquement attribuer une valence plus négative jusqu'à ce que leur contexte soit plus certain et puisse les racheter.
"Vous êtes plus sensible aux expériences négatives par rapport aux expériences positives", a déclaré Hao Li. Si vous avez failli être heurté par une voiture, vous vous en souviendrez probablement pendant très longtemps, mais si vous mangez quelque chose de délicieux, ce souvenir risque de s'estomper en quelques jours.
Ryan se méfie davantage de l'extension de telles interprétations aux humains. "Nous avons affaire à des souris de laboratoire qui sont élevées dans des environnements très, très pauvres et qui ont des antécédents génétiques très particuliers", a-t-il déclaré.
Pourtant, a-t-il dit, il serait intéressant de déterminer dans de futures expériences si la peur est l'état par défaut réel du cerveau humain - et si cela varie selon les espèces, ou même pour les individus ayant des expériences de vie et des niveaux de stress différents.
Les résultats sont également un excellent exemple de la façon dont le cerveau est intégré, a déclaré Wen Li : L'amygdale a besoin du thalamus, et le thalamus a probablement besoin de signaux provenant d'ailleurs. Il serait intéressant de savoir quels neurones du cerveau transmettent des signaux au thalamus, a-t-elle déclaré.
A étude récente publié dans Communications Nature ont découvert qu'un seul souvenir de peur peut être encodé dans plus d'une région du cerveau. Les circuits impliqués dépendent probablement de la mémoire. Par exemple, la neurotensine est probablement moins cruciale pour coder les souvenirs qui ne sont pas associés à beaucoup d'émotions, comme les souvenirs «déclaratifs» qui se forment lorsque vous apprenez du vocabulaire.
Pour Tasker, la relation claire que l'étude de Tye a trouvée entre une seule molécule, une fonction et un comportement était très impressionnante. "Il est rare de trouver une relation biunivoque entre un signal et un comportement, ou un circuit et une fonction", a déclaré Tasker.
Cibles neuropsychiatriques
La netteté des rôles de la neurotensine et des neurones thalamiques dans l'attribution de la valence pourrait en faire des cibles idéales pour les médicaments visant à traiter les troubles neuropsychiatriques. En théorie, si vous pouvez corriger l'attribution de la valence, vous pourrez peut-être traiter la maladie, a déclaré Hao Li.
Il n'est pas clair si les médicaments thérapeutiques ciblant la neurotensine pourraient modifier la valence d'une mémoire déjà formée. Mais c'est l'espoir, a déclaré Namburi.
Pharmacologiquement, ce ne sera pas facile. "Les peptides sont notoirement difficiles à travailler", a déclaré Tasker, car ils ne traversent pas la barrière hémato-encéphalique qui isole le cerveau contre les corps étrangers et les fluctuations de la chimie du sang. Mais ce n'est pas impossible, et le développement de médicaments ciblés est tout à fait là où le domaine se dirige, a-t-il déclaré.
Notre compréhension de la façon dont le cerveau attribue la valence présente encore des lacunes importantes. On ne sait pas, par exemple, à quels récepteurs la neurotensine se lie dans les neurones de l'amygdale pour inverser le commutateur de valence. "Cela me dérangera jusqu'à ce qu'il soit rempli", a déclaré Tye.
Trop de choses sont également encore inconnues sur la façon dont les affectations de valence problématiques peuvent entraîner de l'anxiété, de la dépendance ou de la dépression, a déclaré Hao Li, qui a récemment été nommé professeur adjoint à la Northwestern University et prévoit d'explorer certaines de ces questions plus avant dans son nouveau laboratoire. Au-delà de la neurotensine, il existe de nombreux autres neuropeptides dans le cerveau qui sont des cibles potentielles d'interventions, a déclaré Hao Li. Nous ne savons tout simplement pas ce qu'ils font tous. Il est également curieux de savoir comment le cerveau réagirait à une situation plus ambiguë dans laquelle il n'était pas clair si l'expérience était bonne ou mauvaise.
Ces questions persistent dans le cerveau de Hao Li longtemps après qu'il ait fait ses bagages et soit rentré chez lui pour la nuit. Maintenant qu'il sait quel réseau de cellules bavardes dans son cerveau alimente les émotions qu'il ressent, il plaisante avec des amis sur le fait que son cerveau pompe la neurotensine ou la retient en réponse à chaque bonne ou mauvaise nouvelle.
"Il est clair que c'est de la biologie, cela arrive à tout le monde", a-t-il déclaré. Cela « me fait me sentir mieux quand je suis de mauvaise humeur ».
