Combattant contre le cancer du cerveau? Des scientifiques de l'UNC découvrent un traitement potentiel dans une molécule de laboratoire commune

COLLINE DE LA CHAPELLE – Des scientifiques de l'UNC School of Medicine ont fait la découverte surprenante qu'une molécule appelée EdU, qui est couramment utilisée dans les expériences de laboratoire pour marquer l'ADN, est en fait reconnue par les cellules humaines comme des dommages à l'ADN, déclenchant un processus incontrôlable de réparation de l'ADN qui est finalement mortel pour les cellules affectées, y compris les cellules cancéreuses.

La découverte, publiée dans le Actes de l'Académie nationale des sciences, pointe la possibilité d'utiliser EdU comme base d'un traitement contre le cancer, compte tenu de sa toxicité et de sa sélectivité pour les cellules qui se divisent rapidement.

"Les propriétés inattendues d'EdU suggèrent qu'il serait intéressant de mener d'autres études sur son potentiel, en particulier contre les cancers du cerveau", a déclaré l'auteur principal de l'étude. Aziz Sancar, MD, PhD, professeur Sarah Graham Kenan de biochimie et de biophysique à l'UNC School of Medicine et membre du UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center. « Nous tenons à souligner qu'il s'agit d'une découverte scientifique fondamentale mais importante. La communauté scientifique a encore beaucoup de travail à faire pour déterminer si EdU pourrait réellement devenir une arme contre le cancer.

EdU (5-éthynyl-2′-désoxyuridine) est essentiellement un outil scientifique populaire synthétisé pour la première fois en 2008 en tant qu'analogue, ou imitateur chimique, du bloc de construction de l'ADN thymidine - qui représente la lettre "T" dans le code ADN de l'adénine ( A), cytosine (C), guanine (G) et thymine (T). Les scientifiques ajoutent EdU aux cellules dans des expériences de laboratoire pour remplacer la thymidine dans l'ADN. Contrairement à d'autres analogues de la thymidine, il possède une "poignée" chimique pratique à laquelle les molécules de sonde fluorescente se lieront étroitement. Il peut donc être utilisé relativement facilement et efficacement pour marquer et suivre l'ADN, par exemple dans les études du processus de réplication de l'ADN au cours de la division cellulaire.

Depuis 2008, les scientifiques ont utilisé EdU comme outil de cette manière, comme cela a été publié dans des milliers d'études. Sancar, qui a remporté le prix Nobel de chimie 2015 pour ses travaux précurseurs sur la réparation de l'ADN, est l'un de ces scientifiques. Lorsque son laboratoire a commencé à utiliser EdU, son équipe a observé de manière inattendue que l'ADN marqué par EdU déclenchait une réponse de réparation de l'ADN même lorsqu'il n'était pas exposé à des agents endommageant l'ADN, tels que la lumière ultraviolette.

"Ce fut tout un choc", a déclaré Sancar. "Nous avons donc décidé de l'explorer davantage."

Suite à cette observation étrange, l'équipe a découvert qu'EdU, pour des raisons encore obscures, altère l'ADN d'une manière qui provoque une réponse de réparation appelée réparation par excision de nucléotide. Ce processus implique l'élimination d'une courte portion d'ADN endommagé et la re-synthèse d'un brin de remplacement. C'est le mécanisme qui répare la plupart des dommages causés par la lumière ultraviolette, la fumée de cigarette et les médicaments de chimiothérapie altérant l'ADN. Les chercheurs ont cartographié la réparation par excision induite par EdU à haute résolution et ont découvert qu'elle se produit dans tout le génome, et qu'elle se produit apparemment encore et encore, puisque chaque nouveau brin de réparation inclut EdU et provoque ainsi à nouveau la réponse de réparation.

On savait qu'EdU est modérément toxique pour les cellules, bien que le mécanisme de sa toxicité soit resté un mystère. Les découvertes de l'équipe suggèrent fortement qu'EdU tue les cellules en induisant un processus incontrôlable de réparation par excision futile, qui conduit finalement la cellule à se terminer par un processus de mort cellulaire programmé appelé apoptose.

Cette découverte était intéressante en soi, a déclaré Sancar, car elle suggérait que les chercheurs utilisant EdU pour marquer l'ADN devaient tenir compte de son déclenchement de la réparation par excision incontrôlable.

"Au moment où nous parlons, des centaines et peut-être des milliers de chercheurs utilisent EdU pour étudier la réplication de l'ADN et la prolifération cellulaire dans des expériences de laboratoire sans savoir que les cellules humaines le détectent comme des dommages à l'ADN", a déclaré Sancar.

Sancar et ses collègues ont également réalisé que les propriétés d'EdU pourraient en faire la base d'un médicament efficace contre le cancer du cerveau, car EdU ne s'incorpore à l'ADN que dans les cellules qui se divisent activement, alors que, dans le cerveau, la plupart des cellules saines ne se divisent pas. Ainsi, en principe, EdU pourrait tuer les cellules cérébrales cancéreuses à division rapide tout en épargnant les cellules cérébrales saines qui ne se divisent pas.

Sancar et son équipe espèrent poursuivre des collaborations de suivi avec d'autres chercheurs pour étudier les propriétés d'EdU en tant qu'agent anticancéreux.

"Des études antérieures ont déjà trouvé des preuves que l'EdU tue les cellules cancéreuses, y compris les cellules cancéreuses du cerveau, mais étrangement, personne n'a jamais suivi ces résultats", a déclaré Sancar.

(C) UNC-CH