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Les bactéries tueuses de cancer échappent au système immunitaire

Horodatage: 23 mai 2022, 10 h 00

Les thérapies bactériennes, dans lesquelles des bactéries vivantes sont utilisées pour délivrer des médicaments ou d'autres charges utiles pour tuer les cellules cancéreuses, pourraient fournir un traitement alternatif pour un large éventail de cancers. Lorsque des bactéries s'infiltrent dans le corps humain, le système immunitaire déclenche un mécanisme de lutte contre la substance étrangère, les conséquences de tels événements dépendant de la puissance de la bactérie. Cependant, certaines bactéries probiotiques, telles que Escherichia coli Nissle 1917 (EcN), résiste facilement aux lignes de défense du système immunitaire. Cela pourrait être problématique si de telles bactéries sont envisagées pour des applications thérapeutiques.

Les bactéries vivantes peuvent être conçues pour se retourner contre le système immunitaire, ce qui entraîne deux résultats potentiels : un compromis dans le système immunitaire après la livraison des bactéries ; et la bactérie vivante provoquant une toxicité pour ses cellules hôtes. Au cours de la dernière décennie, les chercheurs ont exploré la réduction des toxicités des bactéries vivantes en supprimant génétiquement les parties de la bactérie qui peuvent provoquer une toxicité ; mais cela peut conduire à des mutations indésirables dans la bactérie elle-même et peut diminuer considérablement l'efficacité thérapeutique.

Modulation de surface accordable
Modulation de surface réglable : L'encapsulation programmable permet aux bactéries d'échapper aux attaques immunitaires. (Avec l'aimable autorisation : CC BY 4.0/Nat. Biotechnologie. 10.1038/s41587-022-01244-y)

Une équipe d'ingénieurs de L'Université de Columbia a maintenant déterminé une approche efficace pour améliorer l'apport de bactéries vivantes modifiées dans les cellules, tout en maintenant l'intégrité de la bactérie et en minimisant la toxicité. Rapportant leurs découvertes dans Nature Biotechnology, les chercheurs décrivent un moyen d'enrober des bactéries modifiées avec un polysaccharide capsulaire inductible (iCAP) qui réagit de manière intelligente lorsqu'il est administré dans le corps.

Le polysaccharide capsulaire (CAP) est une couche de molécules d'eau qui recouvre la surface des bactéries naturelles et agit comme un bouclier contre les infections étrangères. En convertissant le CAP en iCAP, les chercheurs pourraient appliquer un stimulus externe programmable qui permet aux bactéries modifiées d'échapper aux attaques immunitaires, de survivre pendant une durée considérable dans l'environnement hôte et de délivrer une dose thérapeutique tolérable.

Guider les bactéries

Les cellules cancéreuses possèdent une capacité naturelle à échapper au système immunitaire, qui est l'une des principales caractéristiques du cancer. Étant donné que les bactéries modifiées sont également nécessaires pour échapper aux attaques immunitaires, cibler les bactéries sur les tumeurs devient une tâche herculéenne, nécessitant une conception hautement sophistiquée pour permettre une localisation adéquate des bactéries dans les tumeurs.

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Les chercheurs ont exploité des circuits de gènes synthétiques pour contrôler dynamiquement la manière dont les bactéries interagissent avec leur environnement à l'aide de l'iCAP. En plus de protéger contre les pressions environnementales et de former une barrière pour la paroi bactérienne, il a également été rapporté que la PAC joue un rôle important dans la détection des réponses immunitaires. Pour contrôler l'expression de CAP, les auteurs ont introduit un inducteur à petite molécule appelé IPTG. L'induction du CAP avec l'IPTG a modulé les interactions de la bactérie avec les antimicrobiens circulants, les bactériophages, les acides et le système immunitaire de l'hôte.

Le système iCAP pour les applications en oncologie

Alors que les thérapies bactériennes contre le cancer continuent de progresser, développer un système robuste pour tuer toutes les tumeurs peut sembler insurmontable. Comme point de départ, cependant, les chercheurs ont démontré que le système iCAP peut contrôler l'administration thérapeutique dans des modèles murins.

Pour étudier l'efficacité de l'iCAP, les chercheurs ont d'abord examiné la viabilité bactérienne dans le sang total humain. Ils ont découvert que les bactéries modifiées survivaient beaucoup plus longtemps que les bactéries avec CAP naturel. De plus, après avoir administré à des souris des bactéries iCAP, ils ont observé des réponses inflammatoires plus faibles par rapport aux bactéries non modifiées.

Biodistribution bactérienne
Biodistribution bactérienne : Les images de bioluminescence montrent la distribution des bactéries modifiées dans divers modèles de souris. Les flèches blanches représentent l'emplacement de l'injection bactérienne, les flèches noires montrent la translocation bactérienne après l'administration d'IPTG. (Avec l'aimable autorisation : CC BY 4.0/Nat. Biotechnologie. 10.1038/s41587-022-01244-y)

Chez les souris porteuses de tumeurs, iCAP a également permis la translocation de bactéries thérapeutiques vers de multiples tumeurs distales dans tout le corps, avec un trafic accru par rapport aux bactéries naturelles. De plus, la livraison d'une construction EcN iCAP conçue pour produire une toxine anti-tumorale a entraîné une réduction de la croissance tumorale chez les souris, démontrant son efficacité thérapeutique.

Tal Danino, auteur principal de cette étude, prévoit maintenant d'explorer plus avant l'utilisation d'iCAP et d'autres thérapies bactériennes pour accélérer la traduction clinique à l'avenir.

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