Même les formes de vie synthétiques avec un minuscule génome peuvent évoluer | Quanta Magazine

Il y a sept ans, des chercheurs ont montré qu'ils pouvaient dépouiller les cellules de leurs fondements les plus élémentaires, créant une forme de vie avec le plus petit génome qui lui permettait encore de se développer et de se diviser en laboratoire. Mais en perdant la moitié de sa charge génétique, cette cellule «minimale» a également perdu une partie de la robustesse et de l'adaptabilité que la vie naturelle a développées au cours de milliards d'années. Cela a laissé les biologistes se demander si la réduction aurait pu être un aller simple : en élaguant les cellules jusqu'à l'essentiel, avaient-ils laissé les cellules incapables d'évoluer parce qu'elles ne pouvaient pas survivre à un changement ne serait-ce que dans un gène de plus ?

Nous avons maintenant la preuve que même l'un des organismes autoréplicatifs les plus faibles et les plus simples de la planète peut s'adapter. Au cours de seulement 300 jours d'évolution en laboratoire, l'équivalent générationnel de 40,000 XNUMX années humaines, des cellules minuscules et maigres ont retrouvé toute la forme physique qu'elles avaient sacrifiée, une équipe de l'Université de l'Indiana récemment rapporté dans la revue Nature. Les chercheurs ont découvert que les cellules répondaient aux pressions de sélection aussi bien que les minuscules bactéries dont elles étaient issues. Un deuxième groupe de recherche de l'Université de Californie à San Diego est parvenu à une conclusion similaire de manière indépendante dans un travail qui a été accepté pour publication.

"Il s'avère que la vie, même une vie aussi simple qu'une cellule minimale, est beaucoup plus robuste que nous ne le pensions", a déclaré Kate Adamala, un biochimiste et professeur adjoint à l'Université du Minnesota qui n'a participé à aucune des deux études. "Vous pouvez lui lancer des pierres, et il survivra quand même." Même dans un génome où chaque gène sert à quelque chose et où un changement serait apparemment préjudiciable, l'évolution façonne les organismes de manière adaptative.

"C'est une réalisation époustouflante", a déclaré Roseanna Zia, un physicien de l'Université du Missouri dont les recherches visent à construire un modèle basé sur la physique d'une cellule minimale et qui n'a pas participé à l'étude. Les nouveaux travaux ont montré que même sans aucune ressource génomique à épargner, a-t-elle déclaré, les cellules minimales pouvaient augmenter leur forme physique avec des changements aléatoires dans les gènes essentiels.

Les nouvelles expériences d'évolution commencent à donner un aperçu de la façon dont les organismes les plus petits et les plus simples pourraient évoluer - et comment les principes de l'évolution unissent toutes les formes de vie, même les nouveautés génétiques développées en laboratoire. "De plus en plus, nous voyons des preuves que cette [cellule minimale] est un organisme qui n'est pas quelque chose de bizarro et contrairement au reste de la vie sur Terre", a déclaré John Glass, un auteur sur le Nature étude et le chef du groupe de biologie synthétique au J. Craig Venter Institute (JCVI) en Californie qui a été le premier à concevoir la cellule minimale.

Et si nous "laissions tomber" ?

Tout comme les physiciens des XIXe et XXe siècles ont utilisé l'hydrogène, le plus simple de tous les atomes, pour faire des découvertes fondamentales sur la matière, les biologistes synthétiques ont développé des cellules minimales pour étudier les principes de base de la vie. Cet objectif a été atteint en 19 lorsque Glass et ses collègues produit une cellule minimale, JCVI-syn3.0. Ils l'ont modelé après Mycoplasmes mycoides, une bactérie parasite des chèvres qui se débrouille déjà avec un tout petit génome. En 2010, l'équipe avait conçu JCVI-syn1.0, une version synthétique de la cellule bactérienne naturelle. En s'en servant comme guide, ils ont dressé une liste de gènes connus pour être essentiels, les ont assemblés dans une cellule de levure, puis ont transféré ce nouveau génome dans une cellule bactérienne étroitement apparentée qui a été vidée de son ADN d'origine.

Deux ans plus tard, lors d'une conférence en Nouvelle-Angleterre, Jay Lennon, biologiste de l'évolution à l'Université de l'Indiana à Bloomington, a écouté une conférence de Clyde Hutchisson, professeur émérite au JCVI qui avait dirigé l'équipe d'ingénierie de la cellule minimale. Par la suite, Lennon lui a demandé : « Que se passe-t-il lorsque vous lâchez cet organisme ? Autrement dit, qu'arriverait-il aux cellules minimales si elles étaient soumises à des pressions de sélection naturelle comme les bactéries dans la nature ?

Pour Lennon en tant que biologiste de l'évolution, la question était évidente. Mais après que lui et Hutchison y aient réfléchi pendant quelques minutes, il est devenu évident que la réponse n'était pas la bonne.

La cellule minimale "est un type de vie - c'est un type de vie artificiel, mais c'est toujours la vie", a déclaré Lennon, car elle répond à la définition la plus élémentaire de la vie comme quelque chose capable de se reproduire et de grandir. Il devrait donc répondre aux pressions évolutives comme le font les gorilles, les grenouilles, les champignons et tous les autres organismes. Mais l'hypothèse principale était que le génome rationalisé pourrait "paralyser la capacité de cet organisme à évoluer de manière adaptative", a déclaré Lennon.

Cependant, personne n'avait la moindre idée de ce qui se passerait réellement, car les chercheurs ont généralement pris grand soin d'empêcher les cellules minimales d'évoluer. Lorsque des échantillons de cellules sont distribués par JCVI à l'un des quelque 70 laboratoires qui travaillent actuellement avec eux, ils sont livrés vierges et congelés à moins 80 degrés Celsius. Quand vous les sortez, c'est comme leur premier jour sur Terre, a déclaré Lennon : "Ce sont de toutes nouvelles cellules qui n'ont jamais vu un jour d'évolution."

Peu de temps après leur rencontre, Hutchison a mis Lennon en contact avec Glass, qui a partagé des échantillons des cellules minimales de son équipe avec le laboratoire de Lennon dans l'Indiana. Puis Lennon et Roy Moger-Reischer, son étudiant diplômé à l'époque, se sont mis au travail.

Test des cellules simplifiées

Ils ont commencé par une expérience visant à mesurer les taux de mutation dans les cellules minimales. Ils ont transféré à plusieurs reprises une tranche de la population cellulaire minimale croissante dans des boîtes de Pétri, ce qui a permis aux cellules de se développer sans contraintes comme la concurrence. Ils ont découvert que la cellule minimale mutait à un rythme comparable à celui de la cellule modifiée M. mycoïdes - qui est le plus élevé de tous les taux de mutation bactérienne enregistrés.

Les mutations dans les deux organismes étaient assez similaires, mais les chercheurs ont remarqué qu'un biais mutationnel naturel était exagéré dans la cellule minimale. Dans le M. mycoïdes cellules, une mutation était 30 fois plus susceptible de changer un A ou un T dans le code génétique pour un G ou un C que l'inverse. Dans la cellule minimale, c'était 100 fois plus probable. L'explication probable est que certains gènes supprimés au cours du processus de minimisation empêchent normalement cette mutation.

Dans une deuxième série d'expériences, plutôt que de faire venir un petit groupe de cellules, les chercheurs ont transféré des populations denses de cellules pendant 300 jours et 2,000 XNUMX générations. Cela a permis plus de compétition et de sélection naturelle, favorisant des mutations bénéfiques et l'émergence de variantes génétiques qui se sont finalement retrouvées dans toutes les cellules.

Pour mesurer l'aptitude des cellules, ils ont calculé leur taux de croissance maximal toutes les 65 à 130 générations. Plus les cellules se sont développées rapidement, plus elles ont produit de cellules filles pour la génération suivante. Pour comparer l'aptitude des cellules minimales évoluées et non évoluées, les chercheurs les ont mises en concurrence avec les bactéries ancestrales. Ils ont mesuré l'abondance des cellules au début de l'expérience et après 24 heures.

Ils ont calculé que la cellule minimale d'origine avait perdu 53% de sa forme physique relative avec ses gènes non essentiels. La minimisation avait « rendu la cellule malade », a déclaré Lennon. Pourtant, à la fin des expériences, les cellules minimales avaient retrouvé toute cette forme physique. Ils pourraient affronter les bactéries ancestrales.

"Cela m'a époustouflé", a déclaré Antoine Vecchiarelli, un microbiologiste de l'Université du Michigan qui n'a pas participé à l'étude. "On pourrait penser que si vous n'avez que des gènes essentiels, maintenant vous avez vraiment limité la quantité d'évolution qui... peut aller dans la direction positive."

Pourtant, le pouvoir de la sélection naturelle était clair : elle optimisait rapidement la forme physique même dans l'organisme autonome le plus simple, qui n'avait que peu ou pas de flexibilité pour la mutation. Lorsque Lennon et Moger-Reischer ont ajusté la forme physique relative des organismes, ils ont constaté que les cellules minimales évoluaient 39 % plus rapidement que les cellules synthétiques. M. mycoïdes bactéries dont ils sont issus.

Le compromis peur-avidité

L'étude était une première étape "incroyablement stimulante", a déclaré Vecchiarelli. On ne sait pas ce qui se passerait si les cellules devaient continuer à évoluer : retrouveraient-elles certains des gènes ou la complexité qu'elles ont perdus dans le processus de minimisation ? Après tout, la cellule minimale elle-même est encore un peu mystérieuse. Environ 80 des gènes essentiels à sa survie n'ont pas de fonction connue.

Les résultats soulèvent également des questions sur les gènes qui doivent rester dans la cellule minimale pour que la sélection naturelle et l'évolution se poursuivent.

Depuis 2016, l'équipe JCVI a rajouté des gènes non essentiels pour aider les lignées cellulaires minimales à se développer et à se diviser davantage comme des cellules naturelles. Avant cela, JCVI-syn3.0 grandissait et se divisait en formes étranges, un phénomène que Glass et son équipe étudient pour voir si leurs cellules minimales se divisent comme le faisaient les cellules primordiales.

Les chercheurs ont découvert que la plupart des mutations bénéfiques favorisées par la sélection naturelle dans leurs expériences se trouvaient dans des gènes essentiels. Mais une mutation critique était dans un gène non essentiel appelé ftsZ, qui code pour une protéine qui régule la division cellulaire. Quand il a muté en M. mycoïdes, la bactérie a grossi de 80 %. Curieusement, la même mutation dans la cellule minimale n'a pas augmenté sa taille. Cela montre comment les mutations peuvent avoir des fonctions différentes selon le contexte cellulaire, a déclaré Lennon.

Dans un étude complémentaire, qui a été accepté par iScience mais pas encore publié, un groupe dirigé par Bernard Palsson à l'Université de Californie, San Diego a rapporté des résultats similaires d'expériences sur une variante de la même cellule minimale. Ils n'ont pas trouvé de ftsZ mutation dans leurs cellules minimales évoluées, mais ils ont trouvé des mutations similaires dans d'autres gènes qui régissent la division cellulaire, soulignant le fait qu'il existe plusieurs façons d'obtenir un résultat biologique, a déclaré Palsson.

Ils n'ont pas examiné la taille des cellules, mais ils ont vérifié quels gènes étaient exprimés avant, pendant et après l'épisode d'évolution. Ils ont observé un «compromis peur-avidité», une tendance également observée chez les bactéries naturelles à faire évoluer des mutations dans les gènes qui les aideront à se développer plutôt que des mutations qui produiraient plus de protéines de réparation de l'ADN pour corriger les erreurs.

Ici, vous pouvez voir que "les mutations ont tendance à refléter les processus cellulaires nécessaires pour améliorer une fonction", a déclaré Palsson.

Démontrer que la cellule minimale peut évoluer comme des cellules avec un génome plus naturel était important car cela validait « à quel point elle représente la vie en général », a déclaré Zia. Pour de nombreux chercheurs, l'intérêt d'une cellule minimale est de servir de guide extrêmement utile pour comprendre les cellules naturelles plus complexes et les règles qu'elles suivent.

D'autres études commencent également à sonder comment les cellules minimales réagissent aux pressions naturelles. Un groupe a signalé dans iScience en 2021 que des cellules minimales peuvent développer rapidement une résistance à différents antibiotiques, tout comme les bactéries.

Savoir quels gènes sont plus susceptibles de muter et de conduire à des adaptations utiles pourrait un jour aider les chercheurs à concevoir des médicaments qui améliorent leur action dans le corps au fil du temps. Pour construire des formes de vie synthétiques robustes qui ont des capacités très différentes, les biologistes évolutionnistes et les biologistes synthétiques doivent travailler ensemble, "parce que peu importe à quel point vous l'concevez, c'est toujours de la biologie, et la biologie évolue", a déclaré Adamala.