La stimulation cérébrale profonde (DBS), dans laquelle des électrodes implantées dans le cerveau délivrent des impulsions électriques à des cibles spécifiques, est un traitement clinique efficace pour plusieurs affections neurologiques. Le DBS est actuellement utilisé pour traiter les troubles du mouvement tels que la maladie de Parkinson, les tremblements essentiels et la dystonie, ainsi que des conditions telles que l'épilepsie et les troubles obsessionnels compulsifs. Le traitement, cependant, nécessite une chirurgie cérébrale pour insérer les électrodes de stimulation, avec le potentiel de provoquer de nombreux effets secondaires.
Pour éliminer le besoin de chirurgie invasive, des chercheurs de l'Université des sciences et technologies de Pohang (POSTECH) en Corée développent une stratégie de stimulation neurale non invasive basée sur des nanoparticules piézoélectriques. Les nanoparticules remplissent deux fonctions - l'ouverture transitoire de la barrière hémato-encéphalique (BBB) et la stimulation de la libération de dopamine - toutes deux contrôlées par des ultrasons focalisés appliqués de l'extérieur.
Les nanoparticules piézoélectriques présentent un intérêt en tant que stimulateurs neuronaux car en réponse à des stimuli externes - comme les ultrasons, par exemple - elles se déforment et produisent du courant continu. Les chercheurs proposent que ce courant puisse ensuite être utilisé pour stimuler les neurones dopaminergiques afin qu'ils libèrent des neurotransmetteurs.
L'un des principaux défis consiste à acheminer les nanoparticules vers le cerveau, en particulier à les faire traverser la BHE. Pour y parvenir, les chercheurs se sont tournés vers l'oxyde nitrique (NO), une molécule hautement réactive qui présente un potentiel de perturbation de la BHE. Ils ont conçu un système multifonctionnel, décrit dans Nature Biomedical Engineering, comprenant une nanoparticule de titanate de baryum recouverte de BNN6 libérant du NO et de polydopamine (pDA). En réponse aux ultrasons, ces nanoparticules devraient générer à la fois du NO et du courant continu.
Pour tester leur approche, l'auteur principal Won Jong Kim et ses collègues ont d'abord étudié la capacité des nanoparticules à libérer du NO. En réponse à 5 s d'ultrasons focalisés à haute intensité (HIFU), les nanoparticules libèrent instantanément du NO. Ils ont également évalué le comportement piézoélectrique à l'aide d'une configuration patch-clamp. Alors que le solvant sans nanoparticules revêtues de pDA ne présentait aucun pic de courant, en présence des nanoparticules, des pics de courant distinctifs ont été observés avec des intensités proportionnelles à l'intensité des ultrasons.
DBS est supposé stimuler électriquement le système nerveux en ouvrant Ca2+ canaux des neurones voisins et accélérant ensuite la libération de neurotransmetteurs au niveau de la synapse. Pour déterminer si le courant généré par les nanoparticules pouvait fournir une stimulation neuronale similaire, l'équipe a surveillé le Ca2+ dynamique des cellules de type neurone. Ca intracellulaire2+ la concentration a augmenté de manière significative dans les cellules recevant à la fois des nanoparticules et des ultrasons, alors que les ultrasons ou les nanoparticules seuls n'ont eu aucun effet.
Les cellules traitées avec des nanoparticules stimulées par ultrasons ont également généré une concentration extracellulaire accrue de dopamine, indiquant Ca2+ libération de neurotransmetteurs médiée par l'influx. Encore une fois, aucun changement significatif n'a été observé avec les ultrasons ou les nanoparticules seules. Des tests utilisant des nanoparticules non piézoélectriques ont montré des changements insignifiants de Ca2+ influx et libération de neurotransmetteurs, indiquant que ces effets surviennent principalement en réponse à une stimulation piézoélectrique.
Les chercheurs ont ensuite effectué une série de in vivo études. Pour étudier l'ouverture de la BBB médiée par le NO, ils ont injecté par voie intraveineuse à des souris des nanoparticules piézoélectriques libérant du NO, puis ont appliqué du HIFU sur des sites cérébraux ciblés sous guidage échographique.
Deux heures après l'injection, la microscopie électronique à transmission a révélé des quantités significativement plus élevées de nanoparticules accumulées dans le cerveau des animaux par rapport aux groupes témoins, démontrant que la libération de NO perturbait temporairement les jonctions serrées de la BHE. Les chercheurs ont également montré que 2 h après l'application HIFU, la BBB n'était plus perméable, confirmant que la perturbation de la BBB médiée par le NO n'est que temporaire.
Enfin, l'équipe a évalué les effets thérapeutiques des nanoparticules à l'aide d'un modèle murin de la maladie de Parkinson. Des nanoparticules ont été injectées aux souris, suivies de multiples applications de HIFU au niveau du noyau sous-thalamique (le site de ciblage DBS approuvé par la Food and Drug Administration des États-Unis) pour restaurer les niveaux de dopamine dans le cerveau.
Le DBS utilisant les nanoparticules pilotées par ultrasons a amélioré les fonctions comportementales des animaux, y compris la coordination motrice et l'activité locomotrice. Les souris ont montré une amélioration progressive de la fonction motrice avec une stimulation quotidienne par HIFU pendant 10 jours, avec une activité locomotrice presque restaurée au jour 16. L'équipe suppose que les nanoparticules piézoélectriques ont induit la libération de neurotransmetteurs, ce qui a considérablement atténué les symptômes de la maladie de Parkinson sans provoquer de toxicité significative. .
La stimulation cérébrale personnalisée pourrait traiter la dépression incurable
"Nous espérons que les nanoparticules piézoélectriques libérant du NO sensibles aux ultrasons pourront être développées en approches thérapeutiques peu invasives pour le traitement des maladies neurodégénératives", concluent-ils.
Le groupe emploie maintenant des études fondamentales pour déterminer les mécanismes sous-jacents de l'ouverture de la BHE médiée par le NO. "Nous développons également des matériaux modulateurs de NO de nouvelle génération pour maximiser leur utilisation clinique tout en minimisant leurs effets secondaires indésirables", explique le premier auteur. Taejeong Kim.
