Des scientifiques ont utilisé la thérapie de rajeunissement cellulaire pour rembobiner le vieillissement chez les souris

À environ 70 ans d’âge humain, les souris semblaient âgées et banales. Pourtant, cachée en dessous se trouvait une jeune horloge cellulaire, remontée dans le temps grâce à une stratégie lauréate du prix Nobel. C’est aussi le dernier pari pour trouver la fontaine de jouvence, soutenu par des startups anti-âge de premier plan dans la Silicon Valley.

Au centre se trouve la reprogrammation cellulaire partielle. Cette technique, une sorte de thérapie génique, force les cellules à fabriquer quatre protéines, collectivement appelées facteurs Yamanaka. Comme des gommes à effacer, ces facteurs effacent l’histoire génétique d’une cellule, redonnant aux cellules adultes – par exemple les cellules de la peau – une identité semblable à celle des cellules souches, leur redonnant le super pouvoir de se transformer en presque n’importe quel type de cellule.

Le processus n’est pas tout ou rien. Par ailleurs, des scientifiques ont récemment découvert qu’ils pouvaient utiliser ces facteurs pour rembobiner la bande de l’histoire génétique d’une cellule plutôt que de la détruire complètement. Et si elles s’arrêtent au bon moment, la cellule perd considérablement son âge, devenant plus jeune tout en conservant son identité. Les résultats a suscité une vague d'intérêt pour transférer la thérapie aux humains, avec Calico Life Sciences – une société sœur de Google – et Altos Labs, soutenu par Jeff Bezos, dans la course.

Mais les facteurs Yamanaka ont un côté sombre. En trop grande quantité, le corps développe des tumeurs cauchemardesques appelées tératomes, une agglomération de tissus comprenant souvent des dents, des os et des muscles partiellement développés. Comment induire une reprogrammation partielle sans repousser les cellules jusqu’aux cellules souches reste également énigmatique.

A nouvelle étude, dirigé par le Dr Juan Carlos Izpisua de l'Institut Salk et Laboratoires Altos, déchiffre le code. En testant trois programmes thérapeutiques différents chez des souris, commençant à un âge moyen ou tardif, l'équipe a découvert que de brèves poussées de facteurs Yamanaka rajeunissaient la peau et les reins chez les souris recevant des traitements à long terme. Leur profil d’expression génétique ressemblait à celui de souris beaucoup plus jeunes, avec des signes d’un métabolisme jeune.

La plus grande victoire était que la thérapie ne laissait aucune trace de tératome ou d’autres problèmes de santé. « Ce que nous voulions vraiment établir, c’est que l’utilisation de cette approche sur une période plus longue est sûre » a affirmé Valérie Plante. auteur de l'étude, le Dr Pradeep Reddy.

Rafraîchir les cellules chez les humains vieillissants sera beaucoup plus délicat, étant donné les dangers d’effets secondaires graves. Les scientifiques travaillent sur des alternatives à la thérapie génique pour les facteurs Yamanaka. En cas de succès, cette recherche pourrait lancer des traitements radicalement nouveaux pour ralentir ou inverser les maladies qui apparaissent avec l’âge, comme l’ostéoporose, le diabète et la démence.

« Notre objectif final est de trouver de nouvelles formes d’aide à chacun pour ralentir, voire inverser les processus qui conduisent à la maladie. » a affirmé Valérie Plante. Izpisua à El País. « Je suis convaincu que d’ici deux décennies, nous disposerons d’outils qui non seulement traiteront les symptômes, mais pourront également prédire, prévenir et traiter les maladies et le vieillissement grâce au rajeunissement cellulaire. »

Tick-Tock suit l'horloge épigénétique

Comment connaître l’âge d’une cellule ?

Une réponse réside dans l’horloge épigénétique. Si nos gènes sont des phrases, l’épigénétique est des « marqueurs » chimiques qui, comme des notes d’édition, indiquent à un gène quand s’activer ou se désactiver. C’est ainsi que nos cellules – disons les neurones et les cellules de la peau – ont le même ADN mais ont une apparence et un fonctionnement totalement différents.

Ces notes ne sont pas aléatoires. À mesure que nous vieillissons, certaines lettres d’ADN sont plus susceptibles d’être modifiées. Un « stylo » particulièrement puissant est la méthylation, qui ajoute un groupe chimique sur certaines parties de l’ADN et bloque efficacement un gène. Ces modèles sont fortement corrélés à l’âge chronologique (le nombre d’années que vous avez vécu), à tel point qu’ils sont largement utilisés comme biomarqueur du vieillissement. D’une certaine manière, ces marqueurs chimiques représentent l’histoire de la vie d’une cellule.

Entrez les facteurs Yamanaka. La soupe de protéines qui régulent l'expression de l'ADN (Oct4, Sox2, Klf4 et c-Myc) porte le nom du Dr Shinya Yamanaka. Décrits pour la première fois en 2006, ces facteurs effacent le paysage épigénétique d’une cellule, y compris les schémas de méthylation, et transforment à nouveau les cellules cultivées en un état embryonnaire. L'étude lauréate du prix Nobel a annoncé l'ère des cellules souches pluripotentes induites (CSPi), les ingrédients de mini-cerveaux, embryons fabriqués en laboratoire, et des organes bio-imprimés.

La recherche sur la longévité a un long lien historique avec le domaine des cellules souches, et les facteurs Yamanaka ont rapidement attiré l’attention des scientifiques. Mais ils ont posé une autre question : que se passerait-il si nous donnions aux tissus vieillissants juste un trait de potion rajeunissante ?

La réponse : un plongeon dans la fontaine de jouvence. En 2016, l’équipe d’Izpisua Belmonte ont montré que de brèves poussées de facteurs ont contré les signes de vieillissement et augmenté la durée de vie dans un modèle génétique de souris pour un vieillissement rapide. De manière alléchante, le traitement a également régénéré les muscles et le métabolisme chez des souris âgées de 12 mois, équivalentes aux humains d'âge moyen. Des travaux ultérieurs ont également révélé que ces facteurs amélioraient les fonctions du cœur, du nerf optique et du cerveau, suscitant ainsi un intérêt généralisé.

« Nous investissons dans ce domaine [parce que] c’est l’une des rares interventions à notre connaissance qui peut restaurer les fonctions de jeunesse dans un ensemble diversifié de types de cellules » a affirmé Valérie Plante. Dr Jacob Kimmel à Calico pour Biotechnologie de la nature.

Une recette pour les jeunes

Pour construire un régime de reprogrammation partielle, l’équipe a posé quelques questions. Quand doit-on commencer le traitement ? Combien de temps cela doit-il durer ?

Ils ont travaillé avec trois groupes différents de souris. Une étude a été courte, commençant le traitement à l’âge de 25 mois – l’équivalent d’environ 80 ans chez l’homme – pendant un mois seulement. Les deux autres ont pris le chemin le plus long. Un groupe a commencé vers l’âge moyen et le dernier vers 35 ans environ en années humaines. Tous deux ont reçu des traitements jusqu’à 22 mois, soit environ 70 ans chez l’homme. Les souris ont toutes été génétiquement modifiées afin que les facteurs Yamanaka puissent être activés en ajoutant un produit chimique à leur eau potable deux jours par semaine.

La bonne nouvelle? Aucune des souris n’a présenté de signes de tératome. Les souris avaient également un profil sanguin normal et présentaient des comportements de stress et d’anxiété similaires à ceux de leurs pairs non traités.

Les mauvaises nouvelles? Un traitement à court terme avec ces facteurs n’a pas fait grand-chose. Leurs horloges épigénétiques sont restées bloquées en « mode vieillissement », sans amélioration visible des fonctions corporelles. La raison de cet échec n’était pas claire. Les sursauts à court terme pourraient ne pas suffire à rajeunir les cellules, ou les génomes des souris âgées pourraient être enfermés dans un état « gelé » pendant le vieillissement, rendant la reprogrammation inefficace.

Les souris longue distance ont eu plus de chance. Leurs horloges épigénétiques ont été évaluées pour plusieurs organes : le foie, les reins, la peau, les muscles, la rate et les poumons. La peau a eu la meilleure réponse au traitement, l’âge épigénétique étant inversé. Lors d’un test de cicatrisation, le traitement a renforcé la capacité des souris à guérir leur peau sans laisser de cicatrices, ce qui devient normalement un problème à un âge avancé. En profilant génétiquement les tissus, l’équipe a découvert des gènes régulés positivement impliqués dans la lutte contre le stress oxydatif – un processus cellulaire qui endommage les tissus et augmente avec l’âge – ainsi qu’une augmentation supplémentaire des gènes pour atténuer l’inflammation et la sénescence.

En établissant le profil du métabolisme des souris, le traitement a permis d’éviter aux rongeurs âgés des taux dangereux de lipides sanguins – un indicateur courant de la santé au cours du vieillissement – ​​et un meilleur profil métabolique. Les travaux futurs devront déterminer si ceux-ci « reflètent un métabolisme sain ». écrit Arianna Markel et le Dr George Q. Daley du Boston Children's Hospital et de l'Université Harvard, qui n'ont pas participé à l'étude. Par exemple, les changements dans l’expression des gènes pourraient permettre de lutter contre un tourbillon de troubles métaboliques qui surviennent normalement avec l’âge, et de combattre le diabète, l’hypercholestérolémie ou d’autres maladies métaboliques liées à l’âge.

Où cela nous laisse-t-il ?

L’étude a montré pour la première fois qu’il est possible de rembobiner l’horloge épigénétique chez des souris normalement vieillissantes avec des impulsions de facteurs Yamanaka sans risque de cancer. Mais cela laisse beaucoup de questions.

En tête de liste se trouve la raison pour laquelle tous les tissus n’ont pas été rajeunis. Le foie, les muscles, la rate et les tissus pulmonaires ont conservé leur ancienne programmation épigénétique. S’il est possible que différents tissus nécessitent des régimes de traitement personnalisés pour lutter contre le vieillissement, il est également possible que chacun ait un mystérieux « point de non-retour », après lequel un tissu ne répond plus à la reprogrammation cellulaire.

À Markel et Daley, qui ont co-écrit un article d'opinion, l’étude n’a pas non plus fait état de la crème de la crème de la recherche sur le vieillissement : les souris ont-elles vécu plus longtemps ?

Un autre problème est celui de la thérapie génique à long terme et très complexe. S’il est utilisé chez l’homme, il ajoute une couche de complexité compte tenu de notre durée de vie beaucoup plus longue. Plusieurs laboratoires, dont Daley’s, testent des facteurs uniques dotés de pouvoirs réparateurs, éliminant ainsi le besoin d’une soupe thérapeutique à quatre gènes. D'autres sont en train de déchiffrer les bases biologiques des facteurs Yamanaka dans le but de développer des médicaments susceptibles d'imiter le processus.

"En fin de compte, nous voulons redonner résilience et fonction aux cellules plus âgées afin qu'elles soient plus résistantes au stress, aux blessures et aux maladies", a déclaré Reddy. "Cette étude montre que, au moins chez la souris, il existe un chemin à parcourir pour y parvenir."

Crédit image: Nick Fewings on Unsplash

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• Source : https://singularityhub.com/2022/04/06/scientists-used-CELLULAIRE-REJUVENATION-therapy-to-rewind-aging-in-mice/