Ce que les embryons synthétiques peuvent et ne peuvent pas faire, maintenant et à l'avenir

Magdalena Zernicka-Goetz est titulaire de la chaire Bren de biologie et de génie biologique au California Institute of Technology et professeure de biologie et de développement des cellules souches à l'Université de Cambridge.

Dans cette interview, nous discutons des avancées récentes dans les technologies qui nous permettent d'utiliser des cellules souches pour créer des structures ressemblant à des embryons avec un cerveau et même un cœur battant dans un plat. Nous explorons comment ces embryons « synthétiques » sont construits et les limites de leur similitude avec les embryons naturels issus d'œufs fécondés. Elle explique également comment ils peuvent nous aider à comprendre pourquoi les grossesses échouent, comment construire des organes à partir de rien et même comment rajeunir les corps vieillissants. Mais d'abord, elle révèle l'idée clé qui nous a permis de faire pousser ces modèles d'embryons dans un plat plus longtemps que jamais : que les cellules qui composeront le corps ne peuvent pas le faire seules.

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Qu'est-ce qu'un embryon synthétique et à quoi peut-il servir ?

FUTUR : Pour commencer, pouvez-vous expliquer ce qu'est un embryon synthétique ?

MAGDALENA ZERNICKA-GOETZ : En fait, je n'aime pas beaucoup ce terme, pour être honnête. C'est déroutant parce que les gens vont se demander, de quoi est-ce fait ? 

Mais nous l'utilisons parce que c'est un raccourci dire que nous avons synthétisé une structure semblable à un embryon à partir de blocs de construction. Dans notre laboratoire, nous utilisons trois types de blocs de construction. Un bloc de construction reflète la cellule souche pour chaque type de cellule qui construira notre corps adulte. C'est ce qu'on appelle la cellule souche embryonnaire. Et les deux autres blocs de construction sont des cellules souches pour les structures dites extra-embryonnaires. L'un d'eux est célèbre, c'est le placenta. C'est celui qui relie le bébé au corps de la mère à travers lequel le bébé sera nourri. La seconde de ces structures extra-embryonnaires est moins connue, mais elle s'appelle le sac vitellin. C'est une sorte de sac dans lequel l'embryon va grandir.

En gros, quelles sont certaines des choses que nous pourrions vouloir faire avec des modèles d'embryons synthétiques ?

Ainsi, par exemple, nous avons montré que ces modèles peuvent être utilisés pour comprendre la fonction de gènes spécifiques qui sont essentiels à certaines étapes du développement. Nous savons, par exemple, qu'il existe un gène important pour le développement du cerveau et des yeux. Mais nous ne savons pas exactement comment cela fonctionne à partir de vrais modèles d'embryons de souris, car nous ne pouvons pas suivre l'ensemble du processus du début à la fin aussi précisément. Alors maintenant, vous pouvez utiliser des cellules souches embryonnaires, dans lesquelles vous pouvez éliminer ce gène et en savoir plus sur le stade de développement auquel ce gène est important et pour quoi. Vous pouvez également éliminer ces gènes à différents moments et voir les conséquences. 

Il ne pourra pas grandir et se développer comme nous le faisons, mais il peut nous donner un aperçu important des fragments de vie qui, en ce moment, sont un mystère total.

On peut aussi s'intéresser au rôle d'un environnement particulier ou de métabolites particuliers. Par exemple, il est conseillé aux femmes enceintes de prendre de l'acide folique car il favorise le développement neuronal. Mais à quel stade exactement c'est important, qu'est-ce que cela fait vraiment ? 

Est-il possible de mieux comprendre pourquoi tant de grossesses se terminent très tôt, étant donné que ces modèles simulent les mêmes stades précoces de développement ? 

Oui absolument. Il est très important de réaliser que la majorité des grossesses échouent au moment où nous ne savons même pas que nous sommes enceintes. Les deux premières semaines de développement sont très fragiles car il y a des étapes importantes qu'il faut franchir au bon moment. 

Premièrement, nous devons produire des cellules souches pour ces trois tissus que j'ai mentionnés, deux extraembryonnaires, un embryonnaire. Nous devons les créer de la bonne manière, puis ces tissus doivent interagir les uns avec les autres. Mais le temps compte aussi. Vous ne pouvez pas prolonger la grossesse jusqu'à, disons, 15 mois. Cela montre que des jalons particuliers doivent être atteints à des moments précis.

Seulement un type de cellule souche construit vraiment le corps, mais les deux autres sont des forces directrices, un peu comme une mère et un père.

Ainsi, lorsque ces étapes du développement ne se produisent pas correctement, ou qu'elles sont retardées ou surviennent trop tôt, les embryons sont avortés. Ou lorsque la communication entre ces trois types de cellules est en quelque sorte anormale, ou ne se produit pas du tout, encore une fois, les embryons avortent. C'est pourquoi tant de grossesses échouent. Alors maintenant, avec ces modèles, nous sommes en mesure d'examiner comment nous pouvons protéger le bébé dans le corps de la mère. C'est l'espoir et c'est une motivation très importante pour moi. 

Je tiens à souligner cependant que nous parlons actuellement de modèles d'embryons synthétiques de souris. Mais évidemment, c'est une sorte de prototype pour construire des modèles tridimensionnels d'embryons humains mais même alors ce ne serait pas vraiment un embryon humain. Il ne pourra pas grandir et se développer comme nous le faisons, mais il peut nous donner un aperçu important des fragments de vie qui, en ce moment, sont un mystère total.

Alors, où en est-on des modèles d'embryons synthétiques humains ou même de la culture d'embryons humains in vitro ?

Ainsi, les modèles d'embryons humains ne sont pas encore là. À ma connaissance, il n'existe pas encore de structure embryonnaire entière construite à partir de cellules souches humaines. Lorsque nous avons commencé à construire des modèles d'embryons de souris dérivés de cellules souches, beaucoup de gens ont demandé pourquoi nous ne le faisions pas avec des cellules souches humaines, et je suis sûr que beaucoup de mes collègues essaient de construire un modèle similaire en utilisant des cellules souches humaines. Mais ce n'est pas banal. Tout d'abord, les cellules souches humaines et les cellules souches de souris ne se développent pas de la même manière. Ils ont besoin de conditions différentes pour être maintenus en culture. Pour vraiment s'assurer que nous savons comment faire, le modèle de souris sera un prototype. 

Néanmoins, de nombreuses personnes, y compris nous, utilisent des cellules souches humaines en culture pour construire des tissus tridimensionnels ou des fragments d'embryons. Nous les utilisons pour comprendre, par exemple, comment se forme la cavité amniotique (le sac fermé qui contient le liquide amniotique). Serait-on capable de corriger son développement quand il tourne mal ?

Mais ce n'est qu'un fragment de l'embryon humain, un modèle aux premiers stades de l'implantation dans la paroi utérine. À l'heure actuelle, nous ne pouvons cultiver des embryons humains que jusqu'au soi-disant jour 14, c'est le limite où nous ne pouvons pas passer. 

Création de structures ressemblant à des embryons en laboratoire

C'est fascinant. Alors, comment créez-vous l'embryon synthétique de souris ?

La façon dont nous construisons ces modèles d'embryons synthétiques dans notre laboratoire est assez unique. Nous avons développé cette approche en comprenant comment l'embryon se construit dans la vie naturelle, et nous utilisons les leçons de l'embryon pour imiter ce processus en laboratoire dans une boîte de Pétri. 

Nous utilisons donc les trois types de cellules souches. Nous essayons de les assembler dans les bonnes proportions, de créer le bon environnement pour que les trois types de cellules, et les cellules qui en sortiront, soient heureuses et souhaitent communiquer entre elles. 

C'est ça l'essentiel : utiliser trois types de cellules, pas une seule, car normalement le développement passe par des interactions entre trois types de cellules. Seulement un type de cellule souche construit vraiment le corps, mais les deux autres sont des forces directrices, un peu comme une mère et un père.

Je ne l'ai jamais décrit comme ça auparavant, mais vous pourriez y penser de cette façon parce que ces deux autres types de cellules fournissent des instructions et des informations de signalisation, mais ils construisent également une sorte de foyer pour que l'embryon soit nourri.

Revenons un peu en arrière. Ce domaine a fait beaucoup de progrès ces dernières années. Pouvez-vous me dire quels ont été les jalons vraiment importants en termes de progrès vers la construction de ce modèle d'embryon ?

Je dois dire deux faits bien connus. Premièrement, les cellules souches embryonnaires peuvent être maintenues en culture et se propager en culture indéfiniment. C'est la découverte de Martin Evans, qui lui a valu le prix Nobel. Nous savions que si vous preniez quelques-unes de ces cellules et les assembliez à un embryon, elles pourraient contribuer aux tissus adultes.

Nous savions donc que les cellules souches avaient ce potentiel magique. Mais ce que nous ne savions pas, et ce qui était une percée il y a environ 10 ans, c'était si nous serions capables de construire des embryons à partir de ces cellules exclusivement, sans l'embryon hôte. Ce n'était pas comme une chose soudaine, bien sûr, c'était étape par étape. Mais nous avons appris à le faire en observant d'abord comment l'embryon le faisait.

Il y a un stade de développement qui est très précoce, appelé le stade de l'implantation embryonnaire, que nous connaissons très peu, en particulier pour les humains. Les premiers jours de développement avant cette étape sont plutôt bien rodés. Les trois types de cellules dont j'ai parlé apparaissent au cours de ces premiers jours. 

[Ces] modèles ne sont pas seulement importants pour nous pour comprendre l'embryogenèse, mais aussi pour comprendre la genèse de tissus particuliers qui construisent nos organes adultes. Nous essayons d'identifier les règles de base à respecter.

Une fois ces trois types de cellules formées, elles commencent à se parler. Mais leur communication n'était pas bien connue, car c'est le moment où l'embryon envahit le corps de la mère, lors du processus appelé implantation. Nous ne pouvions pas imiter ce processus in vitro, nous ne pouvions donc pas l'observer. Donc, notre première étape a été de développer un moyen de cultiver de vrais embryons, souris et humains, à travers cette étape dans le laboratoire.

Dès que nous avons pu y parvenir, nous avons pu suivre les cellules, les étiqueter et les suivre pour identifier le moment où elles se multiplient et interagissent les unes avec les autres. Lorsque nous avons suivi ces événements, nous avons réalisé que nous en savions maintenant assez pour pouvoir imiter ces événements avec des cellules souches représentant les trois tissus. 

C'était un voyage, et la première étape la plus importante était de comprendre comment l'embryon le fait. En particulier, se rendre compte que l'embryon reçoit des instructions des deux tissus extra-embryonnaires. Jusqu'à présent, nous avons construit cinq modèles en ajoutant différentes combinaisons de cellules extra-embryonnaires aux cellules embryonnaires. La premier modèle a été publié en 2014, et le dernier modèle a été vient de publier.

Parlez-moi de cette prochaine étape. Qu'est-ce qui a été réalisé avec ce nouveau modèle en termes de progression des embryons et de ce que vous pouvez y voir ? Et, à quoi ressemblent-ils par rapport à un œuf fécondé qui se développe en embryon ?

Le dernier modèle se développe maintenant jusqu'au moment où la tête, le cœur et les somites (segments le long des axes du corps) se forment. C'est incroyable, car nous n'étions pas sûrs que ces structures ressemblant à des embryons seraient assez bonnes pour atteindre ces jalons. Tous les ancêtres du cerveau sont là, et la structure du cœur bat et pompe le sang. 

Les leçons de l'embryon précoce peuvent également nous apprendre à rajeunir les tissus, car les tissus embryonnaires sont des tissus jeunes.

Alors, à quel point sont-ils similaires aux embryons naturels ? Ils sont très similaires, mais pas identiques. C'est très intéressant, car vous pouvez ensuite suivre le développement des modèles presque identiques et de ceux qui ne le sont pas, pour comprendre les principes de base que nous devons respecter pour rendre parfait un type particulier de tissu ou d'organe.

C'est pourquoi ces modèles sont non seulement importants pour comprendre l'embryogenèse, mais aussi pour comprendre la genèse de tissus particuliers qui construisent nos organes adultes. Nous essayons d'identifier les règles de base à respecter pour que ces événements se déroulent correctement. Vous pouvez commencer à comprendre ce qui se passe, et puisque vous permettez à l'embryon de se construire, vous pouvez comprendre les mécanismes de ce processus et quand ils tournent mal.

Où les embryons synthétiques pourraient mener

Dites-m'en un peu plus sur ce que vous, personnellement, voulez faire avec ces modèles. Y a-t-il des questions ou des défis particuliers que vous souhaitez aborder ?

Mes intérêts majeurs sont doubles. Le premier est de comprendre comment la vie est créée. Alors, j'utilise ce modèle pour essayer de vraiment comprendre cette phase mystérieuse de la vie où les cellules communiquent entre elles, pour la première fois, pour construire quelque chose d'aussi complexe que nous-mêmes. Mais c'est aussi le moment où la majorité des grossesses échouent. Si nous pouvons comprendre cela, nous serions en mesure, à l'avenir, d'aider à prévenir ces échecs. C'est notre espoir.

C'est un peu comme construire une maison, non ? Vous ne comptez pas sur les blocs de construction pour se trier.

Les leçons de l'embryon précoce peuvent également nous apprendre à rajeunir les tissus, car les tissus embryonnaires sont des tissus jeunes. Cela nous apprend donc à construire nos organes et à construire des tissus. Espérons que les connaissances de ces des études - étape par étape - seront utilisées pour la transplantation d'organes ou la réparation d'organes dans nos corps d'adultes, en cas d'échec.

Existe-t-il des obstacles, techniques ou dans notre compréhension scientifique, qui freinent le développement et l'utilisation de ces modèles ?

Oui, il y en a, principalement autour de la technologie de création de structures ressemblant à des embryons. Lorsque nous assemblons ces trois types de cellules souches, nous comptons sur les forces entre elles pour créer le bon embryon. Parfois ça se passe bien, parfois ça ne va pas bien. On voit cette variabilité des structures. Il va donc falloir développer des outils pour mieux contrôler ces événements. 

Par exemple, lors de cette conférence à laquelle j'assiste actuellement, j'ai passé du temps à discuter d'optogénétique avec un collègue. En utilisant la lumière, il peut stimuler des réponses particulières de la cellule. Alors, pouvons-nous utiliser ces approches optogénétiques pour nous aider à guider le processus d'auto-organisation ? 

Pour guider le processus de quelle manière ?

Pour concevoir des événements spécifiques. Par exemple, lorsque nous pensons à créer des tissus et des organes qui peuvent remplacer ceux qui sont endommagés, pour le faire efficacement, nous devons comprendre comment nous pouvons les concevoir. C'est un peu comme construire une maison, non ? Vous ne comptez pas sur les blocs de construction pour se trier. Ou, si un bâtiment n'était pas parfait, ce serait inacceptable. Nous aimerions guider le processus de construction pour donner un contrôle de qualité. 

Donc, nous ne sommes pas encore capables d'être des ingénieurs ou des architectes. Nous essayons plutôt de créer un environnement pour que l'embryon se construise et comprenne ce processus et le suive, et l'aide ou le perturbe. Mais nous ne sommes pas encore dans le processus d'ingénierie tissulaire. L'ingénierie tissulaire est très, très importante, et ce sera l'avenir des remplacements d'organes. Tant de patients attendent une greffe de foie ou d'autres organes défaillants, et c'est vraiment tragique. Si nous pouvons créer et réparer ces organes en utilisant les connaissances issues de nos études, ce sera absolument incroyable. Ce que nous faisons et ce que font bon nombre de mes collègues – la soi-disant bio-ingénierie des tissus – est l'avenir.

Publié le 30 août 2022