Investir dans l’oncologie fonctionnelle

Republié par Platon

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« Le pouvoir des thérapies sur mesure nous permet de dire plus clairement aux payeurs, aux prestataires et aux patients : "ce médicament n'est pas pour tout le monde, mais il est pour vous". C'est extrêmement puissant. —John C. Lechleiter, Ph.D., ancien président, président et chef de la direction, Eli Lilly and Company, dans des commentaires publiés par La Coalition pour la médecine personnalisée (PMC)

Le paradigme de la médecine de précision est puissant pour les patients atteints de cancer et pour l'ensemble de l'écosystème oncologique. Plus de 50 médicaments oncologiques ciblés (« sur mesure » ou « informés par le génome ») ont été approuvés par la FDA pour une utilisation clinique depuis les années 1990, et mis en pratique avec couverture croissante des payeurs du profilage génomique des tumeurs. Cette vague d'approbations de thérapies ciblées a commencé avec des médicaments à fort impact comme le trastuzumab en 1998 pour le cancer du sein HER2+, l'imatinib en 2001 pour la leucémie myéloïde chronique et l'erlotinib en 2004 pour le cancer du poumon avancé avec mutation de l'EGFR - et se poursuit jusqu'en 2023 avec un série d'approbations récentes au premier trimestre seulement de cette année, dans des indications allant du lymphome au cancer colorectal en passant par les sous-types de cancer de l'endomètre (mésappariement déficient ou dMMR). Le rythme de l'innovation thérapeutique a été époustouflant.

Le patient <> problème d'appariement thérapeutique en oncologie

Pourtant, les patients et leurs équipes soignantes font également face à plusieurs dures réalités. Le taux de réponse médian pour tous les nouveaux traitements oncologiques approuvés au cours des deux dernières décennies n'est que de 41%, environ 25 % seulement de tous les patients atteints de cancer sont éligibles à des thérapies « informées par le génome » sur la base d'altérations de l'ADN dans leurs tumeurs, et le pourcentage de tous les patients atteints de cancer qui bénéficieront réellement d'une thérapie approuvée fondée sur le génome est de probablement encore inférieur à 15 %.

En pratique, les usages hors AMM continuent de croître et les indications des thérapies ciblées existantes continuent de s'étendre. Mais pour la majorité des patients atteints de cancer, nous n'avons aucun moyen de savoir s'ils répondront à un traitement donné… avant d'avoir effectivement reçu le traitement.

Pour la majorité des patients atteints de cancer, nous n'avons aucun moyen de savoir s'ils répondront à un traitement donné… avant d'avoir effectivement reçu le traitement.

Mettez-vous à la place d'un patient atteint d'un cancer à un stade avancé dès aujourd'hui. Vous avez peut-être entendu dire que de nombreux nouveaux médicaments anticancéreux ont été développés – une excellente nouvelle, mais vous avez un nombre limité de tirs au but et vous ne vous souciez vraiment que des médicaments qui fonctionneront réellement pour vous. Pour savoir si certains médicaments peuvent fonctionner pour vous, votre oncologue peut vous proposer un profilage génétique complet (CGP) de votre tumeur, mais il y a > 75 % de chances que rien d'actionnable pour vous ne soit trouvé lors de ce test. Disons que vous êtes l'un des 3 patients sur 4 chez qui le séquençage de l'ADN n'indique pas un choix thérapeutique spécifique. Vous vous demandez : mon cancer n'a-t-il pas aussi un talon d'Achille ? L'un de ces médicaments contre le cancer ciblés nouvellement approuvés pourrait-il être efficace contre ma tumeur ? Comment pourrions-nous le savoir – rapidement et avec précision – pour que je n'aie pas à perdre du temps à essayer des thérapies qui ne fonctionnent pas ?

C'est également une énigme pour la communauté oncologique au sens large. Par exemple, les oncologues médicaux choisissent souvent entre deux ou plusieurs options de traitement qui peuvent avoir des preuves à l'appui similaires à l'échelle de la population, mais peuvent avoir une efficacité très différente entre les patients individuels. Les payeurs, ou les compagnies d'assurance, supportent souvent le coût des thérapies à essayer empiriquement pendant plusieurs mois, pour apprendre plus tard que le patient peut n'avoir reçu aucun avantage - ou pire, avoir subi des toxicités (coûteuses). Et pour les sociétés biopharmaceutiques à la recherche de nouveaux médicaments anticancéreux, la stratification des patients en fonction de leur probabilité de réponse change la donne en matière de développement clinique, réduisant à la fois le temps et les coûts nécessaires pour apporter de nouvelles thérapies aux patients.

En bref, à tous points de vue, nous avons toujours un problème épineux d'appariement patient <> thérapie en oncologie. Et ce « problème » ne fait qu'empirer à mesure que l'arsenal de thérapies ciblées continue de croître. Et si cela pouvait être transformé en une énorme opportunité à la place ?

Nous avons toujours un problème d'appariement patient <> thérapeutique en oncologie.

Construire la plate-forme de données pour un avenir fonctionnel

Si la recherche translationnelle en oncologie nous a appris quelque chose au cours des dernières décennies, c'est que le cancer est créatif. Les cellules cancéreuses peuvent trouver des moyens de coopter leur fonction normale et d'exploiter des voies de multiples façons à leur avantage. Et comme nous l'avons appris, ces mécanismes ne sont pas toujours codés dans les modifications de l'ADN - ils peuvent se manifester par des modifications épigénétiques, des modifications au niveau de l'ARN, des modifications d'épissage, des modifications de la conformation des protéines, etc. En tant que tel, bien qu'il soit décevant que le séquençage de l'ADN tumoral n'offre une clarté exploitable qu'à 1 patient sur 4, ce n'est pas fondamentalement surprenant.

Et si nous pouvions sonder le réel fonction génique (vs séquence génique seule) de différentes cibles dans les cellules tumorales d'un patient ? Et si nous pouvions trouver le(s) talon(s) d'Achille fonctionnel(s) du cancer de chaque patient, avant de prescrire un traitement ? Alors que de nombreuses équipes ont construit divers ex vivo (à l'extérieur du corps) tests de diagnostic dans lesquels les cellules tumorales sont exposées à un panel de médicaments, aucun n'est utilisé dans la pratique courante aujourd'hui, et peu ont offert un aperçu mécaniste de la des voies fonctionnelles précises dont la tumeur d'un patient peut dépendre.

Entrez Fonction Oncologie. L'équipe construit la toute première plate-forme de données d'oncologie fonctionnelle dans le monde réel, un ensemble de données en croissance et en évolution constantes de cellules cancéreuses primaires de patients qui ont été largement profilées pour identifier les dépendances fonctionnelles spécifiques au patient : gènes, protéines et voies vers lesquelles les patients ' les tumeurs individuelles sont dépendantes. Si nous pouvions connaître ces informations sur le cancer de chaque patient, au bon moment de son parcours clinique, les opportunités émergentes seraient infinies. Le « problème » d'un trop grand nombre de thérapies ciblées disponibles devient soudainement une opportunité : le profilage fonctionnel pourrait conduire à une sélection de thérapie personnalisée dans la clinique, à une réorientation intelligente et à une utilisation hors AMM de nombreux médicaments déjà approuvés, et à un développement préclinique et clinique plus intelligent de de nouveaux médicaments oncologiques dans notre industrie.

L'équipe construit la toute première plate-forme de données d'oncologie fonctionnelle dans le monde réel.

CRISPR a encore frappé

Alors, comment l'oncologie fonctionnelle apprend-elle les dépendances fonctionnelles de la tumeur d'un patient ? Pour commencer, ils exploitent les outils CRISPR de manière très créative. La technologie CRISPR a pris d'assaut le monde biologique et même la science populaire au cours de la dernière décennie, engendrant une vague de médecine programmable entreprises, la création de nombreuses sociétés plateformes biotechnologiques, et même un prix Nobel.

Mais comme le savent de nombreux universitaires et biopharmaceutiques, certains des impacts les plus transformateurs des capacités CRISPR ont en fait été ressentis dans la recherche préclinique : la capacité de perturber (désactiver, atténuer ou même activer) la fonction d'un seul gène dans des cellules avec un fond génétique connu change la donne, car il peut imiter étroitement ("phénocopie") ce qu'un médicament thérapeutique pourrait viser à faire. Les écrans génomiques fonctionnels CRISPR - des perturbations sur un large panel de gènes pour identifier de nouvelles cibles ou modificateurs de gènes - sont désormais une capacité de pointe dans de nombreuses sociétés de biotechnologie modernes, mais Function Oncology va encore plus loin : dans les cellules cancéreuses primaires des patients, pour utilisation diagnostique et clinique dans le monde réel. Comme me l'ont expliqué les fondateurs de Function Oncology, CRISPR est parfois la thérapie, mais ici, peut-être que CRISPR peut nous aider à choisir la bonne thérapie pour les bons patients. Nous avons trouvé cette vision – une nouvelle vision d'un « avenir biologiquement modifié » – inspirante.

L'équipe FxOnc : des jumeaux, des technologues, inlassablement à l'écoute du patient

Un ancien collègue de Flatiron / Foundation Medicine, Alex Parker, nous a d'abord présentés aux fondateurs de Function Oncology (FxOnc). Il a mentionné l'équipe avec un suspense "... J'ai le sentiment que vous apprécierez vraiment de discuter avec eux." Comme le suggèrent nos sourires ci-dessous (un souvenir du jour où nous avons convenu de travailler ensemble !), cela s'est avéré tellement vrai.

Srinath et Hari, tous deux docteurs en médecine et docteurs en médecine, sont en quelque sorte des collaborateurs de longue date – des frères jumeaux ! ) à San Diego avant de commencer Function Oncology. Ils apportent une combinaison unique de familiarité et d'expertise en médecine clinique, en sciences fondamentales et en recherche et développement thérapeutiques. Comme beaucoup de nos meilleures équipes de startups, elles sont décousues mais aussi rigoureuses, ambitieuses et inlassablement axées sur le patient.

Il s'agit de multiplier massivement le nombre de patients atteints de cancer à qui nos thérapies peuvent offrir de l'espoir. Nous sommes honorés de nous associer à l'équipe d'oncologie fonctionnelle dans sa mission de faire progresser un nouveau paradigme d'oncologie personnalisée.

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Horodatage: 12 avril 2023