एक-और-पूर्ण CRISPR जीन थेरेपी का लक्ष्य दिल के दौरे को रोकना होगा

कुछ महीनों में, एक साहसी नैदानिक ​​परीक्षण सबसे कमजोर लोगों में दिल के दौरे के जोखिम को मौलिक रूप से कम कर सकता है। अगर सब ठीक रहा तो बस एक शॉट लगेगा।

यह कोई साधारण शॉट नहीं है। परीक्षण, के नेतृत्व में वर्व थेरेप्यूटिक्स, मैसाचुसेट्स में स्थित एक जैव प्रौद्योगिकी कंपनी, सीधे मानव शरीर के अंदर आनुवंशिक आधार संपादकों का परीक्षण करने वाली पहली कंपनी होगी। जीन एडिटिंग टूल CRISPR-Cas9 का एक प्रकार, बेस एडिटर्स स्टारडम की ओर बढ़ गए जब पहले शुरू की नाजुक डीएनए स्ट्रैंड को तोड़े बिना एकल आनुवंशिक अक्षरों को बदलने में उनकी दक्षता के लिए। क्योंकि यह के क्लासिक संस्करण से अधिक सुरक्षित है CRISPR, नए उपकरण ने आशा को प्रज्वलित किया कि इसका उपयोग आनुवंशिक रोगों के इलाज के लिए किया जा सकता है।

वर्वे के सीईओ डॉ. शेखर काथिरेसन ने नोट किया। हार्वर्ड विश्वविद्यालय के एक हृदय रोग विशेषज्ञ, काथिरेसन ने सोचा कि क्या आधार संपादन हमारे समय के मुख्य हत्यारों में से एक को हल करने में मदद कर सकता है: दिल का दौरा। यह एकदम सही टेस्ट केस लग रहा था। हम दिल के दौरे का एक प्रमुख कारण जानते हैं- उच्च कोलेस्ट्रॉल का स्तर, विशेष रूप से एलडीएल-सी (कम घनत्व वाले लिपोप्रोटीन कोलेस्ट्रॉल) नामक एक संस्करण। हम कई प्रमुख जीनों को भी जानते हैं जो इसके स्तर को नियंत्रित करते हैं। और सबसे महत्वपूर्ण बात यह है कि हम डीएनए लेटर स्वैप को जानते हैं, जो सिद्धांत रूप में, एलडीएल-सी को काफी कम कर सकता है और बदले में दिल के दौरे के जोखिम को कम कर सकता है।

बस एक ही समस्या है: हम नहीं जानते कि एक जीवित मानव शरीर के अंदर मूल संपादक कैसे व्यवहार करेंगे।

कोलेस्ट्रॉल नृत्य

एलडीएल-सी च्यूइंग गम के वसायुक्त टुकड़े की तरह है जिसमें प्रोटीन मिश्रित होता है। यह आम तौर पर रक्त में घूमता है, और अंततः बुलबुले की तरह "जहाजों" में कोशिकाओं के अंदर खींच लिया जाता है और एसिड से भरे डिब्बे में खाया जाता है (हाँ , कोशिका जीव विज्ञान बहुत अजीब है)। वोइला- रक्तप्रवाह में वसायुक्त गंक कम होता है।

ऐसा होने के लिए, एलडीएल-सी को सेल पर डॉक करना होगा। डॉकिंग पॉइंट को उपयुक्त रूप से LDLR नाम दिया गया है, जिसमें रिसेप्टर के लिए "R" है। एक कुशल शिपिंग यार्ड की तरह, सेल नियंत्रित करता है कि एलडीएल-सी के स्तर के आधार पर कितने डॉक उपलब्ध हैं। यदि पर्याप्त कोलेस्ट्रॉल नहीं है, तो सेल डॉक को नष्ट करने के लिए एक "हैंडलर," PCSK9 को निर्देशित करता है।

लेकिन PCSK9 कई बार अति उत्साही हो सकता है। पर्याप्त संख्या में डॉक के बिना, एलडीएल-सी के पास रक्त प्रवाह के अंदर पकड़ने और जमा करने के लिए कुछ भी नहीं है। अंततः यह रक्त वाहिकाओं की दीवारों पर हमला करता है और एक गंदा क्रस्ट बनाता है, रक्त की आपूर्ति के बुनियादी ढांचे को कम करता है और दिल का दौरा या स्ट्रोक का खतरा बढ़ जाता है। पारिवारिक हाइपरकोलेस्ट्रोलेमिया (एचईएफएच) में पूरी प्रक्रिया उच्च गियर में फेंक दी जाती है, जहां पीसीएसके 9 में डीएनए अक्षर बदलता है, बदले में कोलेस्ट्रॉल को आसमान छूता है-अक्सर जीवन-धमकी देने वाले स्तर तक।

PCSK9 दशकों से वैज्ञानिकों के निशाने पर है। स्टैटिन एक लोकप्रिय विकल्प हैं, लेकिन वे अंतर्निहित आनुवंशिक समस्या से निपटने के बिना केवल लक्षण-उच्च कोलेस्ट्रॉल को लक्षित करते हैं। कई दवाएं, जैसे एंटीबॉडी जो इसके कार्यों को रोकती हैं, को 2015 में FDA द्वारा अनुमोदित किया गया था। जीन अभिव्यक्ति को बंद करने का एक अन्य विकल्प छोटा हस्तक्षेप आरएनए है, जो 2021 में बाजार में आया था। फिर भी दोनों उपचारों की आवश्यकता है बार-बार इंजेक्शन-डॉक्टर के कार्यालय में - उन्हें आजीवन संघर्ष करना। वे दिल के दौरे के जोखिम वाले लोगों की अधिक आबादी के लिए भी डिज़ाइन नहीं किए गए हैं।

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एक प्राइमेट सक्सेस

2021 में, कथिरेसां एक क्रांतिकारी कदम उठाया: क्षणिक उपचारों को भूल जाइए—आइए स्रोत को लक्षित करें।

CRISPR के आधार संपादकों का उपयोग करते हुए, उनकी टीम ने बनाया चूहों में पिछला काम और दिखाया कि आधार संपादक का एक इंजेक्शन, जिसे ABE8.8 कहा जाता है, स्वस्थ मैकाक बंदरों में PCSK9 और LDL कोलेस्ट्रॉल दोनों स्तरों को कम कर सकता है।

थेरेपी कला का एक काम है। इसमें दो आसानी से और सस्ते में संश्लेषित घटक होते हैं: एक एमआरएनए जो शरीर के अंदर आधार संपादक बनाता है, और एक गाइड आरएनए (जीआरएनए) आधार संपादक को सही डीएनए स्थान पर निर्देशित करता है। घटकों को तब एक लिपिड नैनोपार्टिकल के अंदर रखा गया था - अनिवार्य रूप से, एक वसायुक्त बुलबुला - और बंदरों के रक्तप्रवाह में इंजेक्ट किया गया था।

क्लासिक सीआरआईएसपीआर उपचारों के विपरीत, जिसमें आमतौर पर वायरस को सहवास करने की आवश्यकता होती है, लिपिड नैनोपार्टिकल्स इस मायने में कहीं अधिक सुरक्षित होते हैं कि वे जीनोम में एकीकृत होने का जोखिम नहीं उठाते हैं। वे आसानी से यकृत द्वारा भी ग्रहण कर लिए जाते हैं। कोलेस्ट्रॉल चयापचय के एक प्रमुख स्रोत के रूप में, जिगर जीन संपादक और वितरण तंत्र के परीक्षण के लिए एकदम सही उम्मीदवार है।

केवल एक जलसेक के साथ, पीसीएसके 63 जीन के संपादन में थेरेपी में 9 प्रतिशत आवृत्ति थी। दो सप्ताह के बाद, बंदरों के कोलेस्ट्रॉल का स्तर आधे से अधिक गिर गया। यह सिर्फ एक ब्लिप नहीं है, बल्कि एक भूल है: आठ महीनों के बाद, बंदरों के पास अपने पूर्व पीसीएसके 10 स्तरों का केवल 9 प्रतिशत और लगातार कम कोलेस्ट्रॉल था। बायोप्सी और रक्त परीक्षण से यह भी पता चला कि बंदरों को कुछ साइड इफेक्ट का अनुभव हुआ।

जीन संपादक भी चौंकाने वाला विशिष्ट था। एक स्क्रीन में, केवल एक डीएनए साइट ऑफ-टारगेट संपादन के लिए पॉप अप हुई। हालांकि, साइट बंदर-विशिष्ट हो सकती है, और मानव यकृत कोशिकाओं के साथ परीक्षणों में कभी भी समस्या के रूप में चिह्नित नहीं किया गया था।

यह "CRISPR बेस एडिटिंग की जबरदस्त चिकित्सीय क्षमता" का एक रोमांचक उदाहरण है। कहा नीदरलैंड के हुब्रेच संस्थान में डॉ ईवा वैन रूइज, जो उस समय अध्ययन में शामिल नहीं थे। "बेशक, ऑफ-टारगेट म्यूटेशन, इम्युनोजेनेसिटी और ऑर्गन टारगेटिंग के बारे में चिंताओं को संबोधित किया जाना चाहिए। फिर भी, सीआरआईएसपीआर-आधारित प्रणालियों में तेजी से प्रगति के साथ, ऐसा लगता है कि सटीक जीनोम संपादन के फायदे नैदानिक ​​​​अनुवाद में जाने के नुकसान से आगे निकल जाते हैं।"

एक प्रतिमान बदलाव

दिल के दौरे को रोकने के लिए मानव शरीर के अंदर सीधे जीन का संपादन चरम लग सकता है। लेकिन टीम के पास एक-एक की रणनीति को आगे बढ़ाने का एक कारण है।

मुख्य प्रकार की यकृत कोशिकाओं का जीवन अपेक्षाकृत लंबा होता है। इसका अर्थ है "जिगर में पीसीएसके 9 फ़ंक्शन को स्थायी रूप से बाधित करने के लिए जीन संपादन घटकों का एक बार प्रशासन दशकों तक प्रभावी हो सकता है, जीवन की गुणवत्ता में सुधार और स्वास्थ्य देखभाल लागत को कम कर सकता है।" कहा वैन रूइज।

हृदय रोग के लिए प्रतिमान बदलाव पर नजर रखने वाली वर्व एकमात्र कंपनी नहीं है। एक अन्य अध्ययन उसी समय, ज्यूरिख विश्वविद्यालय में डॉ. गेराल्ड श्वांक के नेतृत्व में, एक समान CRISPR आधार संपादन दृष्टिकोण अपनाया और एक महीने बाद PCSK26 के स्तर में 9 प्रतिशत की कमी पाई, जो दूसरी खुराक के बाद प्रभावकारिता में वृद्धि हुई। एक और अध्ययन PCSK9 को लक्षित करने के लिए एंटीसेंस ऑलिगोन्यूक्लियोटाइड्स (ASO) के साथ एक अलग मार्ग लिया, जो डीएनए अक्षरों की एक स्ट्रिंग है जो एक जीन को अवरुद्ध करता है। यहां, पीसीएसके 9 को बंद करने की दरों के साथ, उपचार को इंजेक्शन के बजाय मौखिक रूप से लिया गया था।

वर्वे के लिए, नैदानिक ​​परीक्षण पर बहुत कुछ सवार है, जो 2022 के मध्य में न्यूजीलैंड में होने वाला है। सफल होने पर, यह सीधे शरीर के अंदर आधार संपादकों का उपयोग करने का पहला प्रयास होगा, और दिल के दौरे के प्रबंधन के लिए संभावित स्थायी समाधान होगा। शुरू करने के लिए, परीक्षण केवल HeFH वाले लोगों को भर्ती करेगा, आनुवंशिक विकार जो कोलेस्ट्रॉल के अत्यधिक उच्च स्तर का कारण बनता है। पहला चरण मुख्य रूप से सुरक्षा पर केंद्रित है, हालांकि सुधार - यदि कोई हो - विश्लेषण के बाद भी दिखाई दे सकते हैं। वर्वे को 2023 के आसपास शुरुआती परिणाम की उम्मीद है। इस बीच, कंपनी यूके और यूएस से भी क्लिनिकल ट्रायल हरी बत्ती के लिए कह रही है।

कंपनी को आगे संघर्ष करना है। हालांकि इसे चूहों और बंदरों में प्रीक्लिनिकल परीक्षणों में सुरक्षित माना गया था, फिर भी मानव प्रतिरक्षा प्रणाली डिलीवरी वाहन पर हमला कर सकती है। उपचार को रोगियों से अनिच्छा का भी सामना करना पड़ सकता है क्योंकि यह सीधे जीनोम को संपादित करता है। दीर्घकालिक उपचार और दुष्प्रभाव अज्ञात रहते हैं। और अंत में, इलाज की लागत-अनुमानित $50,000 से $200,000- कुछ के लिए इसे अप्राप्य बना देगा। उदाहरण के लिए, स्टेटिन जितना कम हो सकता है $ 29 महीने, लेकिन दीर्घकालिक उपचार की आवश्यकता होती है।

Verve पहले से ही भविष्य पर नजर गड़ाए हुए है। "हम पहले जीवन-धमकी वाले एथेरोस्क्लोरोटिक कार्डियोवैस्कुलर बीमारी (एएससीवीडी) वाले वयस्कों पर ध्यान केंद्रित करेंगे और फिर बीमारी के साथ व्यापक रोगी आबादी तक विस्तार करेंगे।" कहा.

इस बीच, कानूनी और प्रतिपूर्ति गियर को कार्रवाई में बदलने की जरूरत है। डॉ. को. एम्स्टर्डम विश्वविद्यालय में कोएन पॉलुस्मा और पीटर बोस्मा, जो पहले टिप्पणी की बंदर अध्ययन पर, "निकट भविष्य में रोगियों के लिए इन जीवन-परिवर्तनकारी उपचारों को उपलब्ध कराने के लिए नियामकों, स्वास्थ्य बीमा कंपनियों और सरकारों के लिए एक कार्य है। इन रोमांचक तकनीकी विकासों की गति को देखते हुए, उन सभी के लिए इसे बनाए रखना चुनौतीपूर्ण होगा।"

छवि क्रेडिट: जूलिगोन / Shutterstock.com

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• स्रोत: https://singularityhub.com/2022/05/16/a-one-and-done-crispr-gene-therapy-will-aim-to-prevent-heart-attacks/