एण्ड्रोजन अभाव चिकित्सा (एडीटी) मेटास्टेटिक प्रोस्टेट कैंसर के लिए प्रमुख उपचार है, लेकिन कैस्ट्रेशन-प्रतिरोधी प्रोस्टेट कैंसर (सीआरपीसी) की प्रगति लगभग सार्वभौमिक है। हाल के वर्षों में, शक्तिशाली एण्ड्रोजन रिसेप्टर इनहिबिटर (एआर) विकसित किए गए हैं, जिसमें एआर प्रतिपक्षी एंजालुटामाइड भी शामिल है।
ज्यादातर मामलों में सफल होने पर, ये दवाएं अंततः काम करना बंद कर सकती हैं, इस बदलाव की एक सीमित समझ है कि यह परिवर्तन कैसे होता है। से एक नया अध्ययन यूनिवर्सिटी ऑफ मिशिगन रोगेल कैंसर सेंटर का सुझाव है कि एण्ड्रोजन रिसेप्टर इनहिबिटर मूल रूप से प्रोस्टेट ट्यूमर के कार्य को फिर से खोल सकते हैं और फिर से आकार दे सकते हैं और कुछ मामलों में, उन्हें और अधिक आक्रामक भी बना सकते हैं।
जोशी अलुमकल, एमडी, ऑन्कोलॉजी के विचा फैमिली प्रोफेसर और इंटरनल मेडिसिन के प्रोफेसर, जिनकी टीम ने ओरेगन हेल्थ एंड साइंसेज यूनिवर्सिटी नाइट कैंसर इंस्टीट्यूट में झेंग ज़िया प्रयोगशाला के सहयोग से इस शोध का नेतृत्व किया, ने कहा, "क्लिनिक में अभी सबसे बड़ी जरूरत एक ट्यूमर में कामकाज को समझना है जो एण्ड्रोजन रिसेप्टर लक्ष्यीकरण दवाओं के लिए प्रतिरोधी बन जाता है ताकि हम यह निर्धारित कर सकें कि जिस रोगी का ट्यूमर बढ़ना शुरू हो गया है उसका सबसे अच्छा इलाज कैसे किया जाए।"
"एक बार जब एंज़लुटामाइड काम करना बंद कर देता है, तो सीमित विकल्प होते हैं। हम नहीं जानते कि अधिकांश ट्यूमर कैसे या क्यों प्रतिरोधी हो जाते हैं।"
वैज्ञानिक यह समझना चाहते थे कि शुरुआत में इन ट्यूमर में क्या मौजूद था, और एन्ज़लुटामाइड उपचार पर ट्यूमर बढ़ने के बाद क्या हुआ। ट्यूमर विकसित चिकित्सा प्रतिरोध से पहले और बाद में मेटास्टेटिक बायोप्सी एकत्र करने के लिए मरीजों को दीर्घकालिक परीक्षण में नामांकित किया गया था। वैज्ञानिकों ने 21 रोगियों से बार-बार नमूने प्राप्त किए, जिससे उन्हें प्रत्येक रोगी के ट्यूमर में खेलने के तंत्र को समझने की अनुमति मिली।
अलुमकल कहते हैं, "यह एन्ज़लुटामाइड से पहले और बाद में मिलान की गई मेटास्टेटिक बायोप्सी का सबसे बड़ा संग्रह है। दवाओं के प्रतिरोध को समझने के लिए, शोधकर्ता अक्सर उपचार से पहले कुछ रोगियों से और एक अलग समूह से नमूने एकत्र करते हैं जिनके ट्यूमर उपचार प्रतिरोधी होते हैं। हालाँकि, यह दृष्टिकोण बहुत कम सटीक है क्योंकि उन रोगियों के बीच अन्य महत्वपूर्ण अंतर हो सकते हैं। आप यह निर्धारित नहीं कर सकते हैं कि मतभेदों का नशीली दवाओं के संपर्क से कोई लेना-देना है या ट्यूमर के साथ और अधिक करना है, शुरुआत के लिए।
अनुक्रमिक नमूनाकरण विधि इस बात की स्पष्ट तस्वीर पेश करती है कि एन्ज़लुटामाइड प्रतिरोध कैसे उभर सकता है।
एक ही रोगी से बेसलाइन नमूने की प्रगति के नमूने की तुलना के बाद, वैज्ञानिकों को अधिकांश ट्यूमर में महत्वपूर्ण जीन अभिव्यक्ति परिवर्तन नहीं मिला।
अलुमकल कहते हैं, "उपचार से पहले ट्यूमर का जीन अभिव्यक्ति कार्यक्रम प्रगति पर बहुत समान दिखता था जबकि एन्ज़लुटामाइड पर काफी उल्लेखनीय है। यह बताता है कि अधिकांश ट्यूमर एन्ज़लुटामाइड उपचार के बावजूद एण्ड्रोजन रिसेप्टर इंजन को कितनी अच्छी तरह अनुकूलित और रख सकते हैं।"
लेकिन केवल यही आश्चर्य नहीं था।
21 में से तीन मामलों में, अलुमकल और उनकी टीम ने ट्यूमर की वायरिंग-या जीन एक्सप्रेशन प्रोग्राम- में एक गहरा बदलाव देखा।
अलुमकल ने कहा, "हम जानते थे कि कभी-कभी ट्यूमर ईंधन-स्वतंत्र हो जाते हैं और अब एंड्रोजन रिसेप्टर पर भरोसा नहीं करते हैं। इसके बजाय ये ट्यूमर प्रोस्टेट कोशिकाओं के बजाय तंत्रिका कोशिकाओं में अधिक सामान्य जीन अभिव्यक्ति कार्यक्रम को चालू करते हैं, और न्यूरोएंडोक्राइन प्रोस्टेट कैंसर नामक एक आक्रामक रूप में स्थानांतरित हो जाते हैं। ”
"15 प्रतिशत मामलों में, ट्यूमर भी एक अन्य कारण से ईंधन-स्वतंत्र हो गए। ये ट्यूमर विशिष्ट रूप से वायर्ड थे और प्रोस्टेट कैंसर के एक उपप्रकार के साथ सबसे अधिक सुसंगत थे, जिसे डबल-नेगेटिव प्रोस्टेट कैंसर कहा जाता है, जिसका अर्थ है कि ट्यूमर में अब इंजन के रूप में एण्ड्रोजन रिसेप्टर नहीं था। लेकिन वे न्यूरोएंडोक्राइन प्रोस्टेट कैंसर भी नहीं बने।"
"शुरुआत में, लगभग सभी प्रोस्टेट ट्यूमर गैस गज़लर होते हैं: बहुत ईंधन पर निर्भर और इंजन के रूप में एण्ड्रोजन रिसेप्टर द्वारा संचालित। जब हार्मोनल उपचार के साथ इलाज किया जाता है, तो अधिकांश ट्यूमर ईंधन पर निर्भर रहते हैं, लेकिन अधिक ईंधन कुशल बन जाते हैं, कम गैसोलीन के साथ आगे जाने में सक्षम होते हैं।"
"हमारे काम से पता चला है कि अधिकांश ट्यूमर-एन्ज़लुटामाइड प्राप्त करने के बाद भी-बहुत ईंधन पर निर्भर रहते हैं, जो बताता है कि एंड्रोजन रिसेप्टर को लक्षित करना जारी रखने से इन ट्यूमर में भारी अंतर आ सकता है।"
अलुमकल ने पाया कि तीन ट्यूमर एक इलेक्ट्रिक वाहन के समान डबल नेगेटिव प्रोस्टेट कैंसर में बदल गए। गैसोलीन इंजन को मशीनरी के एक पूरी तरह से अलग सेट से बदल दिया गया था जिसने ट्यूमर को बढ़ने और जीवित रहने की अनुमति दी थी। "इन कनवर्टर ट्यूमर से बेसलाइन और प्रगति बायोप्सी में पाए गए डीएनए उत्परिवर्तन समान थे, जो दृढ़ता से सुझाव देते हैं कि एन्ज़लुटामाइड ने मूल ईंधन-निर्भर ट्यूमर के इंजन को रोग की प्रगति पर ईंधन-स्वतंत्र बनने के लिए पूरी तरह से फिर से चालू कर दिया। यह आपके सिर को चारों ओर लपेटने के लिए एक नाटकीय बदलाव है।"
अलुमकल की टीम ने विशेष जीन की खोज की जो बेसलाइन ट्यूमर में अत्यधिक व्यक्त किए गए थे जो अंततः डबल-नेगेटिव प्रोस्टेट कैंसर में विकसित हुए, इस तथ्य के बावजूद कि बेसलाइन ट्यूमर माइक्रोस्कोप के नीचे समान रूप से दिखाई देते थे। इस खोज का तात्पर्य है कि कुछ ट्यूमर एक संकर स्थिति में मौजूद होते हैं, शुरू में ईंधन पर निर्भर होते हैं लेकिन एन्ज़लुटामाइड थेरेपी के बाद डबल-नेगेटिव प्रोस्टेट कैंसर में विकसित होने की संभावना होती है।
अलुमकाली कहते हैं, "अनुक्रमिक नमूनाकरण पद्धति के परिणाम बताते हैं कि एन्ज़लुटामाइड ट्यूमर को अनुकूल बनाने का कारण बन रहा है, कुछ मामलों में नाटकीय रूप से।"
अलुमकल नोट करते हैं कि "उन्होंने जिस जीन हस्ताक्षर की पहचान की वह प्रारंभिक है, और टीम के पास करने के लिए और काम है। फिर भी, तथ्य यह है कि डीएनए कन्वर्टर्स में समान दिखता है दृढ़ता से इंगित करता है कि एन्ज़लुटामाइड ट्यूमर को पुन: प्रोग्रामिंग कर रहा है। हमारे पास करने के लिए और काम है, लेकिन यह संभव हो सकता है कि उन रोगियों की पहचान की जाए, जिनके ट्यूमर के सबसे बड़े जोखिम में एन्ज़लुटामाइड जैसी दवाओं के उपचार के बाद उनका ट्यूमर ईंधन-स्वतंत्र हो जाता है। ”
जर्नल संदर्भ:
- वेस्टब्रुक, टीसी, गुआन, एक्स।, रोडांस्की, ई। एट अल। मिलान रोगी बायोप्सी की ट्रांसक्रिप्शनल प्रोफाइलिंग एन्ज़लुटामाइड-प्रेरित वंशावली प्लास्टिसिटी के आणविक निर्धारकों को स्पष्ट करती है। नट कम्यून 13, 5345 (2022)। डीओआई: 10.1038/s41467-022-32701-6
