अल्जाइमर किन कारणों से होता है? वैज्ञानिक उत्तर पर पुनर्विचार कर रहे हैं।

शुरुआत में यह अक्सर सूक्ष्म होता है। एक खोया हुआ फ़ोन. एक भूला हुआ शब्द. एक छूटी हुई नियुक्ति. जब तक कोई व्यक्ति भूलने की बीमारी या असफल अनुभूति के लक्षणों के बारे में चिंतित होकर डॉक्टर के कार्यालय में जाता है, तब तक उसके मस्तिष्क में परिवर्तन लंबे समय से चल रहे होते हैं - ऐसे परिवर्तन जिन्हें हम अभी तक नहीं जानते कि कैसे रोका जाए या उलटा किया जाए। अल्जाइमर रोग, मनोभ्रंश का सबसे आम रूप है, जिसका कोई इलाज नहीं है।

“आप बहुत कुछ नहीं कर सकते। कोई प्रभावी उपचार नहीं हैं. कोई दवा नहीं है,'' रिद्धि पतिरा, पेंसिल्वेनिया में एक व्यवहारिक न्यूरोलॉजिस्ट, जो न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों में विशेषज्ञ हैं, ने कहा।

कहानी को इस तरह नहीं चलना चाहिए था।

तीन दशक पहले, वैज्ञानिकों ने सोचा था कि उन्होंने अमाइलॉइड कैस्केड परिकल्पना नामक एक विचार के साथ अल्जाइमर रोग के कारणों के चिकित्सा रहस्य को सुलझा लिया है। इसमें अमाइलॉइड-बीटा नामक प्रोटीन पर न्यूरॉन्स के बीच चिपचिपी, जहरीली सजीले टुकड़े बनाने, उन्हें मारने और घटनाओं की एक श्रृंखला शुरू करने का आरोप लगाया गया, जिससे मस्तिष्क बर्बाद हो गया।

अमाइलॉइड कैस्केड परिकल्पना सरल और "आकर्षक रूप से सम्मोहक" थी स्कॉट स्मालकोलंबिया विश्वविद्यालय में अल्जाइमर रोग अनुसंधान केंद्र के निदेशक। और रोग की प्रगति को रोकने या रोकने के लिए अमाइलॉइड प्लाक पर दवाओं को लक्षित करने के विचार ने तूफान ला दिया।

अमाइलॉइड प्लाक को लक्षित करने वाले दर्जनों दवा यौगिकों के नैदानिक ​​​​परीक्षणों के वित्तपोषण में दशकों का काम और अरबों डॉलर खर्च हुए। फिर भी लगभग किसी भी परीक्षण ने रोग से पीड़ित रोगियों को सार्थक लाभ नहीं दिखाया।

यानी सितंबर तक, जब फार्मास्युटिकल दिग्गज बायोजेन और ईसाइ की घोषणा चरण 3 के क्लिनिकल परीक्षण में, एंटी-अमाइलॉइड दवा लेकेनमैब लेने वाले रोगियों ने प्लेसबो लेने वाले रोगियों की तुलना में उनके संज्ञानात्मक स्वास्थ्य में 27% कम गिरावट देखी। पिछले हफ्ते, कंपनियों ने डेटा का खुलासा किया, जो अब प्रकाशित हुआ है मेडिसिन के न्यू इंग्लैंड जर्नल, सैन फ्रांसिस्को में एक बैठक में उत्साहित दर्शकों के सामने।

क्योंकि अल्जाइमर रोग 25 वर्षों में बढ़ता है, उम्मीद यह है कि जब शुरुआती चरण के अल्जाइमर रोग वाले लोगों को लेकेनमैब दिया जाएगा, तो यह प्रगति धीमी हो जाएगी, उन्होंने कहा पॉल एसेनदक्षिणी कैलिफोर्निया विश्वविद्यालय के केक स्कूल ऑफ मेडिसिन में न्यूरोलॉजी के प्रोफेसर। बीमारी के हल्के चरण को बढ़ाकर, दवा लोगों को संस्थागत होने से पहले अधिक वर्षों की स्वतंत्रता और अपने वित्त का प्रबंधन करने के लिए अधिक समय दे सकती है। "मेरे लिए, यह वास्तव में महत्वपूर्ण है," उन्होंने कहा।

कुछ लोगों को कम उम्मीद है कि नतीजे कोई सार्थक अंतर दिखाएंगे। पतिरा ने कहा, "यह कुछ भी अलग नहीं है [उससे] जो हमने पहले परीक्षणों में देखा था।"

"चिकित्सकीय रूप से महत्वपूर्ण अंतर शायद नहीं है," कहा एरिक लार्सनवाशिंगटन विश्वविद्यालय में मेडिसिन के प्रोफेसर। जिस पैमाने पर कंपनियां प्रभावकारिता का परीक्षण करती थीं - रोगी और उनकी देखभाल करने वालों के साथ उनकी स्मृति, निर्णय और अन्य संज्ञानात्मक कार्यों के साक्षात्कार से गणना की जाती थी - उनके परिणाम सांख्यिकीय रूप से महत्वपूर्ण लेकिन मामूली थे। और सांख्यिकीय महत्व, जिसका अर्थ है कि परिणाम संभवतः संयोग के कारण नहीं थे, हमेशा नैदानिक ​​​​महत्व के बराबर नहीं होता है, लार्सन ने कहा। उदाहरण के लिए, गिरावट की दर में अंतर, देखभाल करने वालों के लिए ध्यान देने योग्य नहीं हो सकता है।

इसके अलावा, कुछ प्रतिभागियों के मस्तिष्क में सूजन और दो मौतों की रिपोर्ट - जिसे कंपनियां दवा के कारण होने से इनकार करती हैं - ने दवा की सुरक्षा के बारे में चिंता जताई है। लेकिन अल्जाइमर की दवा एक ऐसा क्षेत्र है जो सफलता की तुलना में निराशा का अधिक आदी है, और यहां तक ​​कि रोशे की यह घोषणा भी कि दूसरी बहुप्रतीक्षित दवा, गैंटेनरमैब, चरण 3 के नैदानिक ​​​​परीक्षणों में विफल रही, लेकेनमैब समाचार पर उत्साह कम नहीं हुआ।

क्या इन परिणामों का मतलब यह है कि अमाइलॉइड कैस्केड परिकल्पना सही थी?

आवश्यक रूप से नहीं। यह कुछ शोधकर्ताओं को सुझाव देता है कि अधिक अनुनय के साथ, अमाइलॉइड को लक्षित करने से अभी भी प्रभावी उपचार हो सकता है। “मैं रोमांचित हूं,” कहा रूडी तंजी, मैसाचुसेट्स जनरल अस्पताल में एक अन्वेषक। उन्होंने स्वीकार किया कि लेकेनेमैब कोई "तारकीय प्रभाव" प्रदान नहीं करता है, लेकिन यह एक "अवधारणा का प्रमाण" है जो संभवतः पहले लेने पर अधिक प्रभावी दवाएं या अधिक प्रभावशीलता प्रदान कर सकता है।

हालाँकि, कई शोधकर्ता आश्वस्त नहीं हैं। उनके लिए, इन परीक्षणों और पहले के परीक्षणों में छोटे से लेकर न के बराबर प्रभाव वाले आकार बताते हैं कि अमाइलॉइड प्लाक बीमारी का कारण नहीं हैं। स्माल ने कहा, "अमाइलॉइड धुआं है, आग नहीं... जो न्यूरॉन्स के अंदर भड़कता रहता है।"

मृत नहीं लेकिन अपर्याप्त

लेकेनमैब के जबरदस्त प्रभावों ने न तो आश्चर्यचकित किया और न ही प्रभावित किया राल्फ निक्सनन्यूयॉर्क में नाथन एस. क्लाइन इंस्टीट्यूट फॉर साइकियाट्रिक रिसर्च में सेंटर फॉर डिमेंशिया रिसर्च में शोध निदेशक। "यदि वह आपका लक्ष्य था, उस परिकल्पना की जीत का दावा करने के लिए इस बिंदु तक पहुंचना, तो आप सबसे कम संभव बार का उपयोग कर रहे हैं जिसके बारे में मैं सोच सकता हूं," उन्होंने कहा।

निक्सन ने अमाइलॉइड कैस्केड परिकल्पना के शुरुआती दिनों से ही अल्जाइमर रोग अनुसंधान के क्षेत्र में काम किया है। लेकिन वह बीमारी के मनोभ्रंश के कारणों के लिए एक वैकल्पिक मॉडल की खोज में अग्रणी रहे हैं - कई अन्य संभावित मॉडलों में से एक जिन्हें कई शोधकर्ताओं के अनुसार उपयोगी परिणामों की कमी के बावजूद अमाइलॉइड स्पष्टीकरण के पक्ष में बड़े पैमाने पर नजरअंदाज कर दिया गया था।

हाल के निष्कर्षों की एक धारा ने यह स्पष्ट कर दिया है कि अन्य तंत्र कम से कम अल्जाइमर रोग के कारणों के रूप में अमाइलॉइड कैस्केड के रूप में महत्वपूर्ण हो सकते हैं। यह कहना कि अमाइलॉइड परिकल्पना समाप्त हो गई है, इसे बढ़ा-चढ़ाकर पेश करना होगा डोनाल्ड वीवर, टोरंटो में क्रेम्बिल ब्रेन इंस्टीट्यूट के सह-निदेशक, लेकिन "मैं कहूंगा कि अमाइलॉइड परिकल्पना अपर्याप्त है।"

बीमारी के उभरते नए मॉडल अमाइलॉइड स्पष्टीकरण से अधिक जटिल हैं, और क्योंकि वे अभी भी आकार ले रहे हैं, यह अभी तक स्पष्ट नहीं है कि उनमें से कुछ अंततः उपचारों में कैसे तब्दील हो सकते हैं। लेकिन क्योंकि वे कोशिकाओं के स्वास्थ्य को प्रभावित करने वाले मूलभूत तंत्रों पर ध्यान केंद्रित करते हैं, उनके बारे में जो सीखा जा रहा है वह किसी दिन विभिन्न प्रकार की चिकित्सा समस्याओं के लिए नए उपचारों में फायदेमंद साबित हो सकता है, जिसमें संभवतः उम्र बढ़ने के कुछ प्रमुख प्रभाव भी शामिल हैं।

क्षेत्र में कई लोग, जिनमें कुछ लोग अभी भी अमाइलॉइड कैस्केड परिकल्पना के पीछे खड़े हैं, इस बात से सहमत हैं कि मस्तिष्क की परतों में एक अधिक जटिल कहानी घटित हो रही है। जबकि इन वैकल्पिक विचारों को एक बार दबा दिया गया था और गलीचे के नीचे फेंक दिया गया था, अब इस क्षेत्र ने अपना ध्यान व्यापक कर दिया है।

निक्सन के कार्यालय की दीवार पर फ़्रेमयुक्त माइक्रोस्कोपी तस्वीरों का एक सेट लटका हुआ है, जो एक अल्जाइमर रोगी के मस्तिष्क की छवियां हैं जो लगभग 30 साल पहले उनकी प्रयोगशाला में खींची गई थीं। निक्सन तस्वीरों में एक भारी बैंगनी बूँद की ओर इशारा करते हैं।

निक्सन ने कहा, "हमने वही चीजें देखीं जो हमने हाल ही में देखी थीं... 1990 के दशक में।" लेकिन अमाइलॉइड प्लाक के बारे में पूर्व धारणाओं के कारण, वह और उनके सहयोगी ब्लब्स को पहचान नहीं सके कि वे वास्तव में क्या थे। अगर उन्होंने ऐसा किया भी होता, और अगर उन्होंने किसी को बताया होता, तो "हम उसी समय मैदान से बाहर भाग गए होते," उन्होंने कहा। "मैं इतने लंबे समय तक जीवित रहने में सक्षम था कि अब लोगों को विश्वास हो गया है।"

संदिग्ध पट्टिकाएँ

अल्जाइमर रोग का अध्ययन करने वाले वैज्ञानिक अक्सर अपने काम में गहरा जुनून लाते हैं, सिर्फ इसलिए नहीं कि यह एक प्रमुख स्वास्थ्य बोझ को संबोधित कर रहा है, बल्कि इसलिए कि यह अक्सर घर के करीब होता है। निश्चित रूप से यही मामला है काइल ट्रैवाग्लिनी, सिएटल में एलन इंस्टीट्यूट फॉर ब्रेन साइंस में अल्जाइमर शोधकर्ता।

2011 में अगस्त के एक गर्म दिन पर, जब ट्रावाग्लिनी कैलिफोर्निया विश्वविद्यालय, लॉस एंजिल्स में अपना पहला वर्ष शुरू कर रहा था, उसने कॉलेज के दौरे के लिए अपने दादा-दादी का स्वागत किया। एक लड़के के रूप में, उन्होंने सैन डिएगो के जापानी फ्रेंडशिप गार्डन में अपनी दादी के साथ घूमते हुए कई सुखद घंटे बिताए थे, इसलिए यह सही लगा कि उन्हें एक साथ यूसीएलए परिसर का दौरा करना चाहिए।

वह और उसके दादा-दादी विश्वविद्यालय के विशाल देवदार के पेड़ों और इसके विशाल, खुले मैदानों में टहलते रहे। उन्होंने रोमनस्क्यू शैली में बनी इमारतों के सुंदर ईंट और टाइल वाले अग्रभागों को देखा। उसके मुस्कुराते हुए दादा-दादी ने उससे उनके द्वारा गुज़री हर चीज़ के बारे में पूछा। “यह कौन सी इमारत है?” उसकी दादी पूछतीं।

फिर वह उसी इमारत की ओर मुंह करके दोबारा पूछेगी। और फिर।

ट्रैवाग्लिनी ने कहा, "वह दौरा तब था जब मैंने पहली बार नोटिस करना शुरू किया था... वास्तव में कुछ गड़बड़ है।" बाद के वर्षों में, उनकी दादी अक्सर उनकी भूलने की बीमारी के लिए थका हुआ होने को जिम्मेदार ठहराती थीं। उन्होंने कहा, "मुझे नहीं लगता कि वह कभी चाहती थी कि हम इसे देखें।" "यह बहुत कुछ छुपाने जैसा था।" आख़िरकार, उनकी दादी को अल्ज़ाइमर रोग का पता चला, ठीक उसी तरह जैसे उनकी अपनी माँ और दुनिया भर के लाखों अन्य लोगों को हुआ है।

पतीरा के अनुसार, उनके दादाजी ने शुरू में इस विचार का विरोध किया था कि उन्हें अल्जाइमर रोग है, जैसा कि रोगियों के पति या पत्नी अक्सर करते हैं। ट्रैवाग्लिनी ने कहा, वह इनकार अंततः हताशा में बदल गया कि वे कुछ नहीं कर सकते थे।

वृद्धावस्था अल्जाइमर रोग के विकास की गारंटी नहीं देती - लेकिन यह सबसे बड़ा जोखिम कारक है। और जैसे-जैसे वैश्विक औसत जीवन काल बढ़ता है, अल्जाइमर रोग एक प्रमुख सार्वजनिक स्वास्थ्य बोझ और आधुनिक चिकित्सा के सबसे बड़े अनसुलझे रहस्यों में से एक बन जाता है।

स्मृति हानि और संज्ञानात्मक गिरावट से शुरू होकर, यह बीमारी अंततः व्यवहार, भाषण, अभिविन्यास और यहां तक ​​कि व्यक्ति की चलने की क्षमता को भी प्रभावित करती है। क्योंकि जीवित मानव मस्तिष्क जटिल है और इस पर प्रयोग काफी हद तक असंभव हैं, वैज्ञानिकों को अक्सर इस बीमारी के कृंतक मॉडल पर निर्भर रहना पड़ता है जो हमेशा मनुष्यों में लागू नहीं होता है। इसके अलावा, अल्जाइमर रोग के रोगियों में अक्सर एक ही समय में अन्य प्रकार के मनोभ्रंश होते हैं, जिससे मस्तिष्क में वास्तव में क्या हो रहा है, इसका पता लगाना मुश्किल हो जाता है।

हालाँकि हम अभी भी नहीं जानते हैं कि अल्जाइमर का कारण क्या है, इस बीमारी के बारे में हमारा ज्ञान 1898 के बाद से नाटकीय रूप से बढ़ गया है, जब वियना विश्वविद्यालय के दूसरे मनोरोग क्लिनिक के डॉक्टर एमिल रेडलिच ने पहली बार "प्लाक्स" शब्द का इस्तेमाल किया था। "सीनाइल डिमेंशिया" से पीड़ित दो रोगियों के मस्तिष्क में देखा गया। 1907 में जर्मन मनोचिकित्सक एलोइस अल्जाइमर ने ऑगस्टे डेटर के मस्तिष्क में सिल्वर स्टेनिंग तकनीक द्वारा देखे गए प्लाक, टेंगल्स और शोष की उपस्थिति का वर्णन किया, एक महिला जिसकी 55 वर्ष की आयु में "प्रीसेनाइल डिमेंशिया" से मृत्यु हो गई थी। उसी वर्ष, चेक मनोचिकित्सक ऑस्कर फिशर ने प्लेक के 12 मामलों की सूचना दी, जिसे उन्होंने क्रिस्टल के साथ पंक्तिबद्ध आंतरिक चट्टान में गुहा के लिए जर्मन शब्द के बाद "ड्रूसन" कहा।

1912 तक, फिशर ने प्लाक वाले दर्जनों मनोभ्रंश रोगियों की पहचान की थी, और उन्होंने उनके मामलों का अभूतपूर्व विस्तार से वर्णन किया था। फिर भी आधुनिक मनोचिकित्सा के संस्थापक और जर्मनी के म्यूनिख में एक मनोरोग क्लिनिक में अल्जाइमर के प्रमुख एमिल क्रेपेलिन ने निर्णय दिया कि इस स्थिति को "अल्जाइमर रोग" नाम दिया जाएगा। 1941 में गेस्टापो द्वारा गिरफ्तार किए जाने और नाजी राजनीतिक जेल में ले जाए जाने के बाद, जहां उनकी मृत्यु हो गई, फिशर और उनके योगदान दशकों तक खोए रहे।

अगले कई दशकों में, बीमारी के बारे में अधिक जानकारी प्राप्त हुई, लेकिन यह रुचि का एक विशिष्ट क्षेत्र बना रहा। लार्सन याद करते हैं कि जब वह 1970 के दशक में एक मेडिकल छात्र थे, तब भी शोधकर्ताओं द्वारा अल्जाइमर रोग को ज्यादातर नजरअंदाज किया जाता था - जैसा कि सामान्य तौर पर उम्र बढ़ने के कारण होता था। यह स्वीकार किया गया कि जब आप बूढ़े हो जाते हैं, तो आपको चीज़ें याद रखना बंद हो जाता है।

बुढ़ापे की इन स्थितियों का "उपचार" कष्टदायक हो सकता है। लार्सन ने कहा, "लोगों को कुर्सियों में बांध दिया गया था और लोगों को ऐसी दवाएं दी गईं जिससे उनकी हालत खराब हो गई।" हर कोई सोचता था कि मनोभ्रंश केवल उम्र बढ़ने का परिणाम है।

हालाँकि, 1980 के दशक में यह सब बदल गया, जब पत्रों की एक श्रृंखला ने महत्वपूर्ण निष्कर्ष निकाला कि मनोभ्रंश वाले बुजुर्ग रोगियों के मस्तिष्क और प्रीसेनाइल डिमेंशिया वाले युवा रोगियों के मस्तिष्क एक जैसे दिखते थे। चिकित्सकों और शोधकर्ताओं ने महसूस किया कि मनोभ्रंश केवल बुढ़ापे का परिणाम नहीं हो सकता है बल्कि एक अलग और संभावित रूप से इलाज योग्य बीमारी हो सकती है। फिर ध्यान आना शुरू हुआ। लार्सन ने कहा, "दशकों से यह क्षेत्र तेजी से विकसित हो रहा है।"

सबसे पहले, अल्जाइमर रोग का कारण क्या हो सकता है, इसके बारे में कई अस्पष्ट, अप्राप्य सिद्धांत थे, जिनमें वायरस और एल्युमीनियम के संपर्क से लेकर पर्यावरणीय विषाक्त पदार्थों और "त्वरित उम्र बढ़ने" नामक एक अस्पष्ट विचार शामिल था। 1984 में एक महत्वपूर्ण मोड़ आया, जब कैलिफ़ोर्निया विश्वविद्यालय, सैन डिएगो में जॉर्ज ग्लेनर और केन वोंग ने पाया कि अल्जाइमर रोग में प्लाक और डाउन सिंड्रोम (क्रोमोसोमल डिसऑर्डर ट्राइसॉमी 21) वाले लोगों के मस्तिष्क में प्लाक किससे बने होते हैं? वही अमाइलॉइड-बीटा प्रोटीन। डाउन सिंड्रोम में अमाइलॉइड प्लाक का निर्माण आनुवंशिक रूप से प्रेरित था, तो क्या इसका मतलब यह हो सकता है कि अल्जाइमर रोग के लिए भी यही सच था?

यह अमाइलॉइड-बीटा कहां से आया यह स्पष्ट नहीं है। शायद यह न्यूरॉन्स द्वारा स्वयं जारी किया गया था, या शायद यह शरीर में कहीं और से आया और रक्त के माध्यम से मस्तिष्क में घुसपैठ कर गया। लेकिन अचानक शोधकर्ताओं को न्यूरोडीजेनेरेशन के लिए दोषी ठहराए जाने की संभावना थी।

ग्लेनर और वोंग के पेपर ने इस विचार की ओर ध्यान आकर्षित किया कि अमाइलॉइड अल्जाइमर का मूल कारण हो सकता है। लेकिन इसके लिए एक मौलिक आनुवंशिक खोज की आवश्यकता पड़ी जॉन हार्डीअनुसंधान समुदाय को विद्युतीकृत करने के लिए लंदन के सेंट मैरी हॉस्पिटल मेडिकल स्कूल में प्रयोगशाला।

परिवार पर अभिशाप 23

इसकी शुरुआत 1987 में एक रात हुई, जब हार्डी अपनी मेज पर रखे पत्रों के ढेर को छान रहे थे। क्योंकि वह उन आनुवंशिक उत्परिवर्तनों को उजागर करने की कोशिश कर रहे थे जो अल्जाइमर रोग का कारण बन सकते हैं, उन्होंने और उनकी टीम ने अल्जाइमर सोसाइटी न्यूज़लेटर में एक विज्ञापन पोस्ट किया था, जिसमें उन परिवारों की सहायता मांगी गई थी जिनमें एक से अधिक व्यक्तियों में यह बीमारी विकसित हुई थी। प्रत्युत्तर में पत्र आ गये थे। हार्डी ने ढेर के ऊपर से पढ़ना शुरू किया, लेकिन टीम को जो पहला पत्र मिला था - जिसने सब कुछ बदल दिया - वह सबसे नीचे था।

नॉटिंघम में एक स्कूल शिक्षक कैरोल जेनिंग्स के पत्र में लिखा है, "मुझे लगता है कि मेरा परिवार काम आ सकता है।" जेनिंग्स के पिता और उनकी कई चाची और चाचाओं को 50 के दशक के मध्य में अल्जाइमर रोग का पता चला था। शोधकर्ताओं ने जेनिंग्स और उसके रिश्तेदारों से रक्त के नमूने इकट्ठा करने के लिए एक नर्स को भेजा, जिसे हार्डी ने फैमिली 23 के रूप में अपने काम में अज्ञात किया था (क्योंकि जेनिंग्स का पत्र 23वां पत्र था जिसे उसने पढ़ा था)। अगले कुछ वर्षों में, उन्होंने परिवार के जीनों को अनुक्रमित किया, एक साझा उत्परिवर्तन की खोज की जो स्थिति को समझने के लिए रोसेटा पत्थर हो सकता है।

20 नवंबर 1990 को, हार्डी और उनके साथी अपनी प्रयोगशाला के कार्यालय में खड़े होकर अपने सहकर्मी की बातें सुन रहे थे मैरी-क्रिस्टीन चार्टियर-हर्लिन उसके आनुवंशिक अनुक्रमण के नवीनतम परिणामों का वर्णन करें। हार्डी ने कहा, "जैसे ही उसे उत्परिवर्तन का पता चला, हमें पता चल गया कि इसका क्या मतलब है।" जेनिंग्स के परिवार में अमाइलॉइड प्रीकर्सर प्रोटीन (एपीपी) के जीन में उत्परिवर्तन हुआ था, जिसे शोधकर्ताओं ने कुछ साल पहले ही पहली बार अलग किया था। जैसा कि इसके नाम से पता चलता है, एपीपी वह अणु है जिसे एंजाइम तोड़कर अमाइलॉइड-बीटा बनाते हैं; उत्परिवर्तन के कारण अमाइलॉइड का अत्यधिक उत्पादन हुआ।

हार्डी उस दिन जल्दी से घर चला गया, और उसे याद है कि जब उसने उसकी खबर सुनी थी तो उसने अपनी पत्नी को, जो अपने पहले बच्चे को स्तनपान करा रही थी, कहा था कि उन्हें जो मिला है वह "हमारे जीवन को बदलने वाला है।"

कुछ महीने बाद, क्रिसमस के आसपास, हार्डी और उनकी टीम ने जेनिंग्स और उनके परिवार को अपने निष्कर्ष प्रस्तुत करने के लिए नॉटिंघम के एक अस्पताल में जराचिकित्सा क्लिनिक में एक सम्मेलन का आयोजन किया। हार्डी को याद है, एक बहन थी, जो कहती रहती थी, "भगवान का शुक्र है, इसने मुझे याद किया।" लेकिन उसके साथ थोड़ा समय बिताने के बाद हार्डी को यह स्पष्ट हो गया कि ऐसा नहीं हुआ था; परिवार में बाकी सभी लोग पहले से ही जानते थे कि उसे भी यह बीमारी है।

हार्डी ने कहा, जेनिंग्स का परिवार थोड़ा धार्मिक था। वे कहते रहे कि शायद उन्हें शोध में मदद के लिए चुना गया है. हार्डी ने कहा, वे व्यथित थे लेकिन उन्होंने जो योगदान दिया उस पर गर्व है - जैसा कि उन्हें होना चाहिए।

अगले फरवरी में, हार्डी और उनकी टीम उनके परिणामों को प्रकाशित किया in प्रकृति, दुनिया में सुराग एपीपी उत्परिवर्तन और उसका महत्व. जेनिंग्स परिवार में अल्जाइमर रोग का वह रूप दुर्लभ है, जो दुनिया भर में केवल लगभग 600 परिवारों को प्रभावित करता है। जिन लोगों के माता-पिता में उत्परिवर्तन होता है, उनमें इसे विरासत में मिलने और इस स्थिति के विकसित होने की 50% संभावना होती है - यदि वे ऐसा करते हैं, तो यह लगभग निश्चित है कि वे 65 वर्ष की आयु से पहले इसे विकसित कर लेंगे।

कोई नहीं जानता था कि जेनिंग्स की तरह की विरासत में मिली अल्जाइमर बीमारी और अधिक सामान्य रूप से देर से शुरू होने वाली बीमारी जो आमतौर पर 65 वर्ष की उम्र के बाद होती है, के बीच समानताएं कितनी दूर तक जा सकती हैं। फिर भी, खोज संकेतात्मक थी।

अगले वर्ष, एक लंबे सप्ताहांत में, हार्डी और उनके सहयोगी गेराल्ड हिगिंस ने टाइप किया एक ऐतिहासिक परिप्रेक्ष्य जिसने पहली बार "एमिलॉइड कैस्केड परिकल्पना" शब्द का उपयोग किया। हार्डी ने कहा, "मैंने जो सोचा वह एक साधारण लेख था, जिसमें कहा गया था कि मूल रूप से, यदि इस मामले में एमिलॉयड बीमारी का कारण बनता है, तो शायद सभी मामलों में एमाइलॉइड ही इसका कारण है।" “मैंने अभी इसे टाइप किया है, इसे भेज दिया है विज्ञान और उन्होंने इसे बिना किसी बदलाव के ले लिया। उन्होंने यह अनुमान नहीं लगाया था कि यह कितना लोकप्रिय हो जाएगा: अब इसे 10,000 से अधिक बार उद्धृत किया जा चुका है। यह और द्वारा प्रकाशित एक पूर्व समीक्षा डेनिस सेल्कोहार्वर्ड मेडिकल स्कूल और बोस्टन में ब्रिघम और महिला अस्पताल के एक शोधकर्ता, नई अमाइलॉइड कैस्केड परिकल्पना के लिए मूलभूत दस्तावेज बन गए।

उन शुरुआती दिनों को याद करते हुए, हार्डी ने कहा, "मैंने सोचा था कि एंटी-एमिलॉइड थेरेपी एक जादू की गोली की तरह होगी।" “मैं निश्चित रूप से अब ऐसा नहीं सोचता। मुझे नहीं लगता कि कोई ऐसा सोचता है।”

एसिड की लीक हुई थैलियाँ

शोधकर्ताओं ने जल्द ही अमाइलॉइड कैस्केड परिकल्पना की सुंदरता और सरलता की ओर आकर्षित होना शुरू कर दिया, और अल्जाइमर के उपचार के रूप में प्लेक को लक्षित करने और उनसे छुटकारा पाने का एक सामूहिक लक्ष्य सामने आना शुरू हो गया।

निक्सन ने कहा, 1990 के दशक की शुरुआत में, यह क्षेत्र "अपनी सोच में अखंड" हो गया। लेकिन वह और कुछ अन्य लोग इससे सहमत नहीं थे। यह विचार कि अमाइलॉइड न्यूरॉन्स को स्रावित होने और कोशिकाओं के बीच जमा होने के बाद ही मारता है, इस संभावना से कम समझ में आता है कि एमाइलॉइड न्यूरॉन्स के अंदर जमा हो गया और जारी होने से पहले ही उन्हें मार डाला।

निक्सन हार्वर्ड मेडिकल स्कूल में एक अलग सिद्धांत का पालन कर रहे थे। उस समय, हार्वर्ड के पास देश के सबसे पहले ब्रेन बैंकों में से एक था। जब कोई मर जाता था और अपना मस्तिष्क विज्ञान को दान करता था, तो उसे टुकड़ों में काट दिया जाता था और बाद में जांच के लिए शून्य से 80 डिग्री सेल्सियस नीचे के तापमान पर जमा दिया जाता था। निक्सन ने कहा, "यह एक बहुत बड़ा ऑपरेशन था और इसने हार्वर्ड को अल्जाइमर अनुसंधान का केंद्र बना दिया।"

एक दिन, निक्सन ने एक माइक्रोस्कोप चालू किया और इसे कुछ एंजाइमों के खिलाफ एंटीबॉडी से रंगे मस्तिष्क के एक टुकड़े पर लक्षित किया। माइक्रोस्कोप की रोशनी से वह देख सका कि एंटीबॉडी कोशिकाओं के बाहर प्लाक पर एकत्रित हो रही थीं। यह बेहद आश्चर्यजनक था: प्रश्न में एंजाइम आमतौर पर केवल लाइसोसोम नामक ऑर्गेनेल में देखे जाते थे। निक्सन ने कहा, "इससे हमें पता चला कि लाइसोसोम असामान्य था और इन एंजाइमों को लीक कर रहा था।"

बेल्जियम के बायोकेमिस्ट क्रिश्चियन डी ड्यूवेजिन्होंने 1950 के दशक में लाइसोसोम की खोज की थी, कभी-कभी उन्हें "आत्मघाती बैग" के रूप में संदर्भित किया जाता है क्योंकि वे ऑटोफैगी ("स्वयं खाने") नामक एक महत्वपूर्ण (लेकिन उस समय खराब समझी जाने वाली) प्रक्रिया में सहायक होते हैं। लाइसोसोम झिल्लीदार पुटिकाएं हैं जो एंजाइमों का एक अम्लीय घोल रखती हैं जो अप्रचलित अणुओं, ऑर्गेनेल और कोशिका को अब किसी भी चीज़ की आवश्यकता नहीं होती है, जिसमें संभावित रूप से हानिकारक मिसफोल्डेड प्रोटीन और रोगजनक शामिल हैं। ऑटोफैगी एक आवश्यक प्रक्रिया है, लेकिन यह न्यूरॉन्स के लिए विशेष रूप से महत्वपूर्ण है क्योंकि शरीर की लगभग सभी अन्य कोशिकाओं के विपरीत, परिपक्व न्यूरॉन्स विभाजित नहीं होते हैं और खुद को प्रतिस्थापित नहीं करते हैं। उन्हें जीवन भर जीवित रहने में सक्षम होना चाहिए।

क्या निकटवर्ती न्यूरॉन्स के हिस्से ख़राब हो रहे थे और एंजाइम लीक कर रहे थे? क्या न्यूरॉन्स पूरी तरह से टूट रहे थे? जो कुछ भी हो रहा था, उसने संकेत दिया कि प्लाक केवल न्यूरॉन्स के बीच की जगह में जमा होने वाले अमाइलॉइड के उत्पाद नहीं थे और उन्हें मार रहे थे। हो सकता है कि न्यूरॉन्स के अंदर ही कुछ गलत हो रहा हो, शायद प्लाक बनने से पहले भी।

लेकिन सेल्को और हार्वर्ड के अन्य सहयोगियों ने लाइसोसोमल निष्कर्षों के बारे में निक्सन के उत्साह को साझा नहीं किया। वे इस विचार के प्रति शत्रुतापूर्ण नहीं थे, और वे सभी कॉलेजियम बने रहे। निक्सन ने तन्ज़ी के लिए थीसिस समिति में भी काम किया, जिसने इसका नाम रखा था एपीपी जीन और इसे अलग करने वाले पहले लोगों में से एक थे, और जो अमाइलॉइड कैस्केड परिकल्पना के प्रबल समर्थक बन गए थे।

“ये सभी लोग दोस्त थे। ...हमारे विचार अलग-अलग थे,'' निक्सन ने कहा। वह याद करते हैं कि वे अच्छे से किए गए काम के लिए बधाई दे रहे थे, लेकिन उन्होंने धीमे स्वर में कहा, "हम व्यक्तिगत रूप से नहीं सोचते कि यह अल्जाइमर के लिए एमिलॉइड-बीटा कहानी जितना प्रासंगिक है। और हमें स्पष्ट रूप से कोई परवाह नहीं है।”

किसी विकल्प की अनुमति नहीं है

अमाइलॉइड कैस्केड परिकल्पना के विकल्पों का पोषण करने वाले निक्सन शायद ही एकमात्र व्यक्ति थे। कुछ शोधकर्ताओं ने सोचा कि इसका उत्तर ताउ टेंगल्स में छिपा हो सकता है - न्यूरॉन्स के अंदर प्रोटीन के असामान्य बंडल जो अल्जाइमर रोग की पहचान भी हैं और अमाइलॉइड प्लाक की तुलना में संज्ञानात्मक लक्षणों से भी अधिक निकटता से जुड़े हुए हैं। दूसरों ने सोचा कि अत्यधिक या गलत तरीके से की गई प्रतिरक्षा गतिविधि नाजुक तंत्रिका ऊतक को सूजन और नुकसान पहुंचा सकती है। फिर भी अन्य लोगों को कोलेस्ट्रॉल चयापचय या न्यूरॉन्स को शक्ति देने वाले माइटोकॉन्ड्रिया में गड़बड़ी पर संदेह होने लगा।

लेकिन वैकल्पिक सिद्धांतों की श्रृंखला के बावजूद, 1990 के दशक के अंत तक, अमाइलॉइड कैस्केड परिकल्पना बायोमेडिकल अनुसंधान प्रतिष्ठान की स्पष्ट प्रिय थी। फंडिंग एजेंसियां ​​और फार्मास्युटिकल कंपनियां एंटी-एमिलॉयड उपचार और नैदानिक ​​​​परीक्षणों के विकास में अरबों डॉलर लगाना शुरू कर रही थीं। कम से कम सापेक्ष फंडिंग के मामले में, विकल्पों को कालीन के नीचे दबा दिया गया।

यह विचार करने योग्य है कि ऐसा क्यों है। हालाँकि अमाइलॉइड परिकल्पना के प्रमुख तत्व अभी भी एक सिफर थे, जैसे कि अमाइलॉइड कहाँ से आया और इसने न्यूरॉन्स को कैसे मारा, यह विचार कुछ मायनों में शानदार रूप से विशिष्ट था। इसने एक अणु की ओर इशारा किया; इसने एक जीन की ओर इशारा किया; इसने एक रणनीति की ओर इशारा किया: बीमारी को रोकने के लिए इन प्लाक से छुटकारा पाएं। अल्जाइमर संकट के दुख को समाप्त करने के लिए बेताब हर किसी के लिए, इसने कम से कम एक कार्य योजना की पेशकश की।

इसके विपरीत, अन्य सिद्धांत अभी भी अपेक्षाकृत निराकार थे (किसी छोटे हिस्से में नहीं क्योंकि उन्हें उतना ध्यान नहीं मिला था)। या तो अमाइलॉइड पर आधारित इलाज का पीछा करने या अमाइलॉइड से अधिक अस्पष्ट किसी चीज़ का पीछा करने के विकल्प का सामना करते हुए, चिकित्सा और फार्मास्युटिकल समुदायों ने वही किया जो तर्कसंगत विकल्प प्रतीत होता था।

हार्डी ने कहा, "विचारों की एक प्रकार की डार्विनियन प्रतियोगिता थी कि किन विचारों का परीक्षण किया जाएगा," और अमाइलॉइड परिकल्पना जीत गई।

2002 और 2012 के बीच, अल्जाइमर की 48% दवाएं विकसित की जा रही थीं और 65.6% नैदानिक ​​परीक्षण अमाइलॉइड-बीटा पर केंद्रित थे। केवल 9% दवाएं ताऊ टेंगल्स पर लक्षित थीं, अमाइलॉइड के अलावा एकमात्र लक्ष्य जिन्हें बीमारी का संभावित कारण माना जाता था। दवा के बाकी सभी उम्मीदवारों का उद्देश्य बीमारी शुरू होने के बाद उसके प्रभाव से बचाने के लिए न्यूरॉन्स को अध:पतन से बचाना था। अमाइलॉइड कैस्केड परिकल्पना के विकल्प शायद ही तस्वीर में थे।

यदि केवल अमाइलॉइड-केंद्रित दवाएं ही काम करतीं।

ड्रग्स और धूमिल उम्मीदें

दवा परीक्षणों और अमाइलॉइड परिकल्पना के प्रायोगिक परीक्षणों से निराशाजनक परिणाम आने में देर नहीं लगी। 1999 में, फार्मास्युटिकल कंपनी एलान ने एक वैक्सीन बनाई जिसका उद्देश्य प्रतिरक्षा प्रणाली को अमाइलॉइड प्रोटीन पर हमला करने के लिए प्रशिक्षित करना था। हालाँकि, कंपनी ने 2002 में परीक्षण रोक दिया, क्योंकि टीका प्राप्त करने वाले कुछ रोगियों के मस्तिष्क में खतरनाक सूजन विकसित हो गई थी।

अगले वर्षों में, कई कंपनियों ने अमाइलॉइड के खिलाफ सिंथेटिक एंटीबॉडी के प्रभावों का परीक्षण किया और पाया कि उन्हें प्राप्त करने वाले अल्जाइमर रोगियों में अनुभूति में कोई बदलाव नहीं हुआ। अन्य दवा परीक्षणों में उन एंजाइमों को लक्ष्य किया गया जो मूल एपीपी प्रोटीन से अमाइलॉइड-बीटा को साफ़ करते थे, और कुछ ने रोगियों के मस्तिष्क में मौजूदा प्लाक को साफ़ करने की कोशिश की। इनमें से किसी ने भी आशा के अनुरूप काम नहीं किया।

2017 तक, अल्जाइमर रोग के इलाज के लिए 146 दवा उम्मीदवारों को असफल माना गया था। केवल चार दवाओं को मंजूरी दी गई थी, और उन्होंने बीमारी के लक्षणों का इलाज किया, न कि इसकी अंतर्निहित विकृति का। परिणाम इतने निराशाजनक थे कि 2018 में फाइजर ने अल्जाइमर अनुसंधान से हाथ खींच लिया।

एक 2021 की समीक्षा 14 प्रमुख परीक्षणों के परिणामों की तुलना करने से पुष्टि हुई कि बाह्यकोशिकीय अमाइलॉइड को कम करने से अनुभूति में बहुत सुधार नहीं हुआ। उन परीक्षणों में भी विफलताएँ थीं जो सूजन और कोलेस्ट्रॉल जैसे अमाइलॉइड के अलावा अन्य लक्ष्यों पर केंद्रित थीं, हालाँकि इन विकल्पों के लिए बहुत कम परीक्षण थे, और इस प्रकार बहुत कम विफलताएँ थीं।

“यह बहुत निराशाजनक था,” कहा जेसिका यंग, वाशिंगटन विश्वविद्यालय में एक एसोसिएट प्रोफेसर। जैसे-जैसे वह स्कूल से गुज़रती गई, पहले कोशिका जीव विज्ञान, फिर तंत्रिका जीव विज्ञान और अंत में विशेष रूप से अल्जाइमर पर शोध करते हुए, उसने नैदानिक ​​परीक्षण विफल होने के बाद नैदानिक ​​परीक्षण के रूप में देखा। उन्होंने कहा, "यह उन युवा वैज्ञानिकों के लिए निराशाजनक था जो वास्तव में बदलाव लाने की कोशिश करना चाहते थे।" “जैसे, हम इससे कैसे उबरें? काम नहीं कर रहा।"

हालाँकि, एक संक्षिप्त उज्ज्वल स्थान था। 2016 में बायोजेन द्वारा विकसित दवा एडुकानुमाब के शुरुआती परीक्षण में अमाइलॉइड प्लाक को कम करने और अल्जाइमर रोगियों के संज्ञानात्मक गिरावट को धीमा करने का वादा दिखाया गया था, लेखक में सूचना दी प्रकृति.

लेकिन 2019 में बायोजेन ने अपने चरण 3 क्लिनिकल परीक्षण को यह कहते हुए बंद कर दिया कि एडुकानुमाब काम नहीं कर रहा है। अगले वर्ष, डेटा का पुनर्विश्लेषण करने और यह निष्कर्ष निकालने के बाद कि एडुकानुमाब ने अंततः एक परीक्षण में काम किया - मामूली रूप से, रोगियों के एक उपसमूह में - बायोजेन ने खाद्य एवं औषधि प्रशासन से दवा के लिए अनुमोदन का अनुरोध किया।

FDA ने अपने वैज्ञानिक सलाहकारों की आपत्तियों पर 2021 में एडुकानुमाब को मंजूरी दे दी, जिन्होंने तर्क दिया कि इसके लाभ इसके जोखिमों से अधिक मामूली लगते हैं। यहां तक ​​कि कई शोधकर्ता जो अमाइलॉइड परिकल्पना के प्रति वफादार थे, वे भी इस निर्णय से क्रोधित थे। मेडिकेयर ने दवा की लागत को कवर नहीं करने का फैसला किया है, इसलिए केवल एडुकानुमाब लेने वाले लोग ही नैदानिक ​​​​परीक्षणों में हैं या इसके लिए अपनी जेब से भुगतान करने में सक्षम हैं। मुख्य रूप से अमाइलॉइड परिकल्पना पर केंद्रित तीन दशकों के वैश्विक शोध के बाद, एडुकानुमाब एकमात्र अनुमोदित दवा है जिसका उद्देश्य रोग की प्रगति को धीमा करने के लिए अंतर्निहित न्यूरोबायोलॉजी है।

निक्सन ने कहा, "आपके पास सबसे सुंदर परिकल्पना हो सकती है, लेकिन अगर यह चिकित्सीय प्रभावकारिता के साथ काम नहीं करती है, तो इसका कोई महत्व नहीं है।"

'बस एक और प्रयोग'

बेशक, नैदानिक ​​​​परीक्षणों की विफलताओं का मतलब यह नहीं है कि जिस विज्ञान पर वे आधारित हैं वह अमान्य है। वास्तव में, अमाइलॉइड-परिकल्पना समर्थकों ने अक्सर यह तर्क दिया है कि कई प्रयास किए गए उपचार विफल हो सकते हैं क्योंकि परीक्षणों में नामांकित रोगियों को उनकी बीमारी की प्रगति के दौरान जल्दी से एंटी-एमिलॉइड दवाएं नहीं मिलीं।

उस बचाव के साथ समस्या यह है कि चूंकि कोई भी निश्चित रूप से नहीं जानता है कि अल्जाइमर रोग का कारण क्या है, इसलिए यह जानने का कोई तरीका नहीं है कि हस्तक्षेप कितनी जल्दी करने की आवश्यकता है। जोखिम कारक तब उत्पन्न हो सकते हैं जब आप 50 वर्ष के हों, या जब आप 15 वर्ष के हों। यदि वे जीवन में बहुत पहले घटित होते हैं, तो क्या वे दशकों बाद होने वाली स्थिति के निश्चित कारण हैं? और एक संभावित उपचार कितना उपयोगी हो सकता है यदि इसे इतनी जल्दी निर्धारित करने की आवश्यकता हो?

निक्सन ने कहा, "एमिलॉइड परिकल्पना समय के साथ विकसित हुई है, इसलिए हर बार जब निष्कर्षों का एक नया सेट होता है जो इसके कुछ पहलू पर सवाल उठाता है, तो यह एक अलग परिकल्पना में बदल जाता है।" लेकिन मूल आधार, कि बाह्यकोशिकीय अमाइलॉइड सजीले टुकड़े अन्य सभी विकृति के लिए ट्रिगर हैं, वही बना हुआ है।

वैकल्पिक सिद्धांतों पर काम करने वाले एक शोधकर्ता स्मॉल के अनुसार, कुछ अमाइलॉइड कैस्केड समर्थक जो उत्साहजनक परिणामों के लिए अपनी सांसें रोकते रहते हैं, वे "निष्पक्ष वैज्ञानिक से थोड़ा अधिक वैचारिक और धार्मिक होने की ओर बढ़ गए हैं," उन्होंने कहा। "वे हमेशा 'सिर्फ एक और प्रयोग' की इस तरह की आत्म-संतुष्टि वाली दुनिया में हैं। इसका कोई वैज्ञानिक अर्थ नहीं है।”

इसके अलावा, स्मॉल का कहना है कि जहां दवा परीक्षण विफल हो रहे थे, वहीं नए वैज्ञानिक निष्कर्ष मौलिक परिकल्पना में भी छेद कर रहे थे। उदाहरण के लिए, न्यूरोइमेजिंग अध्ययन, पिछले शव परीक्षण निष्कर्षों की पुष्टि कर रहे थे कि कुछ लोग जो अपने मस्तिष्क में व्यापक अमाइलॉइड जमाव के साथ मर गए, वे कभी भी मनोभ्रंश या अन्य संज्ञानात्मक समस्याओं से पीड़ित नहीं थे।

असफलताएं अल्जाइमर जैसे "शारीरिक बेमेल" को भी अधिक महत्व देती हैं विख्यात सौ साल से भी पहले: मस्तिष्क के दो क्षेत्र जहां अल्जाइमर रोग की तंत्रिका विकृति शुरू होती है - हिप्पोकैम्पस और पास के एंटेरहिनल कॉर्टेक्स - आम तौर पर अमाइलॉइड प्लाक का सबसे कम संचय दिखाते हैं। इसके बजाय, अमाइलॉइड प्लाक पहले फ्रंटल कॉर्टेक्स में जमा हो जाते हैं, जो बीमारी के बाद के चरणों में शामिल हो जाते हैं और बहुत अधिक कोशिका मृत्यु नहीं दिखाते हैं, स्मॉल ने कहा। अमाइलॉइड और ताऊ जमा की पहली उपस्थिति और बीमारी में देखी गई तंत्रिका मृत्यु और संज्ञानात्मक गिरावट के बीच दशकों लग सकते हैं - जो उनके बीच कारण संबंध के बारे में सवाल उठाता है।

इस परिकल्पना को पिछले जुलाई में एक और झटका लगा जब एक धमाकेदार लेख in विज्ञान प्रभावशाली में उस डेटा का खुलासा किया 2006 प्रकृति काग़ज़ हो सकता है कि अमाइलॉइड प्लाक को अल्जाइमर रोग के संज्ञानात्मक लक्षणों से जोड़ा गया हो। पेपर में दावा किए गए संबंध ने कई शोधकर्ताओं को उस समय अमाइलॉइड सिद्धांतों को आगे बढ़ाने के लिए आश्वस्त किया था। पतिरा ने कहा, उनमें से कई लोगों के लिए, नए एक्सपोज़ ने अमाइलॉइड सिद्धांत में "बड़ी सेंध" पैदा की।

एसेन मानते हैं कि विज्ञान को शोधकर्ताओं को अलग-अलग दृष्टिकोण अपनाने के लिए प्रोत्साहित करना चाहिए। "लेकिन निश्चित रूप से, अकादमिक चिकित्सा और वाणिज्यिक विज्ञान में, हर किसी का परिणाम पर बहुत कुछ निर्भर होता है," उन्होंने कहा। "करियर उत्तर पर निर्भर हैं।"

और अमाइलॉइड परिकल्पना पर बहुत कुछ सवार था। अल्जाइमर रोग के लिए एक दवा विकसित करने में औसतन एक दशक से अधिक और $5.7 बिलियन का समय लगता है। निक्सन ने कहा, "फार्मास्युटिकल कंपनियां यह कहने में शर्माती नहीं हैं कि उन्होंने इसमें कई अरब डॉलर का निवेश किया है।"

शायद उन भारी प्रतिबद्धताओं और जनता के ध्यान में अमाइलॉइड परिकल्पना के करीब आने के कारण, कुछ शोधकर्ताओं को इसका असफल ट्रैक रिकॉर्ड स्पष्ट होने के बाद भी इसे स्वीकार करने के लिए दबाव का सामना करना पड़ा।

जब ट्रैवाग्लिनी 2015 में स्टैनफोर्ड विश्वविद्यालय में प्रथम वर्ष के स्नातक छात्र थे, तो वह अपने डॉक्टरेट थीसिस के फोकस के रूप में अल्जाइमर अनुसंधान की ओर आकर्षित हुए थे। यह एक स्वाभाविक विकल्प की तरह महसूस हुआ: उनकी दादी को आधिकारिक तौर पर बीमारी का पता चला था, और वह पहले से ही दर्जनों घंटे चिकित्सा साहित्य की जानकारी के लिए खर्च कर चुके थे जो उनकी मदद कर सकती थी। उन्होंने दो प्रोफेसरों से सलाह मांगी जो उनके द्वारा ली जा रही कोशिका जीवविज्ञान कक्षा को पढ़ा रहे थे।

"वे ऐसे थे, 'अपने क्लास प्रोजेक्ट को उस पर भी केंद्रित न करें," ट्रावाग्लिनी ने कहा। उन्होंने उन्हें आश्वासन दिया कि अल्जाइमर का मूल रूप से पहले ही समाधान हो चुका है। "यह अमाइलॉइड होने वाला है," वह उन्हें यह कहते हुए याद करते हैं। “एंटी-एमिलॉइड दवाएं आने वाली हैं जो अगले दो या तीन वर्षों में काम करने वाली हैं। इसकी चिंता मत करो।”

इसके बाद ट्रैवाग्लिनी एक तीसरे प्रोफेसर के पास गए जिन्होंने उन्हें अल्जाइमर से दूर रहने के लिए कहा, इसलिए नहीं कि इसका समाधान होने वाला था बल्कि इसलिए कि "यह बहुत जटिल है।" इसके बजाय पार्किंसंस से निपटें, प्रोफेसर ने कहा: वैज्ञानिकों को उस बीमारी की बेहतर समझ थी, और यह एक बहुत ही सरल समस्या थी।

ट्रैवाग्लिनी ने अल्जाइमर रोग पर काम करने की अपनी योजना को स्थगित कर दिया और इसके बजाय फेफड़ों के मानचित्रण पर अपनी थीसिस की।

शोधकर्ता जो पहले से ही अल्जाइमर के लिए गैर-एमिलॉइड दृष्टिकोण के लिए प्रतिबद्ध थे, उनका कहना है कि उन्हें बहुत अधिक प्रतिरोध का सामना करना पड़ा। स्मॉल ने कहा, ऐसे कई लोग थे जो "अमाइलॉइड लोगों के जुए के तहत पीड़ित थे।" उन्हें अनुदान या धन नहीं मिल सका - और सामान्य तौर पर, वे उन सिद्धांतों को आगे बढ़ाने से हतोत्साहित थे जिन्हें वे वास्तव में आगे बढ़ाना चाहते थे।

वीवर ने कहा, "अलग-अलग कहानियों को वहां लाने की कोशिश करना निराशाजनक था।" उनके गैर-अमाइलॉइड कार्य के लिए धन प्राप्त करना "एक कठिन संघर्ष" रहा है।

. जॉर्ज पेरीटेक्सास विश्वविद्यालय, सैन एंटोनियो के एक प्रोफेसर ने अपने सिद्धांत सामने रखे कि अमाइलॉइड न्यूरॉन्स के अंदर से आ रहा था, "हर कोई इससे नफरत करता था," उन्होंने कहा। "मैंने काम बंद कर दिया क्योंकि मुझे इसके लिए धन नहीं मिल सका।"

उन्होंने कहा, "वैकल्पिक तरीकों पर प्रतिबंध लगाने के लिए कोई बड़ी साजिश या कुछ भी नहीं है।" रिक लिवेसीयूनिवर्सिटी कॉलेज लंदन में स्टेम सेल बायोलॉजी के प्रोफेसर। लेकिन उन्होंने कहा कि "मनोभ्रंश अनुसंधान में नवाचार को लेकर कुछ मुद्दे हैं।"

2016 में, क्रिश्चियन बहलजर्मनी में मेनज़ के जोहान्स गुटेनबर्ग विश्वविद्यालय के यूनिवर्सिटी मेडिकल सेंटर में जैव रसायन विज्ञान के प्रोफेसर ने अल्जाइमर रोग के कारणों के बारे में नए विचारों की एक खुली चर्चा "बियॉन्ड अमाइलॉइड" नामक एक बैठक आयोजित करने का साहसिक कदम उठाया। उन्होंने कहा, "मुझे व्यक्तिगत रूप से अमाइलॉइड क्षेत्रों के विभिन्न सहयोगियों से काफी आलोचना मिली, जिन्होंने इस तरह की बैठक करने के विचार को नापसंद किया।"

बढ़े हुए एंडोसोम

बाधाओं के बावजूद, कुछ गैर-अमाइलॉइड-कैस्केड अनुसंधान ने 2000 के दशक की शुरुआत में ऐतिहासिक प्रगति की। विशेष रूप से, सहस्राब्दी के मोड़ के आसपास एक महत्वपूर्ण खोज ने लाइसोसोमल स्पष्टीकरण में रुचि को फिर से बढ़ा दिया।

ऐनी कैटाल्डो, निक्सन की प्रयोगशाला में एक पोस्टडॉक्टरल फेलो, हार्वर्ड के दान किए गए मस्तिष्क में एंडोसोम्स नामक ऑर्गेनेल के गुणों का अध्ययन कर रही थी। एंडोसोम पुटिकाओं का एक अत्यधिक गतिशील नेटवर्क है जो कोशिका झिल्ली के नीचे बैठता है और लाइसोसोम की सहायता करता है। उनका काम कोशिका के बाहर से प्रोटीन और अन्य सामग्री लेना, उन्हें छांटना, और जहां उन्हें जाने की आवश्यकता होती है वहां भेजना है - कभी-कभी ऑटोफैगी के लिए लाइसोसोम में। (एंडोसोम्स को फेडेक्स के सेल संस्करण के रूप में सोचें, यंग ने कहा।)

कैटाल्डो ने देखा कि अल्जाइमर रोगियों के मस्तिष्क में, न्यूरॉन्स में एंडोसोम असामान्य रूप से बड़े थे, जैसे कि एंडोसोम उन प्रोटीनों को संसाधित करने के लिए संघर्ष कर रहे थे जिन्हें वे उठा रहे थे। यदि विनाश के लिए निर्धारित अणुओं को ठीक से लेबल नहीं किया जाता है, पुनर्चक्रित नहीं किया जाता है या ठीक से भेजा नहीं जाता है, तो एंडोसोमल-लाइसोसोमल मार्ग में व्यवधान कोशिकाओं के अंदर और बाहर दोनों जगह समस्याओं का एक समूह पैदा कर सकता है। (फेडएक्स ट्रकों के बेड़े में बिना छांटे, बिना डिलीवर किए गए पैकेजों के ढेर की कल्पना करें।)

दो महत्वपूर्ण बिंदुओं को छोड़कर, एंडोसोम इज़ाफ़ा केवल बढ़ती मस्तिष्क विकृति का परिणाम प्रतीत हो सकता है: यह अन्य न्यूरोडीजेनेरेटिव बीमारियों वाले लोगों के दिमाग में नहीं हुआ, जिनकी उन्होंने जांच की, केवल अल्जाइमर के साथ। और अमाइलॉइड प्लाक जमा होने से पहले ही इज़ाफ़ा होना शुरू हो गया था।

निक्सन ने कहा, "वह खोज बहुत महत्वपूर्ण थी।"

इसके अलावा, कैटाल्डो ने दिखाया कि उन लोगों में एंडोसोम बढ़े हुए थे जिनमें अभी तक अल्जाइमर के लक्षण नहीं थे लेकिन जिनमें उत्परिवर्तन हुआ था, APOE4, इससे प्रभावित हुआ कि उनका शरीर कोलेस्ट्रॉल को कैसे संभालता है। APOE4 देर से शुरू होने वाले अल्जाइमर के लिए अब तक पाया गया सबसे महत्वपूर्ण आनुवंशिक जोखिम कारक है। (फिल्म सुपरहीरो थॉर के नाम से प्रसिद्ध अभिनेता क्रिस हेम्सवर्थ को हाल ही में पता चला कि यह वह उत्परिवर्तन है जो उनके पास है।) जिन लोगों के पास इसकी एक प्रति है APOE4 अल्जाइमर विकसित होने का खतरा दो से तीन गुना बढ़ जाता है; हेम्सवर्थ जैसे लोग जिनके पास दो प्रतियां हैं, उनमें जोखिम आठ से बारह गुना बढ़ जाता है।

कैटाल्डो, निक्सन और उनके सहयोगी अपने निष्कर्ष प्रकाशित किये 2000 में। तब से, सबूतों ने न्यूरोडीजेनेरेटिव बीमारियों से लेकर "लाइसोसोमल स्टोरेज बीमारियों" तक की समस्याओं में लाइसोसोमल व्यवधानों को शामिल किया है, जिसमें विषाक्त अणु टूटने के बजाय लाइसोसोम में जमा हो जाते हैं। यह भी पता चला कि जब एपीपी को न्यूरॉन्स में अमाइलॉइड-बीटा बनाने के लिए विभाजित किया जाता है, तो यह उनके एंडोसोम के अंदर होता है। और अध्ययनों से पता चला है कि एंडोसोमल-लाइसोसोमल प्रणाली नियमित रूप से धीमी होने लगती है और उम्र बढ़ने वाली कोशिकाओं में खराबी आने लगती है - एक ऐसा तथ्य जिसने इन अंगों को दीर्घायु अनुसंधान के लिए गर्म विषयों में बना दिया है।

कैटाल्डो की 2009 में मृत्यु हो गई, और निक्सन की प्रयोगशाला में और उनके सहयोगियों के साथ एंडोसोम्स पर काम रुक गया। लेकिन स्मॉल और उनकी टीम उस समय इस अनुसंधान क्षेत्र में पूरी तरह से व्यस्त थी। 2005 में, वे सबूत पाया कुछ एंडोसोम्स में, रेट्रोमर के रूप में जाना जाने वाला प्रोटीन का एक कॉम्प्लेक्स अल्जाइमर रोग में खराब हो सकता है और एंडोसोमल ट्रैफिक जाम को ट्रिगर कर सकता है जो न्यूरॉन्स में अमाइलॉइड जमा होने का कारण बनता है।

आनुवंशिकी की प्रेरक शक्ति

जिस तरह हार्डी की प्रयोगशाला और अन्य में आनुवांशिकी प्रयोगों ने सबसे पहले अमाइलॉइड कैस्केड परिकल्पना को प्रमुखता देने में मदद की, आनुवंशिकी ने पिछले 15 वर्षों में वैकल्पिक परिकल्पनाओं के लिए भी कुछ ऐसा ही किया। लिव्से ने कहा, "जेनेटिक्स को निश्चित रूप से लोगों के लिए चीजों को समझने और समझने के लिए एंकर के रूप में देखा जाता है।"

2007 में शुरूजीनोम के बड़े पैमाने पर सांख्यिकीय अध्ययनों ने अल्जाइमर के लिए दर्जनों नए आनुवंशिक जोखिमों की पहचान की। ये जीन आम तौर पर अपने प्रभावों की तुलना में बहुत कमज़ोर थे APOE4, लेकिन उन सभी ने यह संभावना बढ़ा दी कि किसी को अल्जाइमर हो सकता है। उन्होंने रोग के देर से शुरू होने वाले रूपों को सीधे कोशिकाओं में कई जैव रासायनिक मार्गों से जोड़ा, जिनमें प्रतिरक्षा प्रणाली, कोलेस्ट्रॉल चयापचय और एंडोसोमल-लाइसोसोमल सिस्टम शामिल हैं। इनमें से कई जीन अल्जाइमर रोग में सबसे पहले सक्रिय होने वालों में से थे। निक्सन ने कहा, ये खोजें तब हुईं जब दूसरों को विश्वास होने लगा कि "यह सार्थक है।"

एंडोसोमल-लाइसोसोमल परिकल्पना न केवल अधिक ठोस होती जा रही थी; इसके अल्जाइमर पहेली का एक अनिवार्य हिस्सा बनने की संभावना बढ़ती जा रही थी।

हालाँकि, अमाइलॉइड कैस्केड परिकल्पना के समर्थक अब भी मानते हैं कि आनुवंशिकी उनके पक्ष में है। अल्जाइमर के खतरे को बढ़ाने के बजाय सीधे तौर पर अल्जाइमर का कारण बनने वाले ज्ञात केवल तीन जीन प्रोटीन एपीपी (जेनिंग्स परिवार का अभिशाप), प्रीसेनिलिन 1 और प्रीसेनिलिन 2 हैं - और इन तीनों में उत्परिवर्तन के कारण अमाइलॉइड का ढेर लग जाता है। .

तंज़ी ने कहा, "जो कोई भी इसे देखता है और कहता है कि अमाइलॉइड रोग का कारण नहीं है, वह या तो अपना सिर ज़मीन में छिपा रहा है, या कपटी हो रहा है।" "जेनेटिक्स आपको मुक्त कर देगा।"

लेकिन अध्ययनों ने यह भी सुझाव दिया है कि वे जीन ऐसे तरीकों से शामिल हो सकते हैं जो अमाइलॉइड परिकल्पना पर निर्भर नहीं करते हैं। उदाहरण के लिए, 2010 में, निक्सन और उनकी टीम की रिपोर्ट प्रीसेनिलिन 1 में उत्परिवर्तन ने लाइसोसोमल फ़ंक्शन को बाधित कर दिया। साक्ष्य यह भी सुझाव देते हैं कि सभी तीन कारण जीन एंडोसोम को प्रफुल्लित करने में शामिल हैं।

निष्कर्षों का क्या मतलब है, इस पर बहस अभी भी तीखी है, लेकिन अल्जाइमर क्षेत्र के कई शोधकर्ताओं को अपने पैरों तले जमीन खिसकने का एहसास हो रहा है क्योंकि क्षेत्र इस विचार की ओर बढ़ रहा है कि "एमिलॉयड महत्वहीन नहीं है, लेकिन यह एकमात्र चीज नहीं है," निक्सन ने कहा। "अब पर्याप्त संख्या में लोग [ऑन बोर्ड] हैं, मुझे लगता है कि संदेश यह है, 'अब अपना काम खुद करें।'"

मनोभ्रंश के फूल

निक्सन की मेज़ पर जून अंक की एक प्रति है नेचर न्यूरोसाइंस, और उसके बगल में एक मग जिस पर अंक का कवर छपा हुआ है, उसे अध्ययन के प्रमुख लेखक ने दिया था।

उस अंक के कवर फीचर में, निक्सन और उनकी टीम ने अब तक के सबसे शक्तिशाली सबूतों में से एक की सूचना दी कि अमाइलॉइड परिकल्पना का सरल संस्करण गलत है और न्यूरॉन्स के भीतर कुछ गहरा मौलिक रूप से खराब है। यदि चूहों और मुट्ठी भर मानव ऊतकों में उनके निष्कर्ष अनुवर्ती अध्ययनों में सही साबित होते हैं, तो वे अल्जाइमर रोग की उत्पत्ति के बारे में हमारी समझ को गंभीर रूप से बदल सकते हैं।

एक नवीन जांच का उपयोग करते हुए, उन्होंने चूहों में ऑटोफैगी में शामिल लाइसोसोम को फ्लोरोसेंट रूप से लेबल किया जो आनुवंशिक रूप से अल्जाइमर रोग विकसित करने के लिए प्रेरित थे। जांच ने शोधकर्ताओं को एक विशाल कन्फोकल माइक्रोस्कोप के तहत जीवित चूहों में रोग की प्रगति को देखने की अनुमति दी। निक्सन ने कहा, परिणामी माइक्रोग्राफ में से पहला "अब तक एकत्र की गई सबसे शानदार छवि" थी। "यह मेरे द्वारा देखी गई किसी भी चीज़ के दायरे से बहुत बाहर था।" इसमें मस्तिष्क में फूलों जैसी संरचनाएं दिखाई दीं।

ये "फूल" प्रोटीन और अणुओं के विषाक्त संचय से उभरे हुए न्यूरॉन्स बन गए। टीम के सदस्यों के बीच एक प्रतियोगिता के बाद, टीम ने इन न्यूरॉन्स का नाम "पेंथोस" रखने का निर्णय लिया, जो फूल के लिए प्राचीन ग्रीक शब्द (एंथोस) से आया है, जिसमें जहर के लिए "पी" जोड़ा गया है।

आगे के काम से पता चला कि PANTHOS न्यूरॉन्स ऑटोफैगी के गलत होने के उत्पाद थे। आम तौर पर ऑटोफैगी में, पाचन एंजाइमों को ले जाने वाले अत्यधिक अम्लीय लाइसोसोम अपशिष्ट ले जाने वाले पुटिकाओं के साथ फ्यूज हो जाते हैं। संलयन के परिणामस्वरूप एक संरचना बनती है जिसे ऑटोलिसोसोम के रूप में जाना जाता है, जिसमें अपशिष्ट को पचाया जाता है और फिर कोशिका में पुनर्चक्रित किया जाता है। हालाँकि, अल्जाइमर से पीड़ित चूहों में, ऑटोलिसोसोम अमाइलॉइड-बीटा और अन्य अपशिष्ट प्रोटीन के संचय के साथ सूज रहे थे। अपशिष्ट को पचाने के लिए एंजाइमों के लिए लाइसोसोम और ऑटोलिसोसोम पर्याप्त अम्लीय नहीं थे।

न्यूरॉन्स अधिक से अधिक ऑटोलिसोसोम बनाते रहे, जिनमें से प्रत्येक बड़ा और बड़ा होता गया। जल्द ही वे कोशिका झिल्ली में छेद कर रहे थे, उसे बाहर की ओर धकेल रहे थे और निक्सन द्वारा देखे गए फूलों के आकार की "पंखुड़ियाँ" बना रहे थे। उकेरे हुए ऑटोलिसोसोम भी न्यूरॉन के केंद्र में जमा हो गए, वहां के ऑर्गेनेल के साथ जुड़ गए और अमाइलॉइड फाइब्रिल के ढेर बन गए जो प्लाक की तरह दिखने लगे।

अंततः, ऑटोलिसोसोम फट गए और अपने विषैले एंजाइम छोड़े, जिससे कोशिका क्षतिग्रस्त हो गई और धीरे-धीरे नष्ट हो गई। मृत कोशिका की सामग्री आसपास के स्थान में लीक हो गई - और आस-पास की कोशिकाओं को जहर देना शुरू कर दिया, जो विस्फोट से पहले पैन्थोस न्यूरॉन्स भी बन गए। माइक्रोग्लिया, कोशिकाएं जो मस्तिष्क की प्रतिरक्षा प्रणाली का हिस्सा हैं, गंदगी को साफ करने के लिए आगे आईं, लेकिन इस प्रक्रिया में उन्होंने आस-पास के न्यूरॉन्स को भी नुकसान पहुंचाना शुरू कर दिया।

निक्सन और उनके सहकर्मियों को कुछ और भी एहसास हुआ: पारंपरिक धुंधलापन और इमेजिंग तरीकों के साथ, PANTHOS न्यूरॉन्स के अंदर ऑटोलिसोसोम में जमा होने वाले प्रोटीन का द्रव्यमान कोशिकाओं के बाहर बिल्कुल क्लासिक अमाइलॉइड प्लाक जैसा दिखता होगा। बाह्यकोशिकीय अमाइलॉइड प्लाक कोशिकाओं को नहीं मार रहे थे - क्योंकि कोशिकाएँ पहले ही मर चुकी थीं।

उनकी खोज से पता चला कि एंटी-एमिलॉयड उपचार व्यर्थ होंगे। निक्सन ने कहा, "यह कब्रिस्तान में दफनाए गए किसी व्यक्ति की बीमारी का इलाज करने की कोशिश करने जैसा है।" "पट्टिका हटाने का मतलब समाधि का पत्थर हटाना है।"

क्योंकि उनके प्रारंभिक निष्कर्ष चूहों में थे, टीम ने मानव नमूनों में समान PANTHOS न्यूरॉन्स की खोज की। यह जानते हुए कि क्या खोजना है, उन्होंने उन्हें आसानी से पा लिया। निक्सन की प्रयोगशाला में एक अंधेरे और धूल भरे कमरे के आधे हिस्से को भरने वाले कन्फोकल माइक्रोस्कोप के नियंत्रण पर बैठे, अनुसंधान वैज्ञानिक फिलिप स्टावराइड्स मानव अल्जाइमर मस्तिष्क के नमूनों में से एक पर फोकस के क्षेत्र को ऊपर और नीचे टॉगल किया। जहरीले "फूलों" के हरे, लाल और नीले रंग की चमकीली फुहारों से माइक्रोस्कोप की स्क्रीन भर गई।

"यह वास्तव में एक बहुत ही दिलचस्प पेपर है, और उद्देश्य के करीब एक कदम है," उन्होंने कहा चार्लोट ट्यूनिसन, एम्स्टर्डम यूनिवर्सिटी मेडिकल सेंटर में न्यूरोकैमिस्ट्री के प्रोफेसर। उन्होंने कहा कि अल्जाइमर रोग में शुरुआती व्यवधानों के तंत्र को समझने से न केवल दवाएं विकसित करने में मदद मिल सकती है, बल्कि बायोमार्कर की पहचान करने में भी मदद मिल सकती है। पेरी ने कहा, ''पेपर असाधारण था।''

एसेन ने कहा, लोगों ने लंबे समय से इस बात पर बहस की है कि अमाइलॉइड का कौन सा रूप सबसे जहरीला है और यह कहां सबसे अधिक नुकसान पहुंचाता है, और इस अध्ययन ने पर्याप्त सबूत दिए हैं कि इंट्रासेल्युलर अमाइलॉइड बीमारी में महत्वपूर्ण भूमिका निभा सकता है। उन्होंने कहा, अब दिलचस्प बात यह हो सकती है कि न्यूरोपैथोलॉजिस्ट यह जांचें कि अल्जाइमर के मस्तिष्क में ये असामान्यताएं कितनी बार और बड़े पैमाने पर दिखाई देती हैं। ड्रग थेरेपी अनुसंधान के लिए, उनका मानना ​​है कि अब "छोटे अणुओं की खोज जारी रखने का और भी अधिक कारण है जो कोशिका में प्रवेश कर सकते हैं और वास्तव में अमाइलॉइड-बीटा उत्पन्न करने वाले एंजाइमों को रोक सकते हैं।"

पैन्थोस पेपर प्रकाशित होने के बाद से, निक्सन और उनकी टीम ने यह पता लगाया होगा कि अल्जाइमर के रोगियों में लाइसोसोम ठीक से अम्लीकृत क्यों नहीं हो रहे हैं। जब एपीपी एंडोसोम में पच रहा होता है, तो उपोत्पादों में से एक अमाइलॉइड-बीटा होता है, लेकिन दूसरा एक प्रोटीन होता है जिसे बीटा-सीटीएफ कहा जाता है। बहुत अधिक बीटा-सीटीएफ लाइसोसोम की अम्लीकरण प्रणाली को बाधित करता है। निक्सन ने कहा कि बीटा-सीटीएफ दवा विकास के लिए एक और महत्वपूर्ण संभावित लक्ष्य हो सकता है जिसे आम तौर पर नजरअंदाज कर दिया गया है।

हाथी के सभी अंग

PANTHOS पेपर प्रकाशित करने के एक सप्ताह बाद, निक्सन और कई अन्य शोधकर्ताओं को ऑस्कर फिशर पुरस्कार से सम्मानित किया गया, यह पुरस्कार टेक्सास विश्वविद्यालय, सैन एंटोनियो में अल्जाइमर रोग के प्रचलित सिद्धांतों से परे नए विचारों के लिए दिया गया था।

मूल रूप से यह पुरस्कार उस व्यक्ति के लिए था जो अल्जाइमर रोग के कारणों की सबसे व्यापक व्याख्या के साथ आया था। निक्सन ने कहा, लेकिन संस्थापकों ने अंततः इसे कई पुरस्कारों में बांट दिया "क्योंकि इस तरह की जटिल बीमारी के हर अलग पहलू को पकड़ना असंभव है"।

निक्सन ने प्रोटीन को स्थानांतरित करने के लिए एंडोसोम और प्रोटीन को साफ़ करने के लिए लाइसोसोम की क्षमता में समस्याओं के वर्णन के लिए पुरस्कार जीता। दूसरों ने कोलेस्ट्रॉल चयापचय, माइटोकॉन्ड्रिया, तंत्रिका स्टेम कोशिकाओं और न्यूरॉन पहचान में असामान्यताओं पर अपने काम के लिए जीता।

पैथोलॉजी में घटनाओं का परिकल्पित क्रम अस्पष्ट है; पहले, दूसरे या तीसरे स्थान पर क्या आता है, इसके लिए विभिन्न तर्क दिए जा सकते हैं। लेकिन सभी निष्क्रिय रास्ते - जिनमें एंडोसोम और लाइसोसोम, प्रतिरक्षा प्रणाली, कोलेस्ट्रॉल चयापचय, माइटोकॉन्ड्रिया, तंत्रिका स्टेम कोशिकाएं और बाकी शामिल हैं - एक विशाल पहेली के आपस में जुड़े हुए टुकड़े हो सकते हैं।

निक्सन ने कहा, "मेरे विचार से, उन सभी को एक इकाई में एकीकृत किया जा सकता है, जिसे मैं हाथी कहता हूं।" उदाहरण के लिए, एंडोसोमल-लाइसोसोमल डिसफंक्शन अन्य सभी मार्गों को आसानी से प्रभावित कर सकता है और व्यक्तिगत कोशिकाओं और मस्तिष्क में व्यवधान पैदा कर सकता है। लेकिन अगर विकार आपस में जुड़े हुए हैं, तो अल्जाइमर रोग के लिए एक भी निश्चित ट्रिगर नहीं हो सकता है।

अन्य शोधकर्ता भी अल्जाइमर रोग को एक एकल असतत विकार के रूप में नहीं, बल्कि कई प्रक्रियाओं के रूप में देखने लगे हैं जो एक साथ गलत हो जाती हैं। यदि यह सच है, तो ऐसे उपचार जो इस कैस्केड में केवल एक प्रोटीन को लक्षित करते हैं, जैसे कि अमाइलॉइड, का अधिक चिकित्सीय लाभ नहीं हो सकता है। लेकिन दवाओं का एक कॉकटेल - मान लीजिए, एक जो हाथी के पैरों को निशाना बनाता है, एक जो उसकी पूंछ को निशाना बनाता है और एक जो उसकी सूंड को निशाना बनाता है - जानवर को गिराने के लिए पर्याप्त हो सकता है।

निक्सन ने कहा, फिर भी, बहुत से लोग इस बात पर बहस करने पर जोर देते हैं कि अल्जाइमर किस कारण से एक या एक समस्या है। उन्होंने यह तर्क देते हुए उसे डांटा कि एंडोसोमल-लाइसोसोमल तंत्र के महत्व के बारे में उनकी मान्यताओं का मतलब यह होना चाहिए कि उन्हें विश्वास नहीं है कि बीमारी में अमाइलॉइड-बीटा की कोई भूमिका है। उन्होंने कहा, "यह ऐसा है जैसे आप दो प्रासंगिक विचारों को एक साथ नहीं रख सकते।"

उन्होंने कहा, अल्जाइमर रोग में, अमाइलॉइड-बीटा एक हत्यारा हो सकता है, लेकिन विषाक्त संचय करने वाले प्रोटीन की एक श्रृंखला भी हो सकती है जो कोशिका को मारने में समान रूप से महत्वपूर्ण हैं। अमाइलॉइड-बीटा कचरे के डिब्बे में केले के छिलके की तरह है। निक्सन ने कहा, "वहां ढेर सारा अन्य कचरा है जो केले के छिलके से भी अधिक घृणित हो सकता है।"

स्मॉल इस बात से सहमत हैं कि एंडोसोमल-लाइसोसोमल परिकल्पना, न्यूरोइन्फ्लेमेशन परिकल्पना और अमाइलॉइड कैस्केड परिकल्पना को किसी बिंदु पर एक बड़े सिद्धांत में संयोजित करना सबसे अधिक सार्थक हो सकता है। उन्होंने कहा, ''आप इसे ऑकैम-रेजर बना सकते हैं।''

इस व्यापक परिप्रेक्ष्य को अपनाने के निहितार्थ अल्जाइमर क्षेत्र से परे तक पहुंच सकते हैं। अल्जाइमर से प्राप्त सुराग हमें पार्किंसंस रोग और एमियोट्रोफिक लेटरल स्क्लेरोसिस (एएलएस, या लू गेहरिग्स रोग) और उम्र बढ़ने जैसे अन्य न्यूरोडीजेनेरेटिव विकारों को समझने में मदद कर सकते हैं। इसका उलटा भी लागू हो सकता है: वीवर अक्सर एएलएस और पार्किंसंस साहित्य भी पढ़ते हैं, उम्मीद करते हैं कि उनकी अंतर्दृष्टि "हमारी दुनिया में बदल जाएगी", उन्होंने कहा।

नई दवाएं, नए सिद्धांत

अमाइलॉइड कैस्केड परिकल्पना से परे स्पष्टीकरण के लिए उत्साह का मतलब यह नहीं है कि लोगों ने अब परीक्षण की जा रही एंटी-एमिलॉयड दवाओं में रुचि खो दी है। एसेन और कई अन्य शोधकर्ता अभी भी आशावादी हैं कि हम लेकेनमैब की मध्यम सफलता पर निर्माण कर सकते हैं। भले ही दवाएं अल्जाइमर रोग में जो कुछ गलत है उसका केवल एक हिस्सा ही संबोधित करती हों, कोई भी सुधार रोगियों के लिए जीवन रेखा हो सकता है।

वीवर ने कहा, "मरीजों को कुछ चाहिए।" "और मैं वास्तव में आशा करता हूं कि इनमें से एक [विचार] सही निकले।"

इतने वर्षों की दवा विफलताओं के बाद, लेकेनमैब के परिणाम हार्डी के लिए स्वागत योग्य समाचार थे। उन्होंने लंदन से सैन फ्रांसिस्को के लिए उड़ान भरी ताकि नवंबर के अंत में अल्जाइमर रोग सम्मेलन पर क्लिनिकल परीक्षण के परिणाम प्रस्तुत किए जाने पर वह उपस्थित रह सकें। वह नतीजों को घर से ऑनलाइन देख सकता था, लेकिन वह उत्साह का हिस्सा बनना चाहता था और "यह सुनना चाहता था कि दूसरे लोग नतीजों के बारे में क्या सोचते हैं।"

भले ही हार्डी ने दशकों पहले अमाइलॉइड कैस्केड परिकल्पना को लॉन्च करने में मदद की थी और अभी भी इसकी शक्ति में विश्वास करते हैं, वह हमेशा विचारों को विकसित करने के लिए बेहद ग्रहणशील रहे हैं।

2013 में, हार्डी और उनकी टीम ने पाया कि प्रतिरक्षा प्रणाली में शामिल जीन में उत्परिवर्तन से देर से शुरू होने वाले अल्जाइमर रोग के विकास का खतरा बढ़ सकता है। तब से, उन्होंने अपनी प्रयोगशाला का ध्यान माइक्रोग्लिया के अध्ययन पर केंद्रित कर दिया है। उन्हें संदेह है कि अमाइलॉइड जमा हानिकारक सूजन पैदा करने के लिए सीधे माइक्रोग्लिया को सक्रिय कर सकता है।

कई शोधकर्ताओं के लिए, प्रतिरक्षा प्रणाली अल्जाइमर के लिए एक आकर्षक रूप से लचीली व्याख्या प्रदान करती है, जो अमाइलॉइड परिकल्पना और अन्य विचारों दोनों के साथ फिट बैठती है। के जुलाई 2020 अंक में एक रिपोर्ट नुकीला मनोभ्रंश के लिए विभिन्न प्रकार के ज्ञात जोखिम कारकों को सूचीबद्ध किया गया है, जिनमें वायु प्रदूषण से लेकर बार-बार होने वाले सिर के आघात से लेकर प्रणालीगत संक्रमण तक शामिल हैं। "मेरा मतलब है, यह लगातार चलता रहता है," वीवर ने कहा। "वे रात और दिन की तरह भिन्न हैं।"

उन्होंने आगे कहा, जो धागा उन्हें जोड़ता है, वह प्रतिरक्षा प्रणाली है। यदि आप अपना सिर पीटते हैं और ऊतकों को नुकसान पहुंचाते हैं, तो प्रतिरक्षा प्रणाली गंदगी को साफ करने के लिए आगे आती है; यदि आप किसी वायरस से संक्रमित हो जाते हैं, तो आपकी प्रतिरक्षा प्रणाली उससे लड़ने के लिए जाग जाती है; वायु प्रदूषण प्रतिरक्षा प्रणाली को सक्रिय करता है और सूजन का कारण बनता है। वीवर ने कहा, अध्ययनों से पता चला है कि सामाजिक अलगाव से भी मस्तिष्क में सूजन हो सकती है और अवसाद मनोभ्रंश के लिए एक ज्ञात जोखिम कारक है।

प्रतिरक्षा प्रणाली लाइसोसोमल प्रणाली से भी घनिष्ठ रूप से जुड़ी हुई है। यंग ने कहा, "कोशिकाएं प्रोटीन को आंतरिक बनाने, विघटित करने या पुनर्चक्रित करने के लिए लाइसोसोमल मार्ग का उपयोग कैसे करती हैं, यह इस बात के लिए महत्वपूर्ण है कि न्यूरोइम्यून प्रतिक्रिया कैसे हो सकती है।"

लेकिन एंडोसोमल-लाइसोसोमल नेटवर्क भी बहुत बारीकी से ट्यून किया गया है और इसमें कई गतिशील हिस्से हैं जो विभिन्न प्रकार की कोशिकाओं में अलग-अलग तरीके से काम करते हैं। यंग ने कहा, इससे लक्ष्य बनाना मुश्किल हो जाता है। फिर भी, उन्हें उम्मीद है कि अगले कुछ वर्षों में इस नेटवर्क को लक्षित करने वाले नए नैदानिक ​​परीक्षण सामने आएंगे। यंग, स्मॉल और निक्सन सभी इस नेटवर्क के विभिन्न पहलुओं को लक्षित करने पर काम कर रहे हैं।

अमाइलॉइड कैस्केड परिकल्पना के आकर्षण का एक हिस्सा यह था कि यह अल्जाइमर रोग का एक सरल समाधान पेश करता था। इनमें से कुछ अन्य परिकल्पनाएँ जटिलता की अतिरिक्त परतें लाती हैं, लेकिन यह एक ऐसी जटिलता है जिससे वैज्ञानिक - और स्टार्टअप की बढ़ती संख्या - अब निपटने के लिए तैयार दिख रहे हैं।

राहत का इंतजार है

ट्रैवाग्लिनी अपने डॉक्टरेट कार्य के अंतिम चरण में अल्जाइमर अनुसंधान में वापस चले गए। अक्टूबर 2021 में, उन्होंने एलन इंस्टीट्यूट में बीमारी से मरने वाले लोगों के मस्तिष्क के नमूनों के टुकड़ों को छानना शुरू किया। वह और उनकी टीम इसे संकलित कर रहे हैं सिएटल अल्जाइमर रोग सेल एटलस - एक संदर्भ जो मस्तिष्क की कोशिकाओं के विविध मिश्रण पर रोग के प्रभावों का विवरण देगा। उस काम के हिस्से के रूप में, वे अल्जाइमर रोग की प्रगति के दौरान कॉर्टेक्स में सौ से अधिक प्रकार की कोशिकाओं की गतिविधि में परिवर्तन का विश्लेषण कर रहे हैं।

ट्रैवाग्लिनी ने कहा, "बीमारी का सेलुलर चेहरा बहुत महत्वपूर्ण है, क्योंकि यह इन सभी आणविक परिवर्तनों और परिकल्पनाओं को उस कोशिका के संदर्भ में रखता है जिसमें वे वास्तव में घटित हो रहे हैं।" यदि आप किसी डिश में कोशिकाओं पर अमाइलॉइड या टाऊ प्रोटीन डालते हैं, तो कोशिकाएं खराब होने लगती हैं और मरने लगती हैं। "लेकिन यह इतना स्पष्ट नहीं है कि विभिन्न प्रकार की कोशिकाएँ कैसे बदल रही हैं।"

उनके काम से पहले से ही दिलचस्प अंतर्दृष्टि सामने आई है, जैसे कि तथ्य यह है कि बीमारी के प्रति सबसे संवेदनशील न्यूरॉन्स वे हैं जिन्होंने मस्तिष्क के प्रांतस्था में अतिरिक्त-लंबे संबंध बनाए हैं - जहां हमारी अधिकांश संज्ञानात्मक क्षमता उत्पन्न होती है। उन्होंने कहा, उस प्रकार की कोशिका के बारे में कुछ बात उसे बीमारी के प्रति अधिक संवेदनशील बना सकती है।

ट्रैवाग्लिनी और उनके सहकर्मियों ने माइक्रोग्लिया जैसी कोशिकाओं की संख्या में भी वृद्धि देखी है, जिससे इस विचार में और भी अधिक सबूत जुड़ गए हैं कि न्यूरोइन्फ्लेमेशन प्रक्रिया का एक प्रमुख हिस्सा है। उन्होंने पहले से ही ऐसे कई जीनों का पता लगाया है जो अल्जाइमर रोग वाले लोगों के मस्तिष्क में अनुचित तरीके से व्यक्त होते हैं, जिनमें लाइसोसोमल-एंडोसोमल नेटवर्क से जुड़े जीन भी शामिल हैं। आखिरकार, उनका काम उस समय का पता लगाने में मदद कर सकता है जब विशिष्ट कोशिकाओं में चीजें गलत हो जाती हैं, जिससे बीमारी के सबसे बड़े रहस्यों में से एक का पता चलता है।

ट्रैवाग्लिनी ने जितनी बार संभव हो सके अपने दादा-दादी से मिलने की कोशिश की है। कुछ समय पहले, उनकी दादी को सहायता प्राप्त स्मृति गृह में ले जाने की आवश्यकता थी; उनके दादा भी गए थे. ट्रैवाग्लिनी ने कहा, "वह उसके साथ रहना चाहता था।"

कॉलेज में फिलाडेल्फिया में मिलने के बाद से वे लगातार साथी थे; उनकी शादी 60 साल से भी पहले जापान में हुई थी, जहां वह सैन्य सेवा के लिए तैनात थे। उसके लिए उसे दूर जाते हुए देखना हमेशा कठिन रहा है, लेकिन हाल ही में यह और भी कठिन हो गया जब उसे भी अल्जाइमर नहीं, बल्कि डिमेंशिया का पता चला। वह उसके बारे में प्यार से बात करता था, लेकिन फिर यह भी कहता था कि "वह अब मुझे वास्तव में पसंद नहीं करती," ट्रावाग्लिनी ने कहा। परिवार उसे याद दिलाएगा कि यह सच नहीं था, कि यह बीमारी थी।

1 दिसंबर की सुबह, ट्रैवाग्लिनी की दादी की मृत्यु हो गई। वह 91 वर्ष की थीं।

उनका अल्जाइमर इतना आगे बढ़ चुका था कि वह समझ नहीं पा रही थीं कि उनका पोता क्या काम कर रहा है, लेकिन उनके दादाजी को कम से कम यह जानने का मौका मिला कि ट्रावाग्लिनी ने डिमेंशिया के क्षेत्र में शोध किया है। ट्रैवाग्लिनी ने कहा, "उन्हें वास्तव में इस पर गर्व था।"

ट्रैवाग्लिनी जैसे शोधकर्ताओं के लिए परिवार का समर्थन कई मायनों में मायने रखता है। लाखों परिवार अल्जाइमर रोग की समझ को आगे बढ़ाने के लिए नई दवाओं और नए विचारों के परीक्षण में मदद करने के लिए स्वेच्छा से काम कर रहे हैं, यह अच्छी तरह से जानते हुए कि परिणाम जल्द ही उनकी मदद के लिए पर्याप्त नहीं होंगे।

जब तक प्रभावी उपचार नहीं मिल जाता, पतीरा अपनी देखभाल में मनोभ्रंश रोगियों का इलाज करना जारी रखेगी, यात्रा के दौरान उनका हाथ पकड़कर और उनके परिवारों के साथ उनके विकसित होते रिश्तों को संभालने में उनकी मदद करेगी। उनके मरीज़ों का सबसे बड़ा डर यह है कि वे अब अपने पोते-पोतियों को नहीं पहचान पाएंगे। उन्होंने कहा, "अपने बारे में सोचना दर्दनाक है।" "और प्रियजनों के लिए यह सोचना दर्दनाक है।"

क्षेत्र में अनुसंधान, जो अब अन्य विकल्पों के लिए अधिक खुला है, अच्छी और बुरी दोनों खबरों के साथ आगे बढ़ता रहेगा। पतीरा ने कहा, "भले ही पढ़ाई काम न आए, लेकिन आप असफलताओं से कुछ सीखते हैं।" "एक चिकित्सक के रूप में यह निराशाजनक है, लेकिन यह विज्ञान के लिए अच्छा है।"

'कैरोल को निहितार्थ पता था'

हार्डी की खोज के कुछ ही समय बाद कि एपीपी जीन के कारण ही उनका परिवार अल्जाइमर से इतना पीड़ित था, कैरोल जेनिंग्स ने अल्जाइमर रोग अनुसंधान के लिए पूर्णकालिक समर्थन और वकालत करने के लिए एक शिक्षक के रूप में अपनी नौकरी छोड़ दी। अगले दशकों में, उन्होंने हार्डी के साथ और फिर यूनिवर्सिटी कॉलेज लंदन में अन्य शोधकर्ताओं के साथ मिलकर काम किया।

जेनिंग्स ने कभी भी आनुवंशिक परीक्षण नहीं कराया एपीपी उत्परिवर्तन के कारण उसके पिता, तीन चाची और एक चाचा - उसके परिवार के 11 लोगों में से पांच - में अल्जाइमर रोग विकसित हो गया। कैरोल के पति स्टुअर्ट जेनिंग्स, जो एक मेथोडिस्ट मंत्री और इतिहासकार हैं, ने कहा, "उसने नहीं सोचा था कि यह सार्थक था, क्योंकि ऐसा कुछ भी नहीं था जो हम कर सकते थे।" “वह कहती थी, 'कल मैं बस की चपेट में आ सकती हूं; 30 साल बाद जो होने वाला है उसके बारे में चिंता क्यों करें?'' उनके दो बच्चों का भी परीक्षण नहीं किया गया है।

2012 में, कैरोल जेनिंग्स को अल्जाइमर रोग का पता चला था। वह 58 वर्ष की थीं.

कैरोल जेनिंग्स उन बहुत छोटे लोगों में से एक हैं जिन्हें शोधकर्ता देख सकते हैं और बता सकते हैं कि उनका मस्तिष्क क्यों ख़राब हुआ है। अल्जाइमर के अधिकांश रोगियों का मस्तिष्क, जिनकी बीमारी किसी विशिष्ट जीन से बंधी नहीं है, व्याख्या के लिए अधिक खुले हैं।

स्टुअर्ट जेनिंग्स ने कहा, "दिलचस्प बात यह है कि शुरुआती लक्षण यह थे कि जो चीजें उसने बुरी तरह से कीं वे बदतर हो गईं।" "हम सब मज़ाक करते थे कि वह शयनकक्ष से बाथरूम तक जाते-जाते भटक सकती है।" आख़िरकार, यह अक्षरशः सत्य हो गया। वह हमेशा टालमटोल करती थी, लेकिन अंतिम समय में वह बहुत व्यस्त हो गई।

फिर जिन चीज़ों में वह अच्छी थी, जैसे पैकिंग करना और व्यवस्थित करना, वे ख़राब होने लगीं। स्टुअर्ट ने कहा, "उसे औपचारिक निदान पाने में वर्षों लग गए, लेकिन एक बार जब उसे पता चला, तो पहले कुछ दिनों तक यह दर्दनाक था:" कैरल को पता था कि इसके निहितार्थ क्या थे।

तो वह निर्देश देने लगी. जब वह मर जाएगी, तो उसने स्टुअर्ट से कहा, उसका मस्तिष्क यूनिवर्सिटी कॉलेज लंदन की टीम द्वारा संचालित मस्तिष्क बैंक को दान कर दिया जाना चाहिए, जैसा कि उसके अन्य पीड़ित परिवार के सदस्यों के मस्तिष्क को किया गया है। उसने उससे कहा कि अगर वह सामना नहीं कर सकता तो उसे उसे घर पर रखने की ज़रूरत नहीं है, लेकिन उसे उसे साफ़ रखना होगा। सभी छोटी-छोटी जानकारियों को सुलझा लिया गया। “वह प्रतिभाशाली थी। उसने यह सब व्यवस्थित कर लिया। स्टुअर्ट ने कहा, मैंने वास्तव में उसका समर्थन किया।

वह उसे घर पर रखने में कामयाब रहा है, और यूसीएल शोधकर्ता जेनिंग्स परिवार का अनुसरण करना जारी रखते हैं। कैरोल और स्टुअर्ट का बेटा जॉन भी अब उनके साथ मिलकर काम करता है।

जब वह ज़ूम पर बात कर रहा था, स्टुअर्ट कभी-कभी कैरोल के सिर को अपनी बगल की सीट से थपथपाता था, क्योंकि वह सर्दी के कारण बिस्तर पर लेटी हुई थी। अल्जाइमर के कारण, वह कुछ संकेतों का हां या ना में जवाब देने के अलावा बिस्तर से बाहर नहीं निकल सकती या बात नहीं कर सकती। बातचीत के दौरान, उसकी नींद आती-जाती रही - लेकिन जब वह जाग गई और साक्षात्कार देख रही थी, तो ऐसा नहीं लगा कि वह चुप थी।

शायद उन क्षणों में उनका कुछ हिस्सा मंच पर वापस आकर अल्जाइमर रोग के बारे में व्याख्यान दे रहा था, शब्दों को सहजता से एक साथ जोड़ रहा था, दर्शकों को प्रेरित और जागृत कर रहा था। अपनी बातचीत में, वह इस विचार पर जोर देती थीं कि "यह परिवारों के बारे में है, टेस्ट ट्यूब और प्रयोगशालाओं के बारे में नहीं," स्टुअर्ट ने कहा। "मुझे लगता है कि ड्रग प्रतिनिधियों के लिए यह सुनना काफी शक्तिशाली था।"

कैरोल इस बात से परेशान नहीं थी कि उसकी मदद के लिए रोग-परिवर्तक उपचार समय पर नहीं पहुंचे - उसके लिए, यह एक छोटी सी बात थी। स्टुअर्ट ने कहा, "कैरोल ने हमेशा इस सिद्धांत पर काम किया कि यह बच्चों और अगली पीढ़ियों के लिए है।"