Életed vakációján élsz Kenyában, szafari közben átszeled a szavannát, miközben az idegenvezető az elefántokra mutat jobbra, az oroszlánokra pedig balra. Évekkel később bemész egy virágüzletbe szülővárosodban, és valami olyan illatot érzel, mint a tájat tarkító sakálfák virágai. Ha becsukod a szemed, az üzlet eltűnik, és visszakerülsz a Land Roverbe. Mélyen beszívva mosolyogsz a boldog emléken.
Most tekerjünk vissza. Életed vakációján élsz Kenyában, szafari közben átszeled a szavannát, miközben az idegenvezető jobbra mutat az elefántokra, balra pedig az oroszlánokra. A szeme sarkából észreveszi, hogy egy orrszarvú követi a járművet. Hirtelen feléd száguld, és az idegenvezető odakiált a sofőrnek, hogy nyomja meg a gázt. Az adrenalin emelkedése közben azt gondolod: "Így fogok meghalni." Évekkel később, amikor belépsz egy virágüzletbe, az édes virágillattól megborzongsz.
„Az agyad alapvetően pozitív vagy negatív érzésekkel társítja a szagot” – mondta Hao Li, a kaliforniai Salk Institute for Biological Studies posztdoktori kutatója. Ezek az érzések nem csak az emlékezethez kapcsolódnak; ennek részei: Az agy érzelmi „valenciát” rendel az információhoz, ahogy azt kódolja, és a tapasztalatokat jó vagy rossz emlékekként zárja el.
És most már tudjuk, hogyan csinálja ezt az agy. Mint Li és csapata közelmúltban közölték in Természet, a különbséget a mosolyt idéző és a borzongást kiváltó emlékek között a neurotenzinként ismert kis peptidmolekula határozza meg. Azt találták, hogy ahogy az agy az adott pillanatban új tapasztalatokat ítél meg, a neuronok módosítják a neurotenzin felszabadulását, és ez az eltolódás a beérkező információkat különböző idegpályákon küldi el, hogy pozitív vagy negatív emlékként kódolják őket.
A felfedezés azt sugallja, hogy az emlékek létrehozása során az agy hajlamos lehet félelmetesen emlékezni a dolgokra – ez az evolúciós furcsaság, amely segíthetett elődeink óvatosságában.
Az eredmények „jelentős betekintést nyújtanak nekünk abba, hogyan kezeljük az egymásnak ellentmondó érzelmeket” – mondta Tomás Ryan, a Trinity College Dublin idegtudósa, aki nem vett részt a vizsgálatban. Ez „nagyon megkérdőjelezte a saját gondolkodásomat abban a tekintetben, hogy milyen messzire tudjuk tolni az agyi áramkörök molekuláris megértését”.
Lehetőséget nyit a szorongás, a függőség és más neuropszichiátriai állapotok biológiai alapjainak vizsgálatára is, amelyek néha akkor fordulhatnak elő, amikor a mechanizmus meghibásodása „túl sok negatív feldolgozáshoz” vezet – mondta Li. Elméletileg a mechanizmus új gyógyszerekkel történő megcélzása a kezelés egyik módja lehet.
"Ez valóban egy rendkívüli tanulmány", amely mélyreható hatással lesz a félelemről és a szorongásról alkotott pszichiátriai elképzelésekre, mondta. Wen Li, a Floridai Állami Egyetem docense, aki a szorongásos betegségek biológiáját tanulmányozza, és nem vett részt a vizsgálatban.
Veszélyes bogyók
Az idegtudósok még mindig messze vannak attól, hogy pontosan megértsék, hogyan kódolja agyunk az emlékeket, és hogyan emlékszik rájuk – vagy éppen elfelejti őket. A vegyérték-hozzárendelést mindazonáltal az érzelmileg feltöltött emlékek kialakításának folyamatának lényeges részének tekintik.
Az agy azon képessége, hogy a környezeti jelzéseket és tapasztalatokat jó vagy rossz emlékként rögzítse, kritikus fontosságú a túléléshez. Ha egy bogyó elfogyasztása nagyon megbetegít minket, akkor ösztönösen kerüljük azt a bogyót és bármit, ami utána úgy néz ki. Ha egy bogyó elfogyasztása ízletes megelégedést okoz, akkor többet kereshetünk. „Ahhoz, hogy megkérdőjelezhessük, közeledjünk-e vagy kerüljünk-e egy ingert vagy tárgyat, tudnod kell, hogy a dolog jó vagy rossz” – mondta Hao Li.
Az eltérő gondolatokat összekapcsoló emlékeket – mint például a „bogyó” és a „betegség” vagy az „élvezet” – asszociatív emlékeknek nevezzük, és gyakran érzelmi töltetűek. Az agy apró, mandula alakú régiójában alakulnak ki, amelyet amygdalának neveznek. Bár hagyományosan az agy „félelemközpontjaként” ismert, az amygdala reagál az örömre és más érzelmekre is.
Az amygdala egyik része, a bazolaterális komplexum a környezet ingereit pozitív vagy negatív eredménnyel társítja. De nem volt világos, hogyan teszi ezt, egészen néhány évvel ezelőttig, amikor a Massachusetts Institute of Technology egy csoportja az idegtudós vezetésével. Kay Tye felfedeztek valami figyelemre méltó eseményt az egerek basolaterális amygdalájában, amit ők számolt be Természet A 2015 és in Neuron A 2016.
Tye és csapata olyan egerek basolaterális amygdalájába pillantott bele, amelyek megtanultak egy hangot cukros vízhez vagy enyhe áramütéshez társítani, és azt találták, hogy minden esetben a neuronok más csoportjával való kapcsolat erősödött meg. Amikor a kutatók később lejátszották a hangot az egereknek, a tanult jutalom vagy büntetés által megerősödött idegsejtek aktívabbá váltak, jelezve, hogy részt vesznek a kapcsolódó emlékezetben.
De Tye csapata nem tudta megmondani, mi irányította az információt a megfelelő neuroncsoport felé. Mi volt a kapcsoló operátora?
A dopamin, egy neurotranszmitter, amelyről ismert, hogy fontos a jutalom és büntetés tanulásában, a kézenfekvő válasz volt. De Egy tanulmány 2019 kimutatta, hogy bár ez a „jó érzés” molekula képes érzelmeket kódolni az emlékekbe, nem tud pozitív vagy negatív értéket rendelni az érzelemhez.
Ezért a csapat elkezdte vizsgálni a géneket azon a két területen, ahol pozitív és negatív emlékek formálódnak, és az eredmények a neuropeptidek felé irányították a figyelmüket, olyan kis multifunkcionális fehérjéket, amelyek lassan és folyamatosan erősíthetik a neuronok közötti szinaptikus kapcsolatokat. Azt találták, hogy az amygdala neuronok egyik csoportja több neurotenzin receptorral rendelkezik, mint a másik.
Ez a megállapítás biztató volt, mert a korábbi kutatások kimutatták, hogy a neurotenzin, egy csekély, mindössze 13 aminosavból álló molekula részt vesz a jutalom és büntetés feldolgozásában, beleértve a félelemreakciót is. Tye csapata arra vállalkozott, hogy megtudja, mi történne, ha megváltoztatnák a neurotenzin mennyiségét az egerek agyában.
Apró molekula nagy személyiséggel
Ezt követte az egér neuronjainak sebészi és genetikai manipulálása és az ebből adódó viselkedések rögzítése. „A doktori fokozat megszerzéséig legalább 1,000 műtétet végeztem” – mondta. Praneeth Namburi, mindkét lap szerzője és a 2015-ös lap vezetője.
Ezalatt az idő alatt Tye az MIT-ről a Salk Institute-ba helyezte át növekvő laborját országszerte. Namburi az MIT-nél maradt – most azt tanulmányozza, hogyan jelenítik meg a táncosok és a sportolók az érzelmeket a mozgásukban –, Hao Li pedig posztdoktoriként csatlakozott Tye laborjához, és Namburi jegyzeteit vette át. A projektet tovább akasztotta a világjárvány, de Hao Li tovább folytatta azáltal, hogy alapvető személyzeti státuszt kért, és alapvetően beköltözött a laborba, néha még ott is aludt. „Nem tudom, hogyan maradt ennyire motivált” – mondta Tye.
A kutatók tudták, hogy az amygdala neuronjai nem termelnek neurotenzint, ezért először ki kellett találniuk, honnan származik a peptid. Amikor átvizsgálták az agyat, olyan neuronokat találtak a talamuszban, amelyek sok neurotenzint termeltek, és hosszú axonjaikat az amygdalába szúrták.
Tye csapata ezután megtanította az egereknek, hogy egy hangot egy csemegével vagy egy sokkkal társítsanak. Azt találták, hogy a neurotenzin szintje megemelkedett az amygdalában a jutalom tanulás után, és csökkent a büntetés tanulása után. Az egerek thalamus neuronjainak genetikai megváltoztatásával szabályozni tudták, hogyan és mikor szabaduljanak fel a neuronok a neurotenzinből. A neurotenzint az amygdalába felszabadító neuronok aktiválása elősegítette a jutalom tanulását, míg a neurotenzin gének kiiktatása erősítette a büntetés tanulását.
Azt is felfedezték, hogy a vegyértékek környezeti jelzésekhez való hozzárendelése elősegíti a rájuk adott aktív viselkedési válaszokat. Amikor a kutatók megakadályozták, hogy az amygdala információt kapjon a pozitív vagy negatív vegyértékről a talamusz neuronjainak kiütésével, az egerek lassabban gyűjtöttek jutalmat; fenyegető helyzetekben az egerek inkább lefagytak, mint elfutottak.
Tehát ezek az eredmények mit sugallnak, ha a vegyérték-hozzárendelési rendszere meghibásodik – miközben például egy dühös orrszarvú tölt el? – Csak egy kicsit érdekelne – mondta Tye. A pillanatban tanúsított közömbössége az emlékezetben rögzül. És ha később életében hasonló helyzetbe kerülne, az emlékezete nem ösztönözné arra, hogy sürgősen megpróbáljon menekülni - tette hozzá.
Annak azonban kicsi a valószínűsége, hogy egy egész agyi áramkör leáll, mondta Jeffrey Tasker, a Tulane Egyetem agyintézetének professzora. Valószínűbb, hogy a mutációk vagy más problémák egyszerűen megakadályozzák a mechanizmus megfelelő működését, ahelyett, hogy megfordítanák a vegyértéket. „Nehezen látnék olyan helyzetet, amikor valaki összetéveszti a töltőtigrist szerelmi megközelítésnek” – mondta.
Hao Li egyetértett, és megjegyezte, hogy az agynak valószínűleg vannak tartalékmechanizmusai, amelyek még akkor is megerősítik a jutalmakat és büntetéseket, ha az elsődleges vegyértékrendszer meghibásodik. Ez érdekes kérdés lenne a jövőbeni munkában – tette hozzá.
Tasker megjegyezte, hogy a vegyértékrendszer hibáinak tanulmányozásának egyik módja az lehet, hogy megvizsgálják azokat a nagyon ritka embereket, akik nem számolnak be arról, hogy félelmet éreznek, még a rutinszerűen ijesztőnek ítélt helyzetekben sem. Különféle nem gyakori állapotok és sérülések okozhatják ezt a hatást, mint például az Urbach-Wiethe-szindróma, amely kalciumlerakódásokat okozhat az amygdalában, csökkentve a félelemreakciót.
Az agy pesszimista
Az eredmények „elég nagyok a félelemkör és az amygdala szerepének megértésében és gondolkodásában” – mondta Wen Li. Egyre többet tanulunk az olyan vegyszerekről, mint a neurotenzin, amelyek kevésbé ismertek, mint a dopamin, de kritikus szerepet játszanak az agyban – tette hozzá.
A munka arra a lehetőségre mutat rá, hogy az agy alapértelmezés szerint pesszimista, mondta Hao Li. Az agynak neurotenzint kell előállítania és fel kell szabadítania, hogy megismerje a jutalmakat; a büntetések megismerése kevesebb munkát igényel.
Ennek az elfogultságnak további bizonyítéka az egerek reakciója, amikor először kerültek tanulási helyzetekbe. Mielőtt tudták volna, hogy az új asszociációk pozitívak vagy negatívak lesznek, csökkent a neurotenzin felszabadulása a talamusz neuronjaiból. A kutatók azt feltételezik, hogy az új ingerekhez automatikusan negatívabb vegyértéket rendelnek, amíg a kontextusuk biztosabb lesz, és meg nem váltja őket.
"Ön jobban reagál a negatív tapasztalatokra, mint a pozitív tapasztalatokra" - mondta Hao Li. Ha majdnem elüt egy autó, valószínűleg nagyon sokáig emlékezni fog rá, de ha eszik valami finomat, akkor ez az emlék néhány napon belül valószínűleg elhalványul.
Ryan óvakodik attól, hogy az ilyen értelmezéseket az emberekre is kiterjessze. "Laboratóriumi egerekkel van dolgunk, akik nagyon-nagyon szegény környezetben nőttek fel, és nagyon különleges genetikai hátterük van" - mondta.
Mindazonáltal, mondta, érdekes lenne meghatározni a jövőbeli kísérletek során, hogy a félelem-e az emberi agy tényleges alapállapota – és ez változik-e a különböző fajoknál, vagy akár az eltérő élettapasztalattal és stresszszinttel rendelkező egyedeknél.
A leletek nagyszerű példái annak is, hogy az agy mennyire integrált, mondta Wen Li: Az amygdalának szüksége van a talamuszra, a talamusznak pedig valószínűleg máshonnan érkező jelekre van szüksége. Érdekes lenne tudni, hogy az agy mely neuronjai táplálnak jeleket a talamusz felé, mondta.
A nemrégiben készült tanulmány kiadva Nature Communications azt találta, hogy egyetlen félelememlékezet az agy több régiójában is kódolható. Az, hogy mely áramkörökről van szó, valószínűleg a memóriától függ. Például a neurotenzin valószínűleg kevésbé fontos az olyan emlékek kódolásához, amelyekhez nem kapcsolódnak túl sok érzelem, mint például a szókincs elsajátítása során keletkező „kijelentő” emlékek.
Tasker számára nagyon lenyűgöző volt az az egyértelmű kapcsolat, amelyet Tye tanulmánya egyetlen molekula, egy funkció és egy viselkedés között talált. "Ritkán találni egy-egy kapcsolatot a jel és a viselkedés, vagy az áramkör és a funkció között" - mondta Tasker.
Neuropszichiátriai célpontok
A neurotenzin és a talamusz neuronjainak a vegyérték meghatározásában betöltött szerepének élessége ideális célponttá teheti őket a neuropszichiátriai rendellenességek kezelésére szolgáló gyógyszerek számára. Elméletileg, ha meg tudja oldani a vegyérték-hozzárendelést, akkor képes lehet kezelni a betegséget – mondta Hao Li.
Nem világos, hogy a neurotenzint célzó terápiás gyógyszerek megváltoztathatják-e a már kialakult memória vegyértékét. De ez a remény – mondta Namburi.
Farmakológiailag ez nem lesz könnyű. „A peptidekkel köztudottan nehéz dolgozni” – mondta Tasker, mert nem jutnak át a vér-agy gáton, amely elszigeteli az agyat az idegen anyagoktól és a vérkémiai ingadozásoktól. De ez nem lehetetlen, és a célzott gyógyszerek kifejlesztése nagyon is az a terület, ahol a terület halad – mondta.
Annak megértésében, hogy az agy hogyan rendel vegyértéket, még mindig vannak hiányosságok. Nem világos például, hogy a neurotenzin mely receptorokhoz kötődik az amygdala neuronokban, hogy átváltsa a vegyértékkapcsolót. – Ez zavarni fog, amíg meg nem telik – mondta Tye.
Túl sok még mindig nem ismeretes arról, hogy a problémás valencia-feladatok hogyan vezethetnek szorongáshoz, függőséghez vagy depresszióhoz – mondta Hao Li, akit nemrégiben neveztek ki a Northwestern Egyetem adjunktusává, és azt tervezi, hogy e kérdések egy részét tovább vizsgálja új laborjában. A neurotenzinen kívül sok más neuropeptid is található az agyban, amelyek potenciális célpontjai lehetnek a beavatkozásoknak, mondta Hao Li. Csak nem tudjuk, mit csinálnak. Arra is kíváncsi, hogy az agy hogyan reagálna egy kétértelműbb helyzetre, amelyben nem volt egyértelmű, hogy az élmény jó vagy rossz.
Ezek a kérdések még sokáig ott motoszkálnak Hao Li agyában, miután összepakol és hazamegy éjszakára. Most, hogy tudja, hogy agyában melyik csevegő sejthálózat váltja ki az érzelmeket, barátaival viccelődik azon, hogy agya minden jó vagy rossz hír hatására kipumpálja a neurotenzint, vagy visszatartja azt.
„Egyértelmű, hogy ez biológia, mindenkivel előfordul” – mondta. Ettől „jobban érzem magam, ha rossz hangulatban vagyok”.
