Az egyszeri CRISPR génterápia célja a szívrohamok megelőzése

Pár hónapon belül, egy merész klinikai vizsgálat alapvetően csökkentheti a szívinfarktus kockázatát a legsebezhetőbb embereknél. Ha minden jól megy, csak egy adagra lesz szükség.

Nem szokványos lövés. A tárgyalás, vezetésével Verve Therapeutics, a massachusettsi székhelyű biotechnológiai cég az elsők között teszteli a genetikai alapszerkesztőket közvetlenül az emberi testben. A CRISPR-Cas9 génszerkesztő eszköz egyik változata, az alapszerkesztők sztárokká szárnyaltak, amikor először hatékonyan helyettesítik az egyes genetikai betűket anélkül, hogy a finom DNS-szálakat eltörnék. Mert biztonságosabb, mint a klasszikus változata CRISPR, az új eszköz fellobbantotta a reményt, hogy genetikai betegségek kezelésére is használható.

A Verve vezérigazgatója, Dr. Sekar Kathiresan tudomásul vette. A Harvard Egyetem kardiológusa, Kathiresan azon töprengett, vajon az alapszerkesztés segíthet-e megoldani korunk egyik fő gyilkosát: a szívrohamot. Tökéletes tesztesetnek tűnt. Ismerjük a szívrohamok egyik fő okát – a magas koleszterinszintet, különösen az LDL-C (alacsony sűrűségű lipoprotein koleszterin) nevű változatot. Számos fő gént is ismerünk, amelyek szabályozzák a szintjét. És – ami a legfontosabb – ismerjük a DNS-betűcserét, amely elméletileg drasztikusan csökkentheti az LDL-C-szintet, és ezáltal csökkentheti a szívroham kockázatát.

Csak egy probléma van: nem tudjuk, hogyan viselkednek az alapszerkesztők egy élő emberi testben.

A koleszterin tánc

Az LDL-C olyan, mint egy zsíros rágógumi, amiben egy kis fehérje keveredik. Általában a vérben kavarog, és végül buborékszerű „hajókban” behúzzák a sejtekbe, és egy savval teli rekeszben elfogyasztják (igen , a sejtbiológia félelmetesen furcsa). Voilá – a véráramban kevesebb a zsír.

Ahhoz, hogy ez megtörténjen, az LDL-C-nek dokkolnia kell a sejthez. A dokkolópontot találóan LDLR-nek nevezik, és az „R” a receptort jelenti. Egy hatékony hajógyárhoz hasonlóan a cella szabályozza, hogy az LDL-C szintjétől függően hány dokkoló áll rendelkezésre. Ha nincs elég koleszterin, a sejt egy „kezelőt”, a PCSK9-et irányítja, hogy megsemmisítse a dokkokat.

De a PCSK9 időnként túlbuzgó lehet. Megfelelő számú dokkoló hiányában az LDL-C-nek nincs mit megragadnia, és felhalmozódik a véráramban. Végül rátapad az érfalakra, és csúnya kérget képez, ami szűkíti a vérellátási infrastruktúrát, és növeli a szívroham vagy szélütés kockázatát. Az egész folyamat felpörgetik a családi hiperkoleszterinémiában (HeFH), ahol a PCSK9-ben bekövetkező DNS-betűk változásai felpörgetik a koleszterinszintet, ami viszont az egekbe szökik a koleszterinszintet – gyakran életveszélyes szintre.

A PCSK9 évtizedek óta a tudósok célkeresztjében volt. A sztatinok népszerűek, de csak a tünetet – a magas koleszterinszintet – célozzák meg anélkül, hogy kezelnék a mögöttes genetikai problémát. Az FDA 2015-ben számos gyógyszert, például a hatását gátló antitesteket hagyott jóvá. A génexpresszió leállításának másik lehetősége a kis interferáló RNS, amely 2021-ben került a piacra. Ennek ellenére mindkét kezeléshez szükséges gyakori injekciók– egyesek az orvosi rendelőben – élethosszig tartó küzdelmet okozva nekik. Ezenkívül nem a szívinfarktus kockázatával rendelkező emberek nagyobb populációjára tervezték.

Egy életen át tartó befektetés helyett van-e mód arra, hogy szívbetegség esetén egyetlen injekciót beadjunk?

Prímás siker

2021-ben Kathiresan radikális lépést tett: felejtsd el az átmeneti terápiákat – célozzuk meg a forrást.

A CRISPR alapszerkesztőihez kapcsolódva csapata tovább épített korábbi egereken végzett munka és kimutatta, hogy az ABE8.8 névre keresztelt alapszerkesztő egyetlen injekciója csökkentheti a PCSK9 és az LDL koleszterin szintjét egészséges makákómajmokban.

A terápia egy műalkotás. Két könnyen és olcsón szintetizálható komponenst tartalmaz: egy mRNS-t, amely a testen belüli alapszerkesztőt alkotja, és egy irányító RNS-t (gRNS), amely az alapszerkesztőt a megfelelő DNS-pontra irányítja. Az összetevőket ezután egy lipid nanorészecskébe – lényegében egy zsírbuborékba – zárták, és a majmok véráramába fecskendezték.

Ellentétben a klasszikus CRISPR kezelésekkel, amelyek általában vírust igényelnek a stoppoláshoz, a lipid nanorészecskék sokkal biztonságosabbak, mivel nem hordozzák a genomba való beépülés kockázatát. A máj is könnyen felveszi őket. A koleszterin-anyagcsere fő forrásaként a máj tökéletes jelölt a génszerkesztő és a szállítási mechanizmus tesztelésére.

Egyetlen infúzióval a terápia 63 százalékos gyakorisággal szerkesztette a PCSK9 gént. Két hét elteltével a majmok koleszterinszintje több mint felére csökkent. Ez nem pusztán egy bökkenő, hanem elkerülés: nyolc hónap elteltével a majmok korábbi PCSK10-szintjük mindössze 9 százaléka volt, és folyamatosan alacsony koleszterinszintjük volt. A biopsziák és a vérvizsgálatok azt is kimutatták, hogy a majmok kevés mellékhatást tapasztaltak.

A génszerkesztő is megdöbbentően konkrét volt. Az egyik képernyőn csak egy DNS-hely bukkant fel a célon kívüli szerkesztéshez. A hely azonban majomspecifikus lehet, és soha nem jelölték meg problémaként az emberi májsejtekkel végzett vizsgálatok során.

Ez egy izgalmas példa „a CRISPR alapszerkesztésben rejlő óriási terápiás potenciálra”, mondott Dr. Eva van Rooij a hollandiai Hubrecht Intézetben, aki akkor még nem vett részt a vizsgálatban. „Természetesen foglalkozni kell a célon kívüli mutációkkal, az immunogenitással és a szerv célzásával kapcsolatos aggályokkal. Ennek ellenére, a CRISPR-alapú rendszerek gyors fejlődése miatt, úgy tűnik, csak idő kérdése, hogy a precíz genomszerkesztés előnyei felülmúlják a klinikai fordításra való átállás hátrányait.”

Paradigmaváltás

A gének közvetlen szerkesztése az emberi testben a szívrohamok megelőzése érdekében szélsőségesnek tűnhet. De a csapatnak megvan az oka, hogy egy-és kész stratégiát folytasson.

A májsejtek fő típusának viszonylag hosszú élettartama van. Ez azt jelenti, hogy „a génszerkesztő komponensek egyszeri beadása a PCSK9 működésének tartós gátlása érdekében a májban évtizedekig hatékony lehet, javítva az életminőséget és csökkentve az egészségügyi költségeket” mondott van Rooij.

Nem a Verve az egyetlen olyan vállalat, amely paradigmaváltásra vágyik a szívbetegségek terén. Egy másik tanulmány ugyanakkor Dr. Gerald Schwank vezetésével a Zürichi Egyetemen hasonló CRISPR-alapú szerkesztési megközelítést alkalmaztak, és egy hónappal később 26 százalékos PCSK9-szint csökkenést tapasztaltak, ami a második adag után megnövelte a hatékonyságot. Még egy tanulmány A PCSK9 megcélzása más utat járt be az antiszensz oligonukleotidokkal (ASO), egy DNS-betűsorozattal, amely blokkol egy gént. Itt a kezelést orálisan vették be, nem pedig injekció formájában, a PCSK9 leállításának sebességével.

A Verve számára sok minden megfordul a klinikai vizsgálaton, amelyet 2022 közepén tartanak Új-Zélandon. Ha sikerrel jár, ez lesz az első lépés az alapszerkesztők közvetlenül a testen belüli használatában, és potenciálisan állandó megoldás a szívrohamok kezelésére. Kezdetben a kísérlet csak olyan embereket vesz fel, akiknél a HeFH, a rendkívül magas koleszterinszintet okozó genetikai rendellenesség. Az első szakasz főként a biztonságra összpontosít, bár a fejlesztések – ha vannak – az elemzést követően is megjelenhetnek. A Verve 2023 körül várja a kezdeti eredményeket. Eközben a vállalat az Egyesült Királyságtól és az Egyesült Államoktól is zöld utat kér a klinikai vizsgálat engedélyezésére.

Küzdelem vár a társaságra. Bár az egereken és majmokon végzett preklinikai vizsgálatok során biztonságosnak ítélték, az emberi immunrendszer még mindig megtámadhatja a szállítóeszközt. A kezelést a betegek vonakodása is érintheti, mivel közvetlenül módosítja a genomot. A hosszú távú kezelés és a mellékhatások ismeretlenek. És végül a kezelés költsége...50,000 200,000-XNUMX XNUMX dollárra becsülik– egyesek számára elérhetetlenné tenné. A sztatinok például olyan alacsonyak lehetnek, mint $ 29 havonta, de hosszú távú kezelést igényelnek.

Verve már a jövőt nézi. "Először az életveszélyes atheroscleroticus kardiovaszkuláris betegségben (ASCVD) szenvedő felnőttekre összpontosítunk, majd kiterjesztjük a betegségben szenvedő betegek szélesebb körére" mondott.

Eközben a jogi és a visszatérítési eszközöknek működésbe kell lendülniük. Drs. Coen Paulusma és Piter Bosma az Amszterdami Egyetemen, akik korábban kommentált a majomtanulmányokról: „A szabályozó hatóságok, az egészségbiztosító társaságok és a kormányok feladata, hogy a közeljövőben elérhetővé tegyék ezeket az életet megváltoztató terápiákat a betegek számára. Tekintettel ezeknek az izgalmas technikai fejlesztéseknek a tempójára, mindenki számára kihívást jelent majd lépést tartani.”

Kép: Jolygon / Shutterstock.com

• Coinsmart. Európa legjobb Bitcoin- és kriptográfiai tőzsdéje.
• Platoblockchain. Web3 metaverzum intelligencia. Felerősített tudás. SZABAD HOZZÁFÉRÉS.
• CryptoHawk. Altcoin radar. Ingyenes próbaverzió.
• Forrás: https://singularityhub.com/2022/05/16/a-one-and-done-crispr-gene-therapy-will-aim-to-prevent-heart-attacks/