"A Föld összes életformájának ugyanaz a problémája" - mondta Jonathan Kagan, a Boston Children's Hospital immunológiai kutatója. – És ez a fertőzés kezelése. Ahogyan a bakteriális fertőzések miatt aggódunk, a baktériumok figyelik a fágoknak nevezett vírusokat, amelyek megfertőzik őket, és – mint minden szervezet az élet minden birodalmában – molekuláris eszközök arzenálját fejlesztették ki a fertőzések leküzdésére.
Az olyan nagy, összetett lények, mint az emberek, hatalmas, speciális sejtekből álló immunrendszerre képesek, amelyek észlelik vagy elpusztítják a betolakodókat. Az egyszerűbb élőlényeknek, például a növényeknek és a baktériumoknak gyakran többfeladatos fehérjekészletekre kell támaszkodniuk, amelyek a svájci késekhez hasonlóan mindkét feladatra fel vannak szerelve. Mivel a védelem olyan univerzális kérdés, nem meglepő, hogy e védekező rendszerek közül sokat megőriztek az evolúció során, és megosztották a különböző organizmusok, köztük az emberek között.
De egy új tanulmány ebben a hónapban jelent meg Tudomány felfedezte, hogy a baktériumokban és az archaeákban, az egyszerű prokarióta sejtekben, az élet legrégebbi formáját jelentő fehérjék egy családja korábban soha nem látott módon észleli a vírusokat.
Úgy illik, mint egy kesztyű
A génszekvenálás és a bioinformatikai technikák fejlődése miatt a baktériumok által használt vírusellenes védelem közül sok csak az elmúlt 50 évben kezdett megjelenni. Az elmúlt évtizedben azonban megnőtt az érdeklődés irántuk a bakteriális CRISPR-Cas9 rendszert hasznosító hatékony génszerkesztő eszköz miatt. Az eszköz sikere arra késztette a kutatókat, hogy nagyobb figyelmet fordítsanak arra, hogy a baktériummolekulák hogyan ismerik fel és távolítják el a vírusokat.
Néhány ilyen vírusellenes védelem, mint például a CRISPR-Cas9, felismeri a DNS-ben azokat a specifikus szekvenciákat, amelyeket a fág injektál a gazdájába. Mások nem érzékelik közvetlenül a vírus töredékeit, de reagálnak a vírus által okozott károk bizonyítékaira, mint például a sérült DNS vagy a sejtfolyamatok hibás működése – a betörés helyszínén a törött üveg molekuláris megfelelői.
De az Avs fehérjéknek nevezett bakteriális immunérzékelők egyike sem, ahogy a kutatók vezették Feng-Zhang a Massachusetts Institute of Technology és Eugene Koonin Az Országos Biotechnológiai Információs Központ munkatársai most fedezték fel. Az Avs fehérjék közvetlenül képesek kimutatni a sejt eltérített gépe által termelt vírusfehérjéket.
A fehérjefigyelés kockázatos stratégia a mikrobák számára: Már néhány mutáció is felismerhetetlenné teheti a fehérje aminosavszekvenciáját, ami lehetővé teszi, hogy a kórokozó elkerülje a kimutatást. Az emberek és más gerincesek adaptív immunrendszere képes üldözni a vírusfehérjéket, mert több milliárd speciális sejtet tudnak bevetni a kereséshez – ez a lehetőség nem nyitott az egyes baktériumok számára.
Zhang csoportja azonban azt találta, hogy az Avs fehérjéket nem zavarják az aminosavszekvenciák kis változásai – vagy ami azt illeti, nagy változások. „24 különböző fágot teszteltünk, amelyek kilenc fágcsaládot ölelnek fel” – mondta Alex Gao, a Stanford Egyetem biokémikusa és a tanulmány vezető szerzője, „és úgy találta, hogy szinte ez az átfogó aktiválás” az Avs.
A különböző víruscsaládok megcélzott fehérjéi szinte teljesen eltérő aminosav-szekvenciával rendelkeztek, de mindegyik ugyanazt a feladatot végezte: a vírus DNS-szálait felcsavarták és újonnan képződött vírusrészecskékbe csomagolták. Következésképpen mindegyik megőrizte ugyanazt a funkcionális formát.
A csapat rájött, hogy az Avs fehérjék kihasználják ezt a molekuláris hasonlóságot. A fehérjék „háromdimenziós redőket és formákat ismertek fel, nem pedig szekvenciákat” – magyarázta Gao. Az Avs fehérje „alapvetően, mint egy kesztyű a kéz köré”. Az ilyen típusú 3D szerkezeti felismerésnek „tudásunk szerint nincs sok precedense a molekuláris biológiában” – tette hozzá.
Az egyetlen módja annak, hogy ezek a vírusfehérjék elkerüljék az Avs kimutatását, az lenne, ha felismerhetetlen alakra mutálnának. De „nem triviális az alak megváltoztatása a fehérje destabilizálása vagy a fágban betöltött funkciójának más módon történő veszélyeztetése nélkül” – mondta Koonin.
Az Avs fehérjék sokoldalú, átfogó felismerési képessége nem korlátozódik a baktériumokat megfertőző vírusok észlelésére. Koonin felidézte, hogy viccből kérdezte Gaót, vajon az Avs fehérjék képesek-e kimutatni az állati herpeszvírusokat – a tanulmányban vizsgált fágok nagyon távoli rokonait. Meglepetésére Gao így válaszolt: „Igen, ezt már megtettük! Csinálják." Az Avs fehérjék felismerték a DNS-csomagoló fehérjéket a humán herpeszvírusokban, bár a felismerés gyengébb volt, mint a bakteriális fágoké.
"Ez az első alkalom, hogy tudom, hogy egy betolakodó-felismerő elem képes azonosítani az ilyen távoli élőlényeket megfertőző vírusokat" Rotem Sorek, a Weizmann Institute of Science mikrobiológiai genetikusa, aki nem vett részt a vizsgálatban.
Amikor az Avs fehérjék kimutatják a vírusfehérjéket, különféle módokon csaphatnak le a vírusra – ezek közül legalább néhány bakteriális önpusztítással végződik. A sejtes öngyilkosság védekezésként nem tűnik intuitívnak, de a baktériumok gyakran élnek olyan kolóniákban, amelyek genetikailag hasonlóak. Azzal, hogy elpusztítják önmagukat, a fertőzött sejtek megvédhetik a szomszédokat, akik lényegében az ikreik, aminek evolúciós stratégiájaként "tökéletesen van értelme" - mondta Koonin.
Emellett, mire a vírusfehérjék nyilvánvalóvá válnak egy baktériumban az Avs védekező rendszerében, a vírus már összeállítja önmagából a másolatokat, és hamarosan kitör a fertőzött sejtből. Ezen a ponton – mondta Sorek – „amúgy nincs menekvés a halál elől a fág által”.
Apró tanárok
A baktériumok és archaeák egyéb immunvédelméről szóló tanulmányaik során a kutatók feltűnő párhuzamokat tártak fel az emberek és más szervezetek összetettebb eukarióta sejtjeinek védekezőképességével. Néhány ilyen genetikai formai és funkcióbeli hasonlóságok elég közel állnak ahhoz, hogy azt sugallják, hogy mi, eukarióták, védelmeink egy részét közvetlenül a prokarióta őseinktől örököltük.
Hogy örököltünk-e valamit az Avs fehérjékből, az még várat magára. Míg az emberi veleszületett immunszenzorok egy része felismeri a specifikus kórokozó fehérjéket, még senki sem talált fehérjeforma felismeréshez hasonlót a veleszületett immunérzékelőinkben. Az Avs fehérjék néhány érdekes szerkezeti hasonlóságot mutatnak bizonyos eukarióta védekező molekulákkal, de a hasonlóság a konvergens evolúció és a mintafelismerés, mint védekező stratégia ereje lehet. "Lehetséges, hogy a természet nagyon szereti ezeket [immunérzékelőket] készíteni, mert nagyon jól működnek" - mondta Gao.
Tekintettel arra, hogy a fehérjeforma-felismerés milyen jól működik a baktériumok és az archaeák esetében, arra számíthatunk, hogy valami olyasmi, mint az Avs fehérjék, végül felbukkan az eukariótákban. Kagan úgy gondolja, hogy ha más nem is, ez a felfedezés felkeltheti az érdeklődést a fehérjék, mint a veleszületett immunválasz célpontjainak tanulmányozása iránt.
A baktériumok „nem hagyták abba a tanítást” – mondta Kagan. „Megtanítottak minket a DNS-replikációról, a DNS-javításról, a sejtosztódásról, és most az immunitásról is megtanítottak minket.”
