Ez az 5 fajra kiterjedő hosszú élettartam-tanulmány új utat talált az öregedés visszafordításához

Testünk molekuláris gépezete az életkorral bomlik.

A DNS mutációkat halmoz fel. Védővégeik elkopnak. A mitokondriumok, a sejt energiagyára megroggyan és lebomlik. Az immunrendszer összeomlik. Az őssejtek tartalékkészlete apad, míg egyes érett sejtek zombiszerű állapotba kerülnek, és mérgező vegyszereket lövellnek ki környezetükbe.

A kép borzasztóan hangzik, de nem minden rossz hír. Az öregedés bonyolult fejtörő. Az egyes darabok megtalálásával a tudósok teljes képet alkothatnak arról, hogyan és miért öregszünk – és új módszereket dolgozhatnak ki az életkorral összefüggő tünetek elkerülésére.

Volt már némi siker. Senolitikumok – a zombisejteket elpusztító gyógyszerek –már klinikai vizsgálatok alatt állnak. Részleges átprogramozás, amely törli a sejt identitását, és visszaállítja azt az őssejt-szerű állapotba, ígéretes alternatív kezelésként egyre népszerűbb, és ez az egyik legforróbb hosszú élettartamú befektetés a Szilícium-völgyben.

Egy új tanulmány in Természet levadászott egy újabb darabot az öregedő rejtvényhez. Az evolúciós skálán öt faj – férgek, legyek, egerek, patkányok és emberek – esetében a csapat egy olyan kritikus molekuláris folyamaton dolgozott, amely a test minden egyes sejtjét táplálja, és az életkorral lebomlik.

A transzkripciónak nevezett folyamat az első lépés annak érdekében, hogy genetikai anyagunkat fehérjékké alakítsuk. Itt a DNS-betűket RNS-nek nevezett „hírvivővé” dolgozzák át, amely az információt a sejt más részeibe szállítja fehérjék előállítására.

A tudósok régóta gyanítják, hogy a transzkripció meghibásodhat az öregedés során, de az új tanulmány egy csavarral bizonyítja, hogy nem. Mind az öt vizsgált fajnál, ahogy a szervezet öregedett, a folyamat meglepően felgyorsult. De mint a bekötött szemű gyorsabb gépelés, a hibaarány is megnőtt.

Van egy javítás. Két olyan beavatkozással, amelyekről ismert, hogy meghosszabbítják az élettartamot, a csapat több fajnál, köztük egereknél is le tudta lassítani a transzkripciót. A hanyag transzkripciót megfordító genetikai mutációk a férgek és legyek élettartamát is meghosszabbították, és fokozták az emberi sejtek osztódási és növekedési képességét.

Az öregedés új ismertetőjele aligha áll készen az emberi tesztelésre. De „egy igazán alapvető új területet nyit meg annak megértésében, hogyan és miért öregszünk” mondott Dr. Lindsay Wu az UNSW Sydney-ben, aki nem vett részt a tanulmányban.

A genetikai szerkesztő

Genetikai tervünk fehérjékké alakítása kétlépéses folyamat.

Először is, a DNS négy betűje – A, T, C és G – RNS-vé íródik át. A szintén négy betűből álló RNS alapvetően molekuláris jegyzetek, amelyek átcsúszhatnak a DNS szűk terén, és üzeneteket juttathatnak el a sejt fehérjegyártó gyárába. Ott az RNS a fehérjék nyelvére fordítódik.

Az első lépés – a DNS RNS-vé alakítása – nehezebb, mint amilyennek hangzik. A helytakarékosság érdekében a DNS-t szorosan a hisztonoknak nevezett fehérjecsoport köré tekerik, mint a szalonnát nyolc spárgaszál körül. Ez hatékonyan „elrejti” a genetikai információkat, lehetetlenné téve a sejt olvasását.

Egy egész falu fehérjesegédre van szükség ahhoz, hogy a DNS-t felcsavarják és előkészítsék a transzkripcióhoz. De a csillag a Pol II (RNS-polimeráz II), egy óriási multikomplex, amely egy DNS-szál mentén mozog, és segít átalakulni az RNS korai változatává, amelyet találóan pre-RNS-nek neveznek.

Mint egy szózatos mondat, a pre-RNS-t ezután szekvenciákká másolják a fehérjék felépítéséhez, ezt a folyamatot splicingnek nevezik. A Pol II figyelmen kívül hagyja az egész folyamatot, és gondoskodik arról, hogy több százezer RNS tökéletesen készüljön.

De ahogy öregszünk, a folyamat lebomlik. Senki nem jött rá, hogy miért.

Az új tanulmány azt kérdezi: miért nem csiszolják ki az átiratos show sztárját?

Átfogó fajok

Az öregedési bélyegek megfejtése egy buktatóval jár: egy potenciális ólom csak egy faj esetében lehet releváns.

Az új tanulmány öt faj vizsgálatával élesen kezelte a problémát. Az RNS-szekvenálásnak nevezett technikával megörökítették a Pol II sebességét, amint legördítette a különböző korú férgek, gyümölcslegyek, egér, patkányok és emberi sejtek DNS-ét. Az emberi minták életkora 21 és 70 év között volt, két „halhatatlan” tenyésztett sejtvonallal együtt.

A még átfogóbb kép érdekében a csapat több szervből, köztük az agyból, a májból, a veséből és a vérből származó mintákat tesztelt.

Az eredmények meglepetésként jöttek vissza. Bár minden fajnak megvolt a saját Pol II „sebesség-jele”, a tendencia ugyanaz volt: a Poll II minden vizsgált szövetben felgyorsult a fajok között az életkorral. A pontos gén vagy szövet nem számított. Az életkorral összefüggő változás nagyjából 200 különböző gént érintett több fajban. Helyi változás helyett a Pol II gyorsítás univerzális öregedésjelzőnek tűnt.

A gyorsasággal azonban jöttek a hibák. Az illesztéshez – amely az elő-RNS-eket szerkeszti – a Pol II sebességének Goldilocks zónában kell lennie. A sebesség növelése növeli a rossz fordítások kockázatát, amit a korábbi tanulmányok „előrehaladott korral és lerövidült élettartammal hoznak összefüggésbe” – magyarázták a szerzők.

„A Pol II megnövekedett sebessége több átírási hibához vezethet, mivel a Pol II lektorálási kapacitása megkérdőjeleződik” – mondták.

Az óra visszaforgatása

Ha a Pol II túlhajtásban hozzájárul az öregedéshez, le tudjuk lassítani – és ezzel leküzdeni az öregedést?

Az egyik teszt során a csapat két jól ismert kezelést használt az öregedés késleltetésére: az inzulin jelátvitel gátlására és a kalóriakorlátozásra. A férgek, legyek és egerek esetében az inzulinérzékelési útvonal genetikai megzavarása lelassította a Pol II ütemét. Az egerek korai felnőtt- és középkorú diétáztatása – de nem idős korban – szintén megnyomta a Pol II féket.

Egy másik teszt a végső kérdésre csiszolt: vajon a Pol II gyorsulás elősegíti-e az öregedést? Itt a csapat genetikailag módosított férgek és gyümölcslegyek hordáját követte nyomon, amelyekben olyan mutációk voltak, amelyek csökkentik a Pol II sebességüket. A nem mutánsokhoz képest mindkét mesterségesen előállított törzs 10-20 százalékkal meghosszabbította élettartamát.

Amikor azonban a csapat a CRISPR-Cas9-et használta a férgek Pol II mutációinak visszafordítására, élettartamuk lerövidült, és megegyezett a vad típusú társaikéval. Úgy tűnik, hogy a Pol II az öregedés oka – magyarázták a szerzők.

Miért?

Mélyebbre ásva a transzkripciós gépezetben a csapat egy választ talált. Ne feledje: a DNS szalonna-spárga kötegekbe van csomagolva, amelyeket tudományosan nukleoszómáknak neveznek. Az emberi köldökvénás sejteket és a tüdősejteket összehasonlítva a csapat megállapította, hogy a sejtek öregedésével a kötegek lassan letekernek és szétesnek. Ez sokkal könnyebbé teszi a Pol II-nek a DNS-szálon való átcsúszását, ami viszont a transzkripció sebességének növekedését váltja ki.

Elméletük további tesztelése során a csapat genetikailag beiktatott kétféle hisztonfehérjét – a nukleoszómaköteg spárga részét –, hogy több nukleoszómát képezzenek az emberi sejtekben a Petri-csészékben. Ez viszont további gyorsulást okozott a Pol II számára, és lelassította.

Működött. A további hisztonfehérjéket tartalmazó sejteknek kisebb volt az esélye arra, hogy zombi öregedő sejtekké váljanak. A gyümölcslegyek esetében, amelyek a hosszú élettartam kutatásának népszerű modellje, a genetikai módosítás jelentős mértékben megnövelte az élettartamukat.

Bár ez még nagyon korai, az eredmények nagyszerű hírt jelentenek az öregedésgátló gyógyszerek új osztályának potenciális folytatásához. A Pol II-t alaposan kutatták a rákterápiában, több gyógyszert már teszteltek és jóváhagytak, így lehetőség nyílik a gyógyszerek újrahasznosítására a hosszú élettartam kutatására.

"Az itt bemutatott adatok együttesen feltárnak egy molekuláris mechanizmust, amely hozzájárul az öregedéshez, és eszközül szolgálnak a sejtrendszer hűségének felmérésére az öregedés és a betegségek során" - mondta a csapat.

Kép: David Bushnell, Ken Westover és Roger Kornberg, Stanford Egyetem/NIH Képgaléria

• SEO által támogatott tartalom és PR terjesztés. Erősödjön még ma.
• Platoblockchain. Web3 metaverzum intelligencia. Felerősített tudás. Hozzáférés itt.
• A jövő pénzverése – Adryenn Ashley. Hozzáférés itt.
• Forrás: https://singularityhub.com/2023/04/18/this-longevity-study-across-5-species-found-a-new-pathway-to-reverse-aging/