A génexpresszió szigorúan szabályozott, sok gén sejtspecifikus elnémítást mutat, amikor fehérjetermékük megzavarja a normál sejtműködést. A nem kódoló elemek nagyrészt szabályozzák ezt az elnémítást, és ezek megzavarása emberi betegségeket okozhat.
A genom egy olyan régiója, amelyre kevés figyelmet fordítottak az orvosi genetikában, egy ritka betegség forrásává vált. Egy csoport a University of Exeter genetikai elváltozásokat fedezett fel egy olyan területen, amely a gének be- vagy kikapcsolásával szabályozza a genom működését. Ennek eredményeként olyan kulcsot találtak, amely segíthet azonosítani a nem gyakori betegségek további okait.
Ez a kutatás egy nagyon szokatlan példája annak a betegségnek, amelyet az exomon, a géneket kódoló genom területén kívüli mutációk okoznak. A HK1 nevű génről, amely általában nem játszik szerepet a megfelelő testszövetben, jelen esetben a hasnyálmirigyben, először derült ki, hogy elváltozások érintettek.
A tudósok genetikai okát keresik Veleszületett hiperinzulinizmus bonyolultabb utat választott. A cukorbetegséggel ellentétben ez az állapot azt eredményezi, hogy a csecsemők hasnyálmirigye túlzott mennyiségű inzulint választ ki. A csecsemők nagyon nagynak születhetnek, és alacsony vércukorszinttel kapcsolatos problémákat tapasztalhatnak. Ha a betegséget nem kezelik megfelelően, az agy kifogyhat az alapvető tápanyagokból, ami tanulási zavarokhoz vagy akár halálhoz is vezethet.
Az Exeteri Egyetem Dr. Sarah Flanagan által vezetett csapata válaszokat adott, és új módszert nyitott számos megfoghatatlan ritka betegség okainak vizsgálatára.
Dr. Flanagan elmagyarázta: „Küzdöttünk, hogy meghatározzuk, mi történik a csecsemők 50 százalékában, akiknek nincs ismert genetikai oka a veleszületett hiperinzulinizmusnak. Évek óta kerestük a génhibákat, de ez frusztrálóan megfoghatatlan maradt.”
A tudósok fejlett technológia segítségével szekvenálták 17 veleszületett hiperinzulinizmusban szenvedő egyed genomját. Azt találták, hogy a betegséget okozó genetikai változatok nem egy fehérjében, hanem egy „szabályozó kapcsolóban” fordulnak elő, ami fontos a hasnyálmirigy fehérjéjének be- és kikapcsolásához.
A veleszületett hiperinzulinizmusban szenvedő betegeknél a hasnyálmirigy HK1-je kapcsolódott be genetikai eltérések miatt. Normális esetben a hasnyálmirigy kikapcsolja azt a gént, amely inzulintermelést okoz, még akkor is, ha vércukorszint alacsonyak. A tudósok azonban felfedezték, hogy aktív, ami azt jelentette, hogy kockázatos szintre próbálta csökkenteni a vércukorszintet. Ezt az elképzelést egy speciális hasnyálmirigyszövet-gyűjtemény vizsgálata támasztotta alá.
Dr. Flanagan mondott, „Hihetetlenül fontos, hogy válaszokat tudjunk adni azoknak a szülőknek, akik kétségbeesetten akarták tudni gyermekük állapotának okát. Most, hogy a HK1 variánsokat felfedezték, a beteg gyermekek rutin genomszekvenálása tökéletes módszer lenne kimutatni őket a klinikai diagnózis során, ami jobb eredményeket tesz lehetővé. Ezek az eredmények a HK1-et gátló gyógyszerek kifejlesztésével is megnyitják az utat ezen állapot jobb kezeléséhez ennek következtében az inzulintermelés, ami valós lehetőség.”
„Még izgalmasabb, hogy ez a megközelítés más genetikai állapotok okainak feltárására is képes. Ma már tudjuk, hogy át kell tekintenünk a teljes genomot, hogy megtaláljuk azokat a genetikai változásokat, amelyek hatással lehetnek a szabályozási kapcsolókra. A betegség szempontjából releváns szervszövetben kikapcsolt fehérjékre kell összpontosítanunk, és meg kell vizsgálnunk, hogyan és miért kapcsolódnak ki. Ez a megközelítés gyorsan előremozdíthatja a genetikát, és válaszokat és jobb kezeléseket kínálhat.”
Journal Reference:
- Wakeling, MN, Owens, NDL, Hopkinson, JR et al. A nem kódoló változatok, amelyek megzavarják a HK1 szövetspecifikus szabályozóelemét, veleszületett hiperinzulinizmust okoznak. Nat Genet (2022). DOI: 10.1038 / s41588-022-01204-X
