Penyakit neurodegeneratif, yang ditandai dengan hilangnya fungsi otak secara progresif, terutama disebabkan oleh hilangnya sinaptik dan kematian sel saraf di sistem saraf pusat. Penyakit Alzheimer (AD) bisa dibilang merupakan kelainan neurodegeneratif paling umum yang menyebabkan demensia. Etiologi dan patogenesis DA belum sepenuhnya dipahami, dan pengobatan obat yang efektif dan dapat memodifikasi penyakit masih kurang.
Penelitian sebelumnya telah menunjukkan bahwa faktor genetik, lingkungan, dan usia, serta perubahan metabolisme energi, autophagy, dan fungsi sinaptik, semuanya berkontribusi terhadap patogenesis DA. Sebuah studi baru oleh para ilmuwan di Penelitian Skrip dan Massachusetts Institute of Technology (MIT) telah menemukan petunjuk tentang penyebab molekuler Alzheimer. Petunjuk ini mungkin juga menjelaskan mengapa perempuan mempunyai risiko lebih besar terkena penyakit ini.
Para ilmuwan menemukan bahwa otak wanita yang meninggal karena kondisi tersebut memiliki konsentrasi komplemen C3 yang jauh lebih besar, yaitu protein respons peradangan berbahaya yang telah mengalami modifikasi kimia. Selain itu, mereka menunjukkan bahwa estrogen biasanya melindungi terhadap pembentukan komplemen C3 jenis ini.
Penulis senior studi Stuart Lipton, MD, Ph.D., profesor dan Step Family Foundation Endowed Chair di Departemen Kedokteran Molekuler di Scripps Research mengatakan, “Temuan baru kami menunjukkan bahwa modifikasi kimiawi pada komponen sistem komplemen membantu mendorong penyakit Alzheimer, dan mungkin menjelaskan, setidaknya sebagian, mengapa penyakit ini sebagian besar menyerang wanita.”
Laboratorium Lipton menyelidiki proses biokimia dan molekuler, seperti protein S-nitrosilasi, yang menghasilkan versi komplemen C3 yang dimodifikasi, yang mungkin menjadi penyebab gangguan neurodegeneratif. Proses kimia ini, yang menghasilkan “protein SNO” yang dimodifikasi ketika molekul terkait oksida nitrat (NO) menempel dengan aman pada atom sulfur (S) pada bahan penyusun asam amino tertentu pada protein, pertama kali ditemukan oleh Lipton dan rekan kerjanya. . Sekelompok kecil atom, seperti NO, sering kali mengubah protein dalam sel.
Modifikasi ini biasanya mengaktifkan atau menonaktifkan fungsi protein target. Karena kesulitan teknis, S-nitrosilasi kurang mendapat perhatian dibandingkan modifikasi protein lainnya. Namun, Lipton berhipotesis bahwa “badai SNO” dari protein ini mungkin memainkan peran penting dalam perkembangan penyakit Alzheimer dan penyakit lainnya. penyakit neurodegenerative.
Dalam studi terbaru, para ilmuwan mengukur jumlah protein yang berubah pada 40 manusia postmortem otak menggunakan teknik baru untuk mengidentifikasi S-nitrosilasi. Otak terbagi rata antara laki-laki dan perempuan, separuhnya berasal dari orang yang meninggal karena penyakit Alzheimer dan separuhnya lagi berasal dari orang yang tidak meninggal karena penyakit Alzheimer.
Para ilmuwan menemukan 1,449 protein berbeda yang telah mengalami S-nitrosilasi di otak ini. Banyak protein yang telah dikaitkan dengan penyakit Alzheimer termasuk di antara protein yang paling sering diubah, termasuk komplemen C3. Yang mengejutkan, otak perempuan penderita Alzheimer memiliki tingkat S-nitrosylated C3 (SNO-C3) yang enam kali lebih tinggi dibandingkan otak laki-laki penderita Alzheimer.
Sistem komplemen adalah komponen yang lebih tua dari sistem kekebalan tubuh manusia dalam hal evolusi. “Cascade komplemen” terdiri dari sekelompok protein, termasuk C3, yang dapat mengaktifkan satu sama lain sehingga menyebabkan peradangan. Selama lebih dari 30 tahun, para ilmuwan telah mengetahui bahwa, jika dibandingkan dengan otak yang sehat secara neurologis, otak penderita Alzheimer menunjukkan jumlah protein pelengkap dan indikator peradangan lainnya yang lebih tinggi.
Penelitian yang lebih baru telah menunjukkan, khususnya, bagaimana protein komplemen dapat menyebabkan sel kekebalan yang tinggal di otak yang dikenal sebagai mikroglia menurunkan sinapsis. Di persimpangan ini, neuron berkomunikasi satu sama lain. Hilangnya sinapsis merupakan korelasi besar terhadap penurunan kognitif pada penyakit Alzheimer, dan banyak ilmuwan sekarang berasumsi bahwa mekanisme penghancuran sinapsis ini setidaknya sebagian mendorong proses penyakit.
Mengapa otak wanita penderita Alzheimer memiliki prevalensi SNO-C3 yang lebih tinggi? Para ilmuwan mengajukan hipotesis bahwa estrogen secara eksplisit melindungi otak wanita dari nitrosilasi C3 S—dan perlindungan ini hilang ketika kadar estrogen menurun tajam seiring dengan menopause. Sudah lama ada bukti bahwa hormon estrogen pada wanita dapat memiliki efek perlindungan otak dalam keadaan tertentu.
Teori ini divalidasi melalui eksperimen menggunakan sel otak manusia yang dikultur, yang menunjukkan bahwa SNO-C3 meningkat seiring dengan penurunan kadar estrogen (-estradiol) karena pengaktifan enzim yang menghasilkan NO dalam sel otak. Peningkatan SNO-C3 ini memicu degradasi sinapsis oleh mikroglia.
Studi penulis senior Stuart Lipton, MD, Ph.D., tersebut, “Mengapa perempuan lebih mungkin terkena Alzheimer telah lama menjadi misteri, tapi saya pikir hasil kami mewakili bagian penting dari teka-teki yang secara mekanis menjelaskan peningkatan kerentanan perempuan seiring bertambahnya usia.”
“Wawasan mekanistik tentang dominasi perempuan dalam penyakit Alzheimer berdasarkan protein S-nitrosilasi C3 yang menyimpang.”
Referensi Jurnal:
- Hongmei Yang dkk. Wawasan mekanistik tentang dominasi perempuan dalam penyakit Alzheimer berdasarkan protein S-nitrosilasi C3 yang menyimpang. Kemajuan ilmu pengetahuan. DOI: 10.1126/sciadv.ade0764
