Para peneliti bertemu di London untuk membahas rencana pemindahan radioterapi FLASH dari penelitian dasar ke klinik
Radioterapi FLASH – pengiriman radiasi terapeutik dengan tingkat dosis sangat tinggi – menjadi perhatian banyak peneliti dan dokter di seluruh dunia. Teknik ini menawarkan potensi untuk menyelamatkan jaringan sehat sambil tetap membunuh sel kanker secara efektif, tetapi masih banyak pertanyaan tentang bagaimana efek FLASH bekerja, bagaimana mengoptimalkan pengiriman radiasi, dan bagaimana – dan apakah – membawa pengobatan FLASH ke klinik.
Panas pada tumit FRPT 2022 konferensi di Barcelona, Institut Fisika menyelenggarakan pertemuan satu hari di London berjudul: Laju dosis sangat tinggi: Mengubah Radioterapi dalam sekejap? Pembicara di acara tersebut bertujuan untuk menjawab beberapa pertanyaan di atas, dan memperbarui audiens tentang penelitian FLASH terbaru di Inggris.
Apa yang kita tahu
Pembicara pertama hari itu adalah Betania Rothwell dari University of Manchester dan Mat Lowe dari Christie, yang memperkenalkan konsep FLASH dan menjelaskan apa yang saat ini kami ketahui, dan tidak kami ketahui, tentang teknik tersebut. “Pertanyaan besarnya di FLASH adalah kenapa terjadi efek hemat, bagaimana mekanismenya?” kata Rothwell.
Melihat rakit studi praklinis yang dilakukan hingga saat ini – yang awalnya menggunakan berkas elektron, kemudian beralih ke proton dan foton, dan baru-baru ini bahkan memasukkan ion karbon dan helium – Rothwell mencatat bahwa eksperimen menunjukkan berbagai tingkat hemat jaringan normal, dengan faktor pengubah dosis berkisar antara sekitar 1.1 dan 1.8, dan tidak ada efek modifikasi tumor. Studi juga menunjukkan bahwa dosis tinggi, 10 Gy atau lebih, diperlukan untuk menginduksi FLASH, dan oksigenasi memainkan peran penting.
Berfokus pada FLASH berbasis proton, Lowe mempertimbangkan beberapa pertimbangan praktis dari terjemahan klinis. “Kami memiliki persyaratan untuk FLASH yang harus kami penuhi, tetapi juga memiliki persyaratan klinis yang harus dipenuhi,” jelasnya. Dia menggambarkan beberapa implikasi dari membutuhkan tingkat dosis tinggi dan berpotensi memiliki ambang batas dosis yang harus dipenuhi.
Untuk pemindaian berkas pensil, misalnya, pengurai digunakan untuk mengubah energi berkas proton; tetapi hamburan yang dihasilkan dan kolimasi yang diperlukan dapat berdampak pada laju dosis yang diberikan. Lowe menunjukkan bahwa uji coba FAST-01 – uji klinis FLASH manusia pertama di dunia – menggunakan proton dalam mode transmisi (di mana pancaran melewati pasien daripada berhenti di puncak Bragg). “Kami telah melepaskan beberapa kesesuaian untuk mempertahankan laju dosis tinggi,” jelasnya.
Lowe menekankan bahwa proton adalah modalitas yang menjanjikan untuk mengirimkan FLASH, karena peralatan tersebut sudah cocok untuk menghasilkan laju dosis tinggi. Namun pertimbangan yang cermat diperlukan, apakah pendekatan perencanaan dan penyampaian saat ini masih sesuai. Haruskah radioterapi FLASH diberikan dalam pecahan, dan berapa banyak? Bisakah kita mengirimkan balok dari arah yang berbeda di setiap fraksi? “Kita perlu mengembangkan prosedur klinis yang ada, agar kita tidak kehilangan keuntungan yang ada,” katanya. "Ada banyak pekerjaan yang harus dilakukan."
Studi dengan elektron
Kristoffer Petersson memberi tahu hadirin tentang penelitian yang sedang berlangsung di Universitas Oxford. Dia juga menjelaskan beberapa tantangan dalam membawa FLASH ke klinik – termasuk menentukan parameter pancaran spesifik yang diperlukan untuk menginduksi FLASH dan memahami mekanisme radiobiologis yang mendasarinya – dan menekankan perlunya lebih banyak data praklinis.
Untuk mencapai tujuan ini, tim Oxford menggunakan akselerator linier elektron 6 MeV khusus, yang dapat menghantarkan berkas elektron dengan kecepatan dosis dari beberapa Gy/menit hingga beberapa kGy/s, untuk melakukan eksperimen FLASH praklinis. Petersson menggambarkan beberapa contoh studi yang dilakukan pada sistem, termasuk iradiasi seluruh perut tikus yang mengkonfirmasi hemat FLASH dari jaringan usus normal. Menyelidiki dampak dari berbagai parameter pada hasil pengobatan mengungkapkan bahwa sementara struktur pulsa yang digunakan untuk memberikan FLASH dapat berpengaruh, parameter yang paling penting adalah laju dosis rata-rata.
Melihat lebih jauh ke depan, Petersson sedang mempertimbangkan pendekatan yang berbeda. “Saya pikir jika FLASH ingin memberikan dampak besar di klinik, kita perlu beralih ke sinar foton megavoltage,” katanya. Pengaturan tim saat ini memungkinkan FLASH dengan foton megavoltase, dengan laju dosis FLASH dicapai pada kedalaman dari 0 hingga 15 mm. Instalasi senjata triode baru akan memungkinkan output yang lebih tinggi dan lebih fleksibel, katanya.
Pemantauan respons
Pembicara lain dalam pertemuan itu disertakan David Fernandez-Antoran dari University of Cambridge, yang menggambarkan sebuah inovasi in vitro Sistem kultur 3D untuk menganalisis respons jangka pendek dan jangka panjang terhadap pengobatan FLASH. Dikenal sebagai epithelioids, kultur 3D ini dapat dibuat dari berbagai sel, termasuk jaringan epitel tikus dan manusia kanker dan normal, dan dapat dipertahankan selama periode waktu selama setahun. Fernandez-Antoran bekerja dengan tim di Universitas Manchester untuk menguji dampak iradiasi proton FLASH pada sampel.
Anna Subiel dan Russell Thomas dari Inggris Laboratorium Fisik Nasional memberi tahu para delegasi tentang pengembangan terbaru NPL dari kalorimeter standar primer portabel pertama di dunia untuk dosimetri absolut sinar proton. Kalorimeter mendapat manfaat karena tidak bergantung pada laju dosis dan linier dengan dosis dalam kisaran laju dosis sangat tinggi, menjadikannya ideal untuk mengukur pengiriman dosis dosis tinggi dan durasi pendek seperti FLASH. Memang, seperti yang dijelaskan Subiel, kalorimeter proton standar primer NPL berhasil digunakan dalam sinar proton FLASH di Rumah Sakit Anak Cincinnati sebelum dimulainya uji klinis FAST-01.
Elise Konradson dari Lund University di Swedia berbicara tentang penggunaan radioterapi FLASH untuk merawat hewan peliharaan dengan kanker spontan. “Kami ingin memvalidasi FLASH dalam pengaturan yang relevan secara klinis, jadi kami memulai kolaborasi untuk merawat pasien hewan,” jelasnya, mencatat bahwa anjing dapat dirawat dengan kualitas radiasi dan ukuran lapangan yang serupa dengan manusia. Dia menunjukkan manfaat ganda dari pendekatan ini: pasien menerima diagnosis dan pengobatan lanjutan, sementara para peneliti mendapatkan informasi klinis yang berguna.
Tim Lund menggunakan linac yang dimodifikasi untuk mengirimkan berkas elektron 10 MeV dengan laju dosis lebih dari 400 Gy/s. Konradsson menggambarkan uji coba peningkatan dosis pada pasien kanker anjing, menggunakan fraksi tunggal FLASH, yang menyimpulkan bahwa pendekatan tersebut layak dan aman, dengan respons pada sebagian besar pasien, dan dosis maksimum yang dapat ditoleransi 35 Gy.
Konradsson juga menjelaskan penggunaan radioterapi berpemandu permukaan untuk manajemen gerakan selama perawatan FLASH pada pasien anjing. “Saya benar-benar berpikir pasien hewan dapat membantu kami menutup kesenjangan translasi,” katanya kepada hadirin.
Ke klinik?
Hari itu diakhiri dengan debat yang memeriksa apakah FLASH siap untuk klinik. Pembicara pertama, Ran Mackay dari The Christie, tidak berpikir demikian. Dia mengatakan kepada hadirin bahwa dia telah menghadiri FRPT 2022 berharap untuk memahami mekanisme yang mendasari FLASH – tetapi sebenarnya dia kembali dengan “10 besar” opsi potensial, mulai dari rekombinasi radikal bebas hingga kerusakan DNA, spesies oksigen reaktif hingga efek oksigen lokal konsumsi. “Jadi, bisakah Anda memberikan radioterapi FLASH dengan semua ketidakpastian tentang mekanisme FLASH ini?” Dia bertanya.
Sementara FLASH telah diresepkan untuk pasien, termasuk pengobatan satu pasien dengan kanker kulit dan uji coba FAST-01 proton FLASH dari metastasis tulang, Mackay mencatat bahwa "ini adalah titik awal yang cukup aman".
Mackay berpendapat bahwa saat ini, tidak jelas bagaimana meresepkan program radioterapi FLASH yang efektif dan kami tidak cukup memahami tentang laju dosis yang diperlukan untuk menginduksi FLASH atau parameter kunci untuk mengoptimalkan rencana perawatan. Dengan banyaknya pertanyaan yang tersisa, dia bertanya apakah kami siap beralih ke resep yang mengandalkan FLASH untuk hemat jaringan normal. “Kita harus berhati-hati dalam melangkah maju ke penerapan radioterapi FLASH yang lebih luas,” katanya.
Masalah lain adalah kurangnya mesin perawatan yang relevan, tanpa perangkat klinis bertanda CE untuk memberikan FLASH. "Kami hanya dapat mengirimkan di bawah pengecualian perangkat investigasi yang diberikan di AS untuk mesin proton satu pabrikan," kata Mackay. Dia juga menunjukkan bahwa saat ini tidak ada cara untuk memverifikasi pengiriman FLASH in vivo. “Pada kenyataannya, kami memberikan laju dosis tinggi dan berharap dapat menginduksi FLASH,” jelasnya. "Tapi tidak ada apa pun di FAST-01 yang menunjukkan bukti bahwa kami mengirimkan FLASH, kami berharap FLASH diinduksi, tetapi tidak ada bukti."
Foton, proton atau elektron: apa yang akan membawa radioterapi FLASH ke klinik?
Memperdebatkan kasus bahwa FLASH siap untuk klinik itu Ricky Sharma dari Varian dan University College London, yang sebelumnya memberi tahu para delegasi tentang Uji klinis FAST-01 dan FAST-02.
Sharma menyarankan bahwa meskipun kita mungkin tidak mengetahui mekanisme pasti yang mendasari FLASH, mungkin tidak perlu untuk sepenuhnya memahami hal ini sebelum implementasi awal. Kekhawatiran tentang risiko terhadap pasien percobaan akan ditangani oleh badan pengawas, katanya, menunjukkan bahwa uji klinis telah menerima persetujuan peraturan, dan tindak lanjut jangka panjang dibangun ke dalam studi ini. Dia mencatat bahwa lebih dari 200 studi praklinis telah diterbitkan, termasuk makalah peer review di jurnal berdampak tinggi. Tak satu pun dari penelitian ini menunjukkan bahwa FLASH mungkin berisiko terhindar dari tumor.
“Jadi, apakah FLASH siap untuk klinik? Saya berpendapat itu sudah ada di klinik,” Sharma menyimpulkan. “Apakah sudah siap untuk persetujuan CE atau FDA? Tidak, tidak. Tapi sudah siap untuk uji klinis, langkah pertama sudah diambil.”
Dan penonton setuju dengan Sharma, dengan mengacungkan tangan menyimpulkan bahwa FLASH memang siap untuk klinik. Akhir yang pas untuk hari yang sangat informatif.
