Cara Kerja Reseptor Bau Manusia Akhirnya Terungkap

Untuk pertama kalinya, para peneliti telah menentukan bagaimana reseptor penciuman manusia menangkap molekul aroma di udara, peristiwa kimia penting yang memicu indra penciuman kita.

Apakah itu membangkitkan mawar atau vanila, rokok atau bensin, setiap aroma dimulai dengan molekul bau yang mengambang bebas yang menempel pada reseptor di hidung. Banyak sekali persatuan seperti itu menghasilkan persepsi tentang bau yang kita sukai, benci, atau toleransi. Oleh karena itu, para peneliti ingin mengetahui secara terperinci bagaimana sensor bau mendeteksi dan merespons molekul bau. Namun reseptor penciuman manusia telah menolak upaya untuk memvisualisasikan cara kerjanya secara detail — sampai sekarang.

Di sebuah makalah baru-baru diterbitkan dalam Alam, tim peneliti menggambarkan struktur tiga dimensi yang sulit dipahami dari salah satu reseptor ini saat menahan mangsanya, senyawa yang berkontribusi pada aroma keju Swiss dan bau badan.

“Orang-orang bingung tentang struktur reseptor penciuman yang sebenarnya selama beberapa dekade,” kata Michael Schmuker, yang menggunakan informatika kimia untuk mempelajari penciuman di University of Hertfordshire di Inggris. Schmuker tidak terlibat dalam penelitian tersebut, yang dia gambarkan sebagai "terobosan nyata".

Dia dan orang lain yang mempelajari indera penciuman kita mengatakan bahwa struktur yang dilaporkan merupakan langkah menuju pemahaman yang lebih baik bagaimana hidung dan otak bersama-sama mengeluarkan bahan kimia di udara sensasi yang memperingatkan makanan busuk, membangkitkan kenangan masa kecil, membantu kita menemukan pasangan dan melayani orang penting lainnya. fungsi.

Kompleksitas zat kimiawi yang dideteksi oleh hidung membuat penciuman sangat sulit untuk dijelaskan. Para peneliti berpikir bahwa hidung manusia memiliki sekitar 400 jenis reseptor penciuman, yang bertugas mendeteksi sejumlah besar "volatil" bau, molekul yang mudah menguap, dari tiga atom, hidrogen sulfida yang berbau telur busuk ke yang jauh lebih besar. , muscone beraroma musky. (Satu perkiraan baru-baru ini menempatkan jumlah kemungkinan senyawa pembawa bau pada 40 miliar atau lebih.)

"Dalam pikiran saya, salah satu hal yang paling menakjubkan tentang penciuman adalah kemampuan kita untuk mendeteksi dan membedakan berbagai macam volatil," kata Hiroaki Matsunami, seorang peneliti penciuman di Universitas Duke dan penulis studi baru.

Terperangkap dalam UU

Bertengger di permukaan neuron di hidung, reseptor penciuman berubah bentuk saat mereka menangkap molekul bau. Konfigurasi ulang ini mendorong neuron untuk mengirim sinyal ke bagian otak yang memproses bau. Para peneliti telah lama berusaha untuk melihat secara detail bagaimana interaksi antara reseptor dan molekul bau terjadi.

A Studi yang diterbitkan dalam 2021 memberi mereka sekilas tentang proses itu pada serangga: Sebuah kelompok di Universitas Rockefeller menentukan struktur reseptor penciuman pada bristletail pelompat, serta dasar kemampuan reseptor untuk mengenali molekul dengan kimia yang berbeda. Namun, penemuan itu tidak memberi tahu banyak peneliti tentang penciuman manusia karena reseptor penciuman serangga bekerja secara fundamental berbeda dari kita.

Reseptor penciuman manusia milik keluarga besar protein yang dikenal sebagai G-protein-coupled receptor (GPCRs). Terletak di dalam membran sel, protein ini berkontribusi pada serangkaian proses fisiologis dengan mendeteksi semua jenis rangsangan, dari cahaya hingga hormon.

Selama dua dekade terakhir, para peneliti telah menentukan struktur terperinci untuk jumlah GPCR yang terus bertambah - tetapi tidak untuk reseptor penciuman di antara mereka. Untuk mendapatkan reseptor yang cukup untuk studi ini, peneliti harus memproduksinya dalam sel yang dikultur. Namun, reseptor penciuman umumnya menolak untuk matang dengan baik ketika tumbuh di luar neuron penciuman, habitat alami mereka.

Untuk mengatasi masalah ini, Matsunami dan Claire de Maret, yang merupakan rekan peneliti di lab Matsunami, mulai menjajaki kemungkinan mengubah reseptor penciuman secara genetik untuk membuatnya lebih stabil dan lebih mudah tumbuh di sel lain. Mereka bergabung dengan Aashish Manglik, seorang ahli biokimia di University of California, San Francisco, dan Christian Billesbolle, seorang ilmuwan senior di laboratorium Manglik.

Meskipun upaya ini mengalami kemajuan, tim memutuskan untuk memberikan ekstraksi reseptor alami satu suntikan lagi. “Mungkin akan gagal seperti yang dialami orang lain,” kenang Manglik berpikir. “[Tapi] kita tetap harus mencobanya.”

Mereka meningkatkan peluang mereka dengan memilih reseptor bau, OR51E2, yang juga ditemukan di luar hidung — di usus, ginjal, prostat, dan organ lainnya. Melalui upaya cermat Billesbølle, mereka berhasil mendapatkan OR51E2 yang cukup untuk dipelajari. Mereka kemudian memaparkan reseptor ke molekul bau yang mereka tahu terdeteksi: propionat, asam lemak pendek yang dihasilkan melalui fermentasi.

Untuk menghasilkan gambar terperinci dari reseptor dan propionat yang dikunci bersama, interaksi yang memicu neuron sensorik untuk menyala, mereka menggunakan mikroskop cryo-elektron, teknik pencitraan canggih yang menangkap cuplikan protein yang telah dibekukan dengan cepat.

Tim menemukan bahwa di dalam struktur molekul yang saling bertautan, OR51E2 telah menjebak propionat di dalam kantong kecil. Ketika mereka memperbesar kantong, reseptor kehilangan banyak kepekaannya terhadap propionat dan molekul kecil lain yang biasanya mengaktifkannya. Reseptor tweak lebih menyukai molekul bau yang lebih besar, yang menegaskan bahwa ukuran dan kimiawi dari kantong pengikat menyetel reseptor untuk mendeteksi hanya sekumpulan molekul yang sempit.

Analisis struktural juga mengungkap lingkaran kecil yang fleksibel di atas reseptor, yang mengunci seperti penutup di kantong begitu molekul bau mengikat di dalamnya. Penemuan ini menunjukkan bahwa potongan perulangan yang sangat bervariasi ini dapat berkontribusi pada kemampuan kita untuk mendeteksi beragam bahan kimia, menurut Manglik.

Logika Mendasari Aroma

OR51E2 mungkin masih memiliki rahasia lain untuk dibagikan. Meskipun penelitian ini berfokus pada kantong yang menyimpan propionat, reseptor tersebut mungkin memiliki tempat pengikatan lain untuk bau lain, atau untuk sinyal kimiawi yang mungkin ditemui di jaringan di luar hidung, kata para peneliti.

Juga, gambar mikroskop mengungkapkan hanya struktur statis, tetapi reseptor ini sebenarnya dinamis, kata Nagarajan Vaidehi, seorang ahli kimia komputasi di Beckman Research Institute of the City of Hope yang juga mengerjakan penelitian tersebut. Kelompoknya menggunakan simulasi komputer untuk memvisualisasikan bagaimana OR51E2 mungkin bergerak saat tidak membeku.

Bagi de March, yang telah pindah ke Pusat Penelitian Ilmiah Nasional Prancis, peta OR51E2 mengubah spekulasi bertahun-tahun menjadi kenyataan. Dia mencatat bahwa dia telah mempelajari model teoretis reseptor bau sepanjang karirnya: Temuan baru ini adalah "pertama kali saya mendapatkan jawaban atas semua yang saya ingin tahu ketika saya sedang mengerjakan model teoretis ini," katanya.

Reseptor penciuman manusia lainnya, terutama yang terkait erat dengan OR51E2, kemungkinan berfungsi serupa, kata Matsunami. Dia dan peneliti lain melihat identifikasi struktur fungsional sebagai langkah menuju pemahaman logika dasar yang memandu pengoperasian indra penciuman kita.

Tapi mereka memiliki jalan panjang untuk pergi. Para ilmuwan memiliki firasat terbaik bahwa molekul hanya mengaktifkan sekitar seperempat dari reseptor penciuman manusia.

Namun, dengan lebih banyak struktur seperti OR51E2, dimungkinkan untuk membuka kotak hitam penciuman biologis, kata Daratan Joel, seorang ahli saraf penciuman di Monell Chemical Senses Center yang tidak terlibat dalam penelitian baru. Dengan lebih banyak wawasan tentang bagaimana pengkodean saraf untuk penciuman bekerja, “harapannya sekarang kita bisa membuat model percaya diri tentang bau apa yang akan mengikat reseptor yang diberikan, ”katanya.

Namun, pertanyaan tentang bagaimana reseptor secara selektif merespons bahan kimia di udara hanyalah sebagian dari teka-teki penciuman yang lebih besar. Untuk memahami pengertian sepenuhnya, peneliti juga perlu memikirkan bagaimana otak menerjemahkan informasi yang masuk tentang aktivitas reseptor menjadi persepsi, kata Matt Wachowiak, seorang ahli saraf penciuman di University of Utah yang tidak terlibat dalam penelitian ini.

Di dunia nyata, hampir semua yang kita cium mengandung campuran banyak bahan kimia, dengan konsentrasi yang berbeda-beda. Entah bagaimana kami mengenali pola itu, umumnya sangat cepat, dan dalam situasi yang berbeda, katanya. “Tantangan sebenarnya adalah mencari tahu: Bagaimana otak melakukan itu?”