Di 'Otak Kedua' Usus, Agen Kunci Kesehatan Muncul | Majalah Kuanta

Dari saat Anda menelan sesuap makanan hingga keluar dari tubuh Anda, usus bekerja keras untuk memproses bahan luar yang aneh ini. Itu harus memecah potongan-potongan menjadi potongan-potongan kecil. Ia harus membedakan nutrisi sehat dari racun atau patogen dan hanya menyerap nutrisi yang bermanfaat. Dan ia melakukan semua ini sambil memindahkan sebagian makanan yang diproses ke satu arah melalui berbagai pabrik pencernaan – mulut, kerongkongan, lambung, melalui usus dan keluar.

“Pencernaan diperlukan untuk kelangsungan hidup,” kata Marissa Scavuzzo, seorang peneliti pascadoktoral di Case Western Reserve University di Ohio. “Kami melakukannya setiap hari, tapi jika Anda benar-benar memikirkannya, itu terdengar sangat asing dan asing.”

Penguraian makanan memerlukan koordinasi antar lusinan jenis sel dan banyak jaringan – mulai dari sel otot dan sel kekebalan hingga darah dan pembuluh limfatik. Upaya ini dipimpin oleh jaringan sel saraf usus, yang dikenal sebagai sistem saraf enterik, yang menjalin dinding usus dari kerongkongan hingga ke rektum. Jaringan ini dapat berfungsi hampir secara independen dari otak; memang, kompleksitasnya membuatnya mendapat julukan “otak kedua”. Dan seperti otak, otak terdiri dari dua jenis sel sistem saraf: neuron dan glia.

Glia, yang pernah dianggap hanya sekedar perekat yang mengisi ruang antar neuron, sebagian besar diabaikan di otak selama sebagian besar abad ke-20. Jelasnya, neuron adalah sel yang membuat sesuatu terjadi: Melalui sinyal listrik dan kimia, mereka mewujudkan pikiran, perasaan, dan tindakan kita. Namun dalam beberapa dekade terakhir, glia telah melepaskan identitasnya sebagai pelayan pasif. Ahli saraf semakin banyak ditemukan bahwa glia memainkan peran fisiologis di otak dan sistem saraf yang dulunya hanya diperuntukkan bagi neuron.

Perhitungan glial serupa kini terjadi di usus. Sejumlah penelitian telah menunjukkan beragam peran aktif yang dimainkan enterik glia dalam pencernaan, penyerapan nutrisi, aliran darah, dan respons imun. Penelitian lain mengungkapkan keragaman sel glial yang ada di usus, dan bagaimana masing-masing jenis dapat menyempurnakan sistem dengan cara yang sebelumnya tidak diketahui. Sebuah studi baru-baru ini, yang belum ditinjau oleh rekan sejawat, telah mengidentifikasi subset baru sel glial yang merasakan makanan saat bergerak melalui saluran pencernaan, memberi sinyal ke jaringan usus untuk berkontraksi dan memindahkannya sepanjang perjalanan.

Enteric glia “tampaknya berada di antarmuka banyak jenis jaringan dan proses biologis yang berbeda,” katanya Syedeh Faranak Fattahi, asisten profesor farmakologi molekuler seluler di Universitas California, San Francisco. Mereka “menghubungkan banyak titik antara peran fisiologis yang berbeda.”

Penyakit ini sekarang dikaitkan dengan gangguan pencernaan dan gejala nyeri tertentu. Memahami peran berbeda yang mereka mainkan di usus bisa menjadi penting untuk mengembangkan pengobatan, kata Scavuzzo. “Mudah-mudahan, ini seperti awal dari kebangkitan sel glial di usus.”

Glia Melakukan Segalanya

Para ilmuwan telah mengetahui tentang enterik glia selama lebih dari satu abad, namun hingga saat ini belum ada yang memiliki alat untuk mempelajarinya. Para peneliti dapat memeriksa neuron dengan mengambil potensi aksi yang mereka pancarkan. Namun dibandingkan dengan neuron, sel glial secara elektrofisiologis “membosankan”, katanya Brian Gulbransen, seorang profesor ilmu saraf di Michigan State University. Terlepas dari beberapa laporan yang menunjukkan peran mereka dalam menjaga kesehatan jaringan usus, mereka masih kurang dipelajari dan kurang dihargai.

Hal itu berubah selama sekitar satu dekade terakhir. Alat baru yang memungkinkan para ilmuwan memanipulasi aktivitas gen di glia atau memvisualisasikannya dengan cara berbeda telah “secara dramatis mengubah cara kita memandang sistem saraf enterik,” kata Keith Sharkey, seorang profesor fisiologi dan farmakologi di Universitas Calgary. Misalnya, pencitraan kalsium, metode yang dikembangkan Gulbransen saat ia menjadi peneliti pascadoktoral di laboratorium Sharkey, memungkinkan mereka menganalisis aktivitas glial dengan melacak kadar kalsium di dalam sel.

Berkat beberapa teknologi baru ini, para ilmuwan kini mengetahui bahwa enterik glia adalah salah satu respons pertama terhadap cedera atau peradangan pada jaringan usus. Mereka membantu menjaga penghalang usus untuk mencegah racun keluar. Mereka memediasi kontraksi usus yang memungkinkan makanan mengalir melalui saluran pencernaan. Glia mengatur sel induk di lapisan luar usus, dan sangat penting untuk regenerasi jaringan. Mereka berkomunikasi dengan mikrobioma, neuron, dan sel sistem kekebalan, mengelola dan mengoordinasikan fungsinya.

“Kami pikir mereka melakukan segalanya,” kata Gulbransen. “Semakin banyak orang mengetahui tentang mereka, semakin tidak mengherankan jika mereka melakukan peran yang beragam ini.”

Mereka juga dapat berpindah peran. Mereka telah terbukti mengubah identitas mereka, berpindah dari satu jenis sel glial ke jenis sel glial lainnya, di laboratorium – sebuah kemampuan yang berguna dalam lingkungan usus yang selalu berubah. Mereka “sangat dinamis, memiliki kapasitas fungsional untuk melakukan banyak hal berbeda, berada dalam lingkungan yang sangat berfluktuasi dan kompleks ini,” kata Scavuzzo.

Bahkan ketika kegembiraan berkembang tentang glia dalam sistem saraf enterik, para ilmuwan seperti Scavuzzo masih memiliki pertanyaan mendasar yang harus diselesaikan – seperti berapa banyak jenis glia enterik yang ada.

Kekuatan yang Harus Diperhitungkan

Scavuzzo menjadi terpesona dengan pencernaan di masa kanak-kanak ketika dia menyaksikan masalah medis ibunya karena kerongkongan yang memendek secara bawaan. Menyaksikan ibunya mengalami komplikasi gastrointestinal memaksa Scavuzzo mempelajari usus di masa dewasa untuk menemukan pengobatan bagi pasien seperti ibunya. “Saya tumbuh dengan mengetahui dan memahami hal ini penting,” katanya. “Semakin banyak yang kita ketahui, kita dapat melakukan intervensi dengan lebih baik.”

Pada tahun 2019, ketika Scavuzzo memulai penelitian pascadoktoralnya di Case Western dibawah Paulus Tesar, seorang pakar biologi glial dunia, dia tahu dia ingin mengungkap keragaman enterik glia. Sebagai satu-satunya ilmuwan di laboratorium Tesar yang meneliti usus dan bukan otak, dia sering bercanda dengan rekan-rekannya bahwa dia sedang mempelajari organ yang lebih kompleks.

Pada tahun pertama, dia berjuang keras dalam mencoba memetakan sel-sel individual di usus, yang terbukti merupakan lingkungan penelitian yang sulit. Bagian paling awal dari usus kecil, duodenum, tempat dia memfokuskan studinya, sangatlah sulit. Empedu asam dan cairan pencernaan duodenum mendegradasi RNA, materi genetik yang menyimpan petunjuk identitas sel, sehingga hampir mustahil untuk diekstraksi. Namun, selama beberapa tahun berikutnya, dia mengembangkan metode baru untuk bekerja pada sistem rumit tersebut.

Metode tersebut memungkinkan dia untuk melihat sekilas keragaman sel glial ini di seluruh jaringan duodenum, kata Scavuzzo. Pada bulan Juni, dalam sebuah makalah yang diterbitkan di server pracetak biorxiv.org yang belum ditinjau oleh rekan sejawat, dia melaporkan penemuan timnya tentang enam subtipe sel glial, termasuk sel yang mereka beri nama “sel hub”.

Sel hub mengekspresikan gen untuk saluran mekanosensori yang disebut PIEZO2 – protein membran yang dapat merasakan kekuatan dan biasanya ditemukan di jaringan yang merespons sentuhan fisik. Peneliti lain baru ditemukan PIEZO2 hadir di beberapa neuron usus; saluran tersebut memungkinkan neuron merasakan makanan di usus dan memindahkannya. Scavuzzo berhipotesis bahwa sel hub glial juga dapat merasakan kekuatan dan memerintahkan sel usus lainnya untuk berkontraksi. Dia menemukan bukti bahwa sel-sel penghubung ini tidak hanya ada di duodenum, tetapi juga di ileum dan usus besar, yang menunjukkan bahwa sel-sel tersebut kemungkinan mengatur motilitas di seluruh saluran pencernaan.

Dia menghapus PIEZO2 dari sel hub glia enterik pada tikus, yang menurutnya akan membuat sel kehilangan kemampuan untuk merasakan kekuatan. Dia benar: Motilitas usus melambat, dan isi makanan menumpuk di perut. Namun efeknya tidak kentara, yang mencerminkan fakta bahwa sel-sel lain juga berperan dalam memindahkan sebagian makanan yang dicerna secara fisik melalui usus, kata Scavuzzo.

Ada kemungkinan bahwa setiap jenis sel yang terlibat dapat mengatur jenis kontraksi yang berbeda, sarannya – “atau bisa jadi itu hanya mekanisme tambahan yang berevolusi oleh organisme untuk memastikan kita dapat terus mencerna makanan agar tetap hidup.” Kemungkinan ada banyak kegagalan dalam pencernaan karena ini adalah proses yang penting, tambahnya.

Eksperimen tersebut memberikan bukti jelas bahwa, selain sel lain, “sel glial juga dapat merasakan kekuatan fisik” melalui saluran mekanosensori ini, kata Vassilis Pachnis, kepala laboratorium pengembangan sistem saraf dan homeostasis di Francis Crick Institute. Kemudian, setelah merasakan perubahan kekuatan, mereka dapat menggeser aktivitas sirkuit saraf untuk memicu kontraksi otot. “Ini adalah karya yang luar biasa,” katanya.

Sel hub hanyalah salah satu dari banyak subtipe glial yang memainkan peran fungsional di usus. Enam subtipe baru Scavuzzo, ditambahkan ke dalamnya dicirikan pada penelitian sebelumnya, bersama-sama mengungkap 14 subkelompok glia yang diketahui melintasi duodenum, ileum, dan usus besar. Kemungkinan besar akan ditemukan lebih banyak lagi di tahun-tahun mendatang, masing-masing dengan potensi baru untuk menjelaskan cara kerja pencernaan dengan lebih baik dan memungkinkan para peneliti mengembangkan pengobatan untuk berbagai gangguan pencernaan.

Sakit di Usus

Penyakit gastrointestinal sering kali disertai dengan rasa sakit, selain masalah pencernaan yang mengganggu. Mengonsumsi makanan yang salah, atau terlalu banyak mengonsumsi makanan yang benar, bisa menyebabkan sakit perut. Perasaan itu didorong oleh sel saraf enterik, termasuk glia. Karena glia kini diketahui mengendalikan aktivitas sel kekebalan, mereka diduga berperan dalam banyak gangguan dan penyakit pencernaan, menjadikannya target potensial yang baik untuk pengobatan.

Beberapa tahun yang lalu, Pachnis dan kelompoknya menemukan bahwa glia adalah salah satu jenis sel pertama yang merespons cedera atau peradangan pada usus tikus, dan gangguan pada sel glial enterik juga dapat menimbulkan respons peradangan. Di dalam usus, glia tampaknya melakukan peran serupa dengan sel-sel kekebalan tubuh yang sebenarnya, kata Pachnis, sehingga disfungsi mereka dapat menyebabkan gangguan autoimun kronis dan penyakit autoimun kronis. penyakit radang usus, seperti kolitis ulserativa dan penyakit Crohn. “Sel glial pasti berperan dalam inisiasi, patogenesis, dan perkembangan berbagai penyakit usus,” ujarnya.

Glia kemungkinan terlibat karena peran sentralnya dalam komunikasi antara mikrobioma, sel kekebalan, dan sel usus lainnya. Glia yang sehat memperkuat penghalang epitel usus, lapisan sel yang mencegah racun dan patogen serta menyerap nutrisi. Namun pada pasien dengan penyakit Crohn, sel glial tidak berfungsi dengan baik, mengakibatkan lemahnya pertahanan dan respon imun yang tidak tepat.

“Subtipe glia yang berbeda dapat berfungsi secara berbeda atau mengalami disfungsi pada berbagai penyakit dan kelainan yang mempengaruhi motilitas,” kata Scavuzzo. Mereka juga dikaitkan dengan peradangan saraf, hipersensitivitas pada organ dan bahkan kematian neuron.

Misalnya, Gulbransen dan timnya baru-baru ini menemukan hal itu glia berkontribusi terhadap nyeri usus dengan mensekresi molekul yang membuat neuron peka. Ini kemungkinan merupakan respons adaptif yang dimaksudkan untuk menarik perhatian usus terhadap zat-zat yang merusak untuk membuangnya, kata Gulbransen, yang sebagai efek sampingnya menyebabkan rasa sakit.

Temuan yang dipublikasikan hari ini di Pensinyalan Sains, menyarankan bahwa menargetkan glia dapat membantu meringankan beberapa rasa sakit yang disebabkan oleh gangguan peradangan usus.

Glia sendiri juga bisa mengalami stres karena masalah genetik, paparan metabolit dari mikrobioma, pola makan yang buruk atau faktor lainnya. Fattahi telah mengamati bahwa, apapun penyebabnya, stres enterik glia mempengaruhi seluruh jaringan, dan kadang-kadang bahkan merusak neuron di sekitarnya atau merekrut sel-sel kekebalan tubuh, sehingga menyebabkan peradangan dan nyeri tambahan.

Studi baru pada enterik glia ini akan menjelaskan banyak gangguan pencernaan yang sulit dipahami dan diobati oleh para peneliti, kata Sharkey. “Saya sangat bersemangat melihat bagaimana sel-sel ini berevolusi menjadi tokoh sentral dalam neurobiologi enterik selama bertahun-tahun.”

Menjadi semakin jelas bahwa neuron tidak bertindak sendiri dalam sistem enterik, tambahnya. “Ada mitra cantik di glia yang benar-benar memungkinkannya melakukan tugasnya dengan cara yang paling efisien dan efektif.”

Quanta sedang melakukan serangkaian survei untuk melayani audiens kami dengan lebih baik. Ambil milik kami survei pembaca biologi dan anda akan diikut sertakan untuk menang secara gratis Quanta dagangan.