Gen Ini Meningkatkan Risiko Alzheimer. Ilmuwan Akhirnya Tahu Alasannya

Pada pergantian abad ke-20, Dr. Alois Alzheimer memperhatikan perubahan aneh pada otak yang baru diangkat. Otak tersebut milik seorang wanita berusia 50 tahun yang secara bertahap kehilangan ingatannya dan kesulitan tidur, meningkatkan agresi, dan akhirnya paranoia.

Di bawah mikroskop, otaknya dipenuhi gumpalan protein yang kusut. Anehnya, gelembung-gelembung lemak yang mengkilat juga terakumulasi di dalam sel-sel otak, namun mereka bukanlah neuron—sel-sel otak yang menghasilkan listrik dan mendasari pikiran dan ingatan kita. Sebaliknya, kantong lemak menumpuk di sel-sel pendukung otak yang disebut glia.

Para ilmuwan telah lama berpikir bahwa kelompok protein beracun menyebabkan atau memperburuk penyakit Alzheimer. Upaya yang dilakukan selama puluhan tahun untuk menghancurkan gumpalan-gumpalan ini sebagian besar telah gagal, sehingga usaha ini mendapat julukan “kuburan impian”. Ada kemenangan baru-baru ini. Di awal 2023, Badan Pengawas Obat dan Makanan AS menyetujui obat Alzheimer yang sedikit memperlambat penurunan kognitif dengan menghambat gumpalan protein, meskipun di tengah banyak kontroversi atas keamanannya.

Semakin banyak ahli yang mencari cara lain untuk memerangi gangguan makan pikiran. Tony Wyss-Coray dari Stanford berpendapat bahwa jawabannya mungkin datang dari sumber aslinya; Deskripsi pertama Alois Alzheimer tentang gelembung lemak di dalam sel glia—tetapi dengan perubahan genetik modern.

In sebuah studi baru, tim menargetkan gelembung lemak sebagai pemicu potensial penyakit Alzheimer. Dengan menggunakan jaringan otak yang disumbangkan dari orang-orang dengan kelainan ini, mereka menemukan satu jenis sel yang sangat rentan terhadap timbunan lemak, yaitu mikroglia, sel kekebalan utama otak.

Tidak semua penderita Alzheimer memiliki mikroglia yang terlalu berlemak. Mereka yang memiliki varian gen tertentu, disebut APOE4. Para ilmuwan telah lama mengetahui bahwa APOE4 meningkatkan risiko Alzheimer, namun alasannya masih menjadi misteri.

Gelembung lemak mungkin jawabannya. Sel mikroglia buatan laboratorium dari orang dengan APOE4 dengan cepat mengumpulkan gelembung dan memuntahkannya ke sel di sekitarnya. Ketika diobati dengan cairan yang mengandung gelembung, neuron yang sehat mengembangkan tanda-tanda klasik penyakit Alzheimer.

Hasilnya mengungkap hubungan baru antara faktor risiko genetik untuk Alzheimer dan gelembung lemak di sel kekebalan otak, tim menulis di kertas mereka.

“Ini membuka jalan baru untuk pengembangan terapi,” Dr. Michal Haney dari Universitas Pennsylvania, yang tidak terlibat dalam penelitian ini, mengatakan New Scientist.

Gen yang Melupakan

Dua jenis protein telah menjadi inti penelitian Alzheimer.

Salah satunya adalah beta-amiloid. Protein-protein ini berawal dari untaian tipis, namun lambat laun mereka saling menempel dan membentuk gumpalan besar yang menempel di bagian luar neuron. Pelaku lainnya adalah tau. Biasanya tidak berbahaya, tau akhirnya membentuk kekusutan di dalam neuron yang tidak mudah dipecah.

Bersama-sama, protein menghambat fungsi neuron normal. Melarutkan atau memblokir gumpalan ini, secara teori, seharusnya memulihkan kesehatan saraf, namun sebagian besar pengobatan menunjukkan sedikit atau tidak ada peningkatan pada memori atau kognisi dalam uji klinis.

Sementara itu, penelitian genom menemukan gen yang disebut APOE adalah pengatur genetik penyakit ini. Muncul dalam beberapa varian: APOE2 bersifat protektif APOE4 meningkatkan risiko penyakit hingga 12 kali lipat—mendapatkan julukan “melupakan gen.” Studi adalah sedang berlangsung untuk secara genetis menghasilkan varian pelindung yang menghapus konsekuensi negatif APOE4. Para peneliti berharap pendekatan ini dapat menghentikan defisit memori atau kognitif sebelum terjadi.

Namun mengapa beberapa varian APOE bersifat protektif, sedangkan varian lainnya tidak? Gelembung lemak mungkin menjadi penyebabnya.

Gastronomi Seluler

Kebanyakan sel mengandung sedikit gelembung lemak. Dijuluki “tetesan lipid”, itu adalah penting sumber energi. Gelembung berinteraksi dengan komponen seluler lainnya untuk mengontrol metabolisme sel.

Setiap gelembung memiliki inti lemak yang tersusun rumit dan dikelilingi oleh molekul “cling wrap” yang fleksibel. Tetesan lipid dapat dengan cepat tumbuh atau menyusut ukurannya untuk menahan tingkat racun molekul lemak dalam sel dan mengarahkan respons imun terhadap infeksi di otak.

APOE adalah gen utama yang mengatur tetesan lipid ini. Studi baru menanyakan apakah timbunan lemak adalah alasan APOE4 meningkatkan risiko penyakit Alzheimer.

Tim pertama kali memetakan semua protein dalam berbagai jenis sel di jaringan otak yang disumbangkan dari penderita Alzheimer. Beberapa diantaranya memiliki varian APOE4 yang berbahaya; yang lain menderita APOE3, yang tidak meningkatkan risiko penyakit. Secara keseluruhan, tim menganalisis sekitar 100,000 sel—termasuk neuron dan berbagai jenis sel otak lainnya, seperti mikroglia sel kekebalan.

Membandingkan hasil dari dua varian genetik tersebut, tim menemukan perbedaan yang mencolok. Orang dengan APOE4 memiliki tingkat enzim yang menghasilkan tetesan lipid jauh lebih tinggi, tetapi hanya pada mikroglia. Tetesan yang terkumpul di sekitar nukleus—yang menampung materi genetik kita—mirip dengan deskripsi pertama Alois Alzheimer tentang timbunan lemak.

Tetesan lipid juga meningkatkan kadar protein berbahaya pada penyakit Alzheimer, termasuk amiloid dan tau. Dalam tes kognitif standar pada tikus, lebih banyak tetesan lipid berkorelasi dengan kinerja yang lebih buruk. Seperti manusia, tikus dengan varian APOE4 memiliki mikroglia lemak jauh lebih banyak dibandingkan tikus dengan APOE3 “netral”, dan sel kekebalan memiliki tingkat peradangan yang lebih tinggi.

Meskipun tetesan tersebut terakumulasi di dalam mikroglia, mereka juga dengan mudah merusak neuron di sekitarnya.

Dalam sebuah pengujian, tim mengubah sel-sel kulit dari orang-orang dengan APOE4 menjadi seperti sel induk. Dengan dosis bahan kimia tertentu, mereka mendorong sel untuk berkembang menjadi neuron dengan genotipe APOE4.

Mereka kemudian mengumpulkan sekresi dari mikroglia dengan tetesan lipid tingkat tinggi atau rendah dan merawat neuron yang direkayasa dengan cairan tersebut. Sekresi dengan tingkat gelembung lemak yang rendah tidak membahayakan sel. Namun neuron yang diberi tetesan lipid dalam dosis tinggi dengan cepat mengubah tau—protein klasik Alzheimer—menjadi bentuk penyebab penyakit. Akhirnya, neuron-neuron ini mati.

Ini bukan pertama kalinya gelembung lemak terjadi terkait dengan penyakit Alzheimer, tapi sekarang kami memiliki pemahaman yang lebih jelas tentang alasannya. Tetesan lipid terakumulasi dalam mikroglia dengan APOE4, mengubah sel-sel ini menjadi kondisi peradangan yang membahayakan neuron di sekitarnya—berpotensi menyebabkan kematian sel-sel tersebut. Studi ini menambah penelitian terbaru yang menyoroti respon imun tidak teratur di otak sebagai penyebab utama penyakit Alzheimer dan penyakit neurodegeneratif lainnya.

Masih belum jelas apakah menurunkan kadar tetesan lipid dapat meringankan gejala Alzheimer pada penderita APOE4, namun tim bersemangat untuk mencobanya.

Salah satu caranya adalah dengan menghambat secara genetik enzim yang menciptakan tetesan lipid di mikroglia APOE4. Pilihan lainnya adalah menggunakan obat-obatan untuk mengaktifkan sistem pembuangan yang ada di dalam sel—pada dasarnya, gelembung berisi asam—untuk memecah gelembung lemak. Ini adalah strategi terkenal yang sebelumnya telah digunakan untuk menghancurkan gumpalan protein beracun, namun dapat dilakukan ulang untuk membersihkan tetesan lipid.

“Temuan kami menunjukkan adanya hubungan antara faktor risiko genetik untuk penyakit Alzheimer dengan akumulasi tetesan lipid mikroglial… berpotensi memberikan strategi terapi untuk penyakit Alzheimer,” tulis tim tersebut dalam makalah mereka.

Sebagai langkah selanjutnya, mereka mengeksplorasi apakah varian pelindung APOE2 dapat menggagalkan akumulasi tetesan lipid di mikroglia, dan mungkin, pada akhirnya menyelamatkan memori dan kognisi otak.

Gambar Kredit: Richard Watts, PhD, Universitas Vermont dan Lab Neuroimaging Fair, Universitas Kesehatan dan Sains Oregon

• Konten Bertenaga SEO & Distribusi PR. Dapatkan Amplifikasi Hari Ini.
• PlatoData.Jaringan Vertikal Generatif Ai. Berdayakan Diri Anda. Akses Di Sini.
• PlatoAiStream. Intelijen Web3. Pengetahuan Diperkuat. Akses Di Sini.
• PlatoESG. Karbon, teknologi bersih, energi, Lingkungan Hidup, Tenaga surya, Penanganan limbah. Akses Di Sini.
• PlatoHealth. Kecerdasan Uji Coba Biotek dan Klinis. Akses Di Sini.
• Sumber: https://singularityhub.com/2024/03/15/this-gene-increases-the-risk-of-alzheimers-scientists-finally-know-why/