Ilmuwan Menggunakan AI Untuk Memimpikan Enzim Buatan

Diterbitkan Ulang Oleh Plato

Followers: 0

Ilmuwan Menggunakan AI untuk Memimpikan Enzim Buatan Kecerdasan Data PlatoBlockchain. Pencarian Vertikal. Ai.

Salah satu kenangan musim panas masa kecil favorit saya dikelilingi oleh kunang-kunang. Saat matahari terbenam, cahaya mereka yang berkilauan akan menyinari halaman belakang seperti lampu peri yang lembut. Fakta bahwa makhluk hidup dapat menghasilkan cahaya terasa seperti sihir.

Tapi itu bukan sihir. Itu enzim.

Enzim adalah katalis kehidupan. Mereka mendorong setiap langkah metabolisme kita, menggerakkan fotosintesis pada tumbuhan, mendorong virus untuk bereplikasi—dan pada organisme tertentu, memicu bioluminesensi sehingga bersinar seperti berlian.

Tidak seperti katalis buatan manusia, yang membantu mempercepat reaksi kimia tetapi seringkali membutuhkan panas tinggi, tekanan, atau keduanya, enzim sangat lembut. Mirip dengan konsep ragi untuk memanggang, enzim bekerja pada suhu yang menopang kehidupan. Yang perlu Anda lakukan adalah memberi mereka substrat dan kondisi kerja — misalnya, tepung dan air — dan mereka akan melakukan keajaibannya.

Itu sebagian mengapa enzim sangat berharga. Dari pembuatan bir hingga pembuatan obat-obatan dan penghancuran polutan, enzim adalah ahli kimia alam.

Bagaimana jika kita bisa mengungguli alam?

Minggu ini, sebuah studi baru in Alam memanfaatkan AI untuk merekayasa enzim dari awal. Menggunakan pembelajaran mendalam, tim Dr. David Baker di University of Washington merancang enzim baru yang meniru kemampuan kunang-kunang untuk memancarkan cahaya, tetapi di dalam sel manusia di cawan Petri. Secara keseluruhan, AI “berhalusinasi” lebih dari 7,500 enzim yang menjanjikan, yang selanjutnya diuji dan dioptimalkan secara eksperimental. Cahaya yang dihasilkan cukup terang untuk dilihat dengan mata telanjang.

Dibandingkan dengan mitra alaminya, enzim baru ini sangat efektif, hanya membutuhkan sedikit substrat untuk menerangi kegelapan. Itu juga sangat spesifik, artinya enzim hanya menyukai satu substrat. Dengan kata lain, strategi tersebut dapat merancang banyak enzim, masing-masing tidak pernah terlihat di alam, untuk secara bersamaan melakukan banyak pekerjaan. Misalnya, mereka dapat memicu bioluminesensi multi-warna seperti bola disko untuk mencitrakan berbagai jalur biokimia di dalam sel. Suatu hari, enzim yang direkayasa juga dapat "mengetuk dua kali" obat dan, katakanlah, mendiagnosis suatu kondisi dan menguji pengobatan pada saat yang bersamaan.

“Organisme hidup adalah ahli kimia yang luar biasa. Daripada mengandalkan senyawa beracun atau panas yang ekstrim, mereka menggunakan enzim untuk memecah atau membangun apapun yang mereka butuhkan dalam kondisi lembut. Enzim baru dapat membuat bahan kimia dan biofuel terbarukan dapat dijangkau, ” tersebut Tukang roti.

Protein menurut Desain

Pada intinya, enzim hanyalah protein. Itu berita bagus untuk AI.

Kembali pada tahun 2021, lab Baker mengembangkan algoritme yang secara akurat memprediksi struktur protein hanya berdasarkan urutan asam amino. Tim selanjutnya berhasil situs fungsional dalam protein menggunakan trRosetta, seorang arsitek AI yang membayangkan dan kemudian mengasah hot spot yang dapat diambil oleh obat, protein, atau antibodi—membuka jalan bagi pengobatan yang tidak dapat diimpikan manusia.

Jadi mengapa tidak menggunakan strategi yang sama untuk merancang enzim dan secara fundamental mengubah biokimia alam?

Enzim 2.0

Tim berfokus pada luciferase sebagai target pertama mereka—enzim yang membuat kunang-kunang berkilau.

Ini bukan untuk nostalgia masa kecil: luciferase banyak digunakan dalam penelitian biologi. Dengan pasangan substrat yang tepat, foton luminescent bersinar menembus kegelapan tanpa membutuhkan sumber cahaya eksternal, memungkinkan para ilmuwan untuk langsung mengintip ke dalam cara kerja bagian dalam sel. Sejauh ini, para ilmuwan hanya mengidentifikasi beberapa jenis enzim yang berharga ini, dan banyak yang tidak cocok untuk sel mamalia. Ini menjadikan enzim kandidat yang sempurna untuk desain yang digerakkan oleh AI, kata tim tersebut.

Mereka berangkat dengan beberapa tujuan. Pertama, enzim pemancar cahaya yang baru harus berukuran kecil dan stabil pada suhu yang lebih tinggi. Kedua, ia harus bermain dengan baik dengan sel: ketika dikodekan sebagai huruf DNA dan dikirim ke sel manusia yang hidup, ia dapat membajak pabrik pembuat protein internal sel dan melipat menjadi struktur 3D yang akurat tanpa menyebabkan stres atau kerusakan pada inangnya. Ketiga, calon enzim harus selektif agar substratnya dapat memancarkan cahaya.

Memilih substrat itu mudah: tim berfokus pada dua bahan kimia yang sudah berguna untuk pencitraan. Keduanya berada dalam keluarga yang dijuluki "luciferin", tetapi mereka berbeda dalam struktur kimianya yang tepat.

Kemudian mereka mengalami masalah. Faktor penting untuk melatih AI adalah banyaknya data. Sebagian besar penelitian sebelumnya menggunakan database sumber terbuka seperti Bank Data Protein untuk menyaring kemungkinan perancah protein—tulang punggung yang menyusun protein. Namun DTZ (diphenylterazine), luciferin pilihan pertama mereka, hanya memiliki sedikit masukan. Lebih buruk lagi, perubahan urutan mereka menyebabkan hasil yang tidak dapat diprediksi dalam kemampuan mereka untuk memancarkan cahaya.

Sebagai solusinya, tim membuat basis data perancah protein mereka sendiri. Tulang punggung pilihan mereka dimulai dari protein pengganti, yang dijuluki NTF2 (faktor transportasi nuklir 2). Ini taruhan liar: NTF2 tidak ada hubungannya dengan bioluminesensi, tetapi berisi banyak kantong dalam ukuran dan struktur yang layak untuk diikat oleh DTZ — dan berpotensi memancarkan cahaya.

Strategi adopsi berhasil. Dengan metode yang disebut "halusinasi seluruh keluarga", tim menggunakan pembelajaran mendalam untuk berhalusinasi lebih dari dua ribu struktur enzim potensial berdasarkan tulang punggung protein mirip NTF2. Algoritme kemudian mengoptimalkan wilayah inti dari kantong pengikat, sekaligus memungkinkan kreativitas di wilayah protein yang lebih fleksibel.

Pada akhirnya, AI berhalusinasi lebih dari 1,600 perancah protein, masing-masing lebih cocok untuk DTZ daripada protein NTF2 asli. Selanjutnya, dengan bantuan Desain Rosetta—serangkaian AI dan alat komputasi lainnya untuk desain protein—tim selanjutnya menyaring situs aktif untuk DTZ sambil menjaga agar scaffold tetap stabil. Secara keseluruhan, lebih dari 7,600 desain dipilih untuk disaring. Dalam mimpi mak comblang (dan mimpi buruk mahasiswa pascasarjana), desain dikodekan ke dalam urutan DNA dan dimasukkan ke dalam bakteri untuk menguji kekuatan enzimatiknya.

Satu pemenang memerintah. Dijuluki LuxSit (dari bahasa Latin untuk "membiarkan cahaya ada"), itu kompak — lebih kecil dari luciferase yang dikenal — dan sangat stabil, mempertahankan struktur penuh pada 95 derajat Celcius (203 Fahrenheit). Dan itu berhasil: saat diberi substratnya, DTZ, alat pengujian bersinar.

Perlombaan untuk Enzim Desainer

Dengan LuxSit di tangan, tim selanjutnya berangkat untuk mengoptimalkan kemampuannya. Berfokus pada kantong pengikatnya, mereka menghasilkan perpustakaan mutan di mana setiap asam amino dimutasi satu per satu untuk melihat apakah perubahan "huruf" ini memengaruhi kinerjanya.

Spoiler: mereka melakukannya. Menyaring enzim yang paling aktif, tim menemukan LuxSit-i, yang memompa 100 lebih banyak foton setiap detik ke area yang sama dibandingkan dengan LuxSit. Enzim baru ini juga menang atas luciferases alami, menerangi sel 40 persen lebih banyak daripada luciferase yang terjadi secara alami dari banci laut — spesies yang bersinar di pantai bercahaya di pantai Florida yang hangat.

Dibandingkan dengan rekan alaminya, LuxSit-i juga memiliki “indah” kemampuan untuk menargetkan molekul substratnya, DTZ, dengan selektivitas 50 kali lipat dibandingkan substrat lain. Ini berarti enzim bekerja dengan baik dengan luciferase lain, memungkinkan peneliti untuk memantau beberapa kejadian di dalam sel secara bersamaan. Dalam pembuktian konsep, tim membuktikan hal itu, melacak dua jalur seluler penting yang terlibat dalam metabolisme, kanker, dan fungsi sistem kekebalan menggunakan LuxSit-i dan enzim luciferase lainnya. Setiap enzim mencengkeram substratnya, memancarkan warna cahaya yang berbeda.

Secara keseluruhan, penelitian ini mengilustrasikan lebih lanjut kekuatan AI untuk mengubah proses biokimia yang ada—dan berpotensi merancang kehidupan sintetik. Ini bukan yang pertama memburu enzim dengan kemampuan tambahan, atau lebih efisien. Kembali di 2018, sebuah tim di Princeton merekayasa enzim baru dengan secara eksperimental memutasi setiap asam amino "hotspot" pada satu waktu — upaya yang membosankan dan bermanfaat. Pembelajaran cepat dan mendalam adalah, batuk, mengkatalisasi seluruh proses desain.

“Terobosan ini berarti bahwa enzim khusus untuk hampir semua reaksi kimia pada prinsipnya dapat dirancang,” kata penulis studi Dr. Andy Hsien-Wei Yeh.

Gambar Kredit: Joshua Woroniecki dari Pixabay