Penyakit neurodegeneratif, yang ditandai dengan hilangnya fungsi otak secara progresif, terutama disebabkan oleh hilangnya sinaptik dan kematian sel saraf di sistem saraf pusat. Alzheimer Penyakit (AD) bisa dibilang merupakan kelainan neurodegeneratif paling umum yang menyebabkan demensia.
Kekurangan pengobatan mencerminkan bahwa para ilmuwan tidak pernah sepenuhnya memahami bagaimana penyakit Alzheimer berkembang. Para ilmuwan juga tidak mengetahui mengapa perempuan menyumbang hampir dua pertiga kasus penyakit ini.
Periset di MIT dan Penelitian Skrip telah menemukan petunjuk mengenai etiologi molekuler penyakit Alzheimer; petunjuk ini mungkin juga menjelaskan mengapa wanita lebih rentan terhadap penyakit ini.
Para peneliti menemukan bentuk protein imun inflamasi yang dimodifikasi secara kimia dan sangat berbahaya yang disebut komplemen C3, terdapat pada tingkat yang jauh lebih tinggi di otak wanita yang meninggal karena penyakit ini dibandingkan dengan pria yang meninggal karena penyakit tersebut. Mereka juga menunjukkan hal itu estrogen—yang produksinya turun selama mati haid—Biasanya melindungi terhadap penciptaan bentuk komplemen C3 ini.
Penulis senior studi Stuart Lipton, MD, Ph.D., profesor dan Step Family Foundation Endowed Chair di Departemen Kedokteran Molekuler di Scripps Research dan ahli saraf klinis di La Jolla, California, mengatakan, “Temuan baru kami menunjukkan bahwa modifikasi kimiawi pada komponen sistem komplemen membantu mendorong penyakit Alzheimer, dan mungkin menjelaskan, setidaknya sebagian, mengapa penyakit ini sebagian besar menyerang wanita.”
Laboratorium Lipton menyelidiki proses biokimia dan molekuler, seperti protein S-nitrosilasi, yang menghasilkan versi komplemen C3 yang dimodifikasi, yang mungkin menjadi penyebab gangguan neurodegeneratif. Proses kimia ini, yang menghasilkan “protein SNO” yang dimodifikasi ketika molekul terkait oksida nitrat (NO) menempel dengan aman pada atom sulfur (S) pada bahan penyusun asam amino tertentu pada protein, pertama kali ditemukan oleh Lipton dan rekan kerjanya. .
Kelompok kecil atom, seperti NO, sering berubah protein dalam sel. Perubahan ini biasanya mengaktifkan atau menonaktifkan fungsi protein target. Karena kesulitan teknis, S-nitrosilasi kurang mendapat perhatian dibandingkan modifikasi protein lainnya. Namun, Lipton berhipotesis bahwa “badai SNO” dari protein ini mungkin memainkan peran penting dalam mengembangkan penyakit Alzheimer dan penyakit neurodegeneratif lainnya.
Laboratorium Lipton menyelidiki proses biokimia dan molekuler, seperti protein S-nitrosilasi, yang menghasilkan versi komplemen C3 yang dimodifikasi, yang mungkin menjadi penyebab gangguan neurodegeneratif. Proses kimia ini, yang menghasilkan “protein SNO” yang dimodifikasi ketika molekul terkait oksida nitrat (NO) menempel dengan aman pada atom sulfur (S) pada bahan penyusun asam amino tertentu pada protein, pertama kali ditemukan oleh Lipton dan rekan kerjanya. .
Sekelompok kecil atom, seperti NO, sering kali mengubah protein dalam sel. Perubahan ini biasanya mengaktifkan atau menonaktifkan fungsi protein target. Karena kesulitan teknis, S-nitrosilasi kurang mendapat perhatian dibandingkan modifikasi protein lainnya. Namun, Lipton berhipotesis bahwa “badai SNO” dari protein ini mungkin memainkan peran penting dalam mengembangkan penyakit Alzheimer dan penyakit neurodegeneratif lainnya.
Dalam studi terbaru, para ilmuwan mengukur jumlah protein yang berubah pada 40 otak manusia postmortem menggunakan teknik baru untuk mengidentifikasi S-nitrosilasi. Otak terbagi rata antara laki-laki dan perempuan, separuhnya berasal dari orang yang meninggal karena penyakit Alzheimer dan separuhnya lagi berasal dari orang yang tidak meninggal karena penyakit Alzheimer.
Para peneliti menemukan 1,449 protein berbeda yang telah mengalami S-nitrosilasi di otak ini. Banyak protein yang telah dikaitkan dengan penyakit Alzheimer termasuk di antara protein yang paling sering diubah, termasuk komplemen C3. Yang mengejutkan, otak perempuan penderita Alzheimer memiliki tingkat S-nitrosylated C3 (SNO-C3) yang enam kali lebih tinggi dibandingkan otak laki-laki penderita Alzheimer.
Sistem komplemen adalah bagian manusia yang secara evolusi lebih tua sistem kekebalan. Ini terdiri dari sekelompok protein, termasuk C3, yang dapat mengaktifkan satu sama lain untuk mendorong peradangan di “kaskade komplemen.”
Selama lebih dari 30 tahun, para peneliti telah mengetahui bahwa, jika dibandingkan dengan otak yang sehat secara neurologis, otak penderita Alzheimer menunjukkan jumlah protein pelengkap dan indikator peradangan lainnya yang lebih tinggi. Penelitian yang lebih baru telah menunjukkan, khususnya, bagaimana protein komplemen dapat menyebabkan sel kekebalan yang tinggal di otak yang dikenal sebagai mikroglia menurunkan sinapsis. Di persimpangan ini, neuron berkomunikasi satu sama lain.
Banyak peneliti sekarang menduga mekanisme penghancuran sinapsis ini sebagian mendasari penyakit Alzheimer. Hilangnya sinapsis telah terbukti berkorelasi signifikan dengan penurunan kognitif pada otak Alzheimer.
Mengapa otak wanita penderita Alzheimer memiliki prevalensi SNO-C3 yang lebih tinggi? Para peneliti mengajukan hipotesis bahwa estrogen melindungi otak wanita dari nitrosilasi C3 S—dan perlindungan ini hilang ketika kadar estrogen menurun tajam saat menopause. Sudah lama ada bukti bahwa hormon estrogen pada wanita dapat memiliki efek perlindungan otak dalam keadaan tertentu. Teori ini divalidasi melalui eksperimen menggunakan manusia yang dikultur sel otak, yang menunjukkan bahwa SNO-C3 meningkat seiring dengan penurunan kadar estrogen (-estradiol) karena pengaktifan enzim yang menghasilkan NO di sel otak. Sinapsis dihancurkan oleh mikroglia ketika kadar SNO-C3 meningkat.
Lipton mengatakan, “Mengapa perempuan lebih mungkin terkena Alzheimer telah lama menjadi misteri, tapi saya pikir hasil kami mewakili bagian penting dari teka-teki yang secara mekanis menjelaskan peningkatan kerentanan perempuan seiring bertambahnya usia.”
Referensi Jurnal:
- Hongmei Yang, Chang-ki Oh, dkk. Wawasan mekanistik tentang dominasi perempuan dalam penyakit Alzheimer berdasarkan protein S-nitrosilasi C3 yang menyimpang. Kemajuan ilmu pengetahuan. DOI: 10.1126/sciadv.ade0764
