Nanopartikel piezoelektrik memberikan stimulasi otak dalam tanpa operasi invasif

Stimulasi otak dalam (DBS), di mana elektroda yang ditanamkan di otak mengirimkan impuls listrik ke target tertentu, adalah perawatan klinis yang efektif untuk beberapa kondisi neurologis. DBS saat ini digunakan untuk mengobati gangguan gerak seperti penyakit Parkinson, tremor esensial dan distonia, serta kondisi seperti epilepsi dan gangguan obsesif-kompulsif. Perawatan, bagaimanapun, memerlukan operasi otak untuk memasukkan elektroda stimulasi, dengan potensi untuk menyebabkan banyak efek samping.

Untuk menghilangkan kebutuhan akan operasi invasif, para peneliti dari Pohang University of Science and Technology (POSTECH) di Korea sedang mengembangkan strategi stimulasi saraf non-invasif berdasarkan nanopartikel piezoelektrik. Nanopartikel memiliki dua fungsi – pembukaan sementara penghalang darah-otak (BBB) ​​dan merangsang pelepasan dopamin – keduanya dikendalikan oleh ultrasound terfokus yang diterapkan secara eksternal.

Nanopartikel piezoelektrik menarik sebagai stimulator saraf karena sebagai respons terhadap rangsangan eksternal - seperti ultrasound, misalnya - mereka berubah bentuk dan menghasilkan arus searah. Para peneliti mengusulkan bahwa arus ini kemudian dapat digunakan untuk merangsang neuron dopaminergik untuk melepaskan neurotransmiter.

Salah satu tantangan utamanya adalah mengirimkan partikel nano ke otak, khususnya, bagaimana cara membawanya melintasi BBB. Untuk mencapai hal ini, para peneliti beralih ke oksida nitrat (NO), molekul yang sangat reaktif yang menunjukkan potensi gangguan BBB. Mereka merancang sistem multifungsi, dijelaskan dalam Teknik Biomedis Alam, terdiri dari nanopartikel barium titanat yang dilapisi dengan BNN6 pelepas NO dan polidopamin (pDA). Menanggapi ultrasound, partikel nano ini harus menghasilkan NO dan arus searah.

Untuk menguji pendekatan mereka, penulis utama WonJong Kim dan rekan pertama menyelidiki kemampuan partikel nano untuk melepaskan NO. Menanggapi 5 detik ultrasound terfokus intensitas tinggi (HIFU), nanopartikel secara instan melepaskan NO. Mereka juga mengevaluasi perilaku piezoelektrik menggunakan pengaturan patch-clamp. Sementara pelarut tanpa nanopartikel berlapis pDA tidak menunjukkan lonjakan arus, dengan adanya nanopartikel, lonjakan arus yang khas terlihat dengan intensitas sebanding dengan intensitas ultrasound.

DBS dihipotesiskan untuk merangsang sistem saraf secara elektrik dengan membuka Ca²⁺ saluran neuron terdekat dan kemudian mempercepat pelepasan neurotransmitter di sinaps. Untuk menyelidiki apakah arus yang dihasilkan nanopartikel dapat memberikan stimulasi saraf yang serupa, tim memantau Ca²⁺ dinamika sel mirip neuron. Ca intraseluler²⁺ konsentrasi meningkat secara signifikan dalam sel yang menerima partikel nano dan ultrasonografi, sedangkan baik ultrasonografi atau partikel nano saja tidak memiliki efek apa pun.

Sel yang diobati dengan nanopartikel yang distimulasi ultrasound juga menghasilkan peningkatan konsentrasi dopamin ekstraseluler, yang mengindikasikan Ca²⁺ pelepasan neurotransmitter yang dimediasi influx. Sekali lagi, tidak ada perubahan signifikan yang terlihat dengan ultrasound atau nanopartikel saja. Pengujian menggunakan nanopartikel non-piezoelektrik menunjukkan perubahan Ca yang tidak signifikan²⁺ masuknya dan pelepasan neurotransmitter, menunjukkan bahwa efek ini muncul terutama sebagai respons terhadap stimulasi piezoelektrik.

Para peneliti selanjutnya melakukan serangkaian in vivo studi. Untuk menyelidiki pembukaan BBB yang dimediasi NO, mereka menyuntikkan tikus dengan partikel nano piezoelektrik pelepas NO secara intravena dan kemudian menerapkan HIFU ke situs otak yang ditargetkan di bawah panduan ultrasound.

Dua jam setelah injeksi, mikroskop elektron transmisi mengungkapkan jumlah nanopartikel yang secara signifikan lebih tinggi terakumulasi di dalam otak hewan dibandingkan dengan kelompok kontrol, menunjukkan bahwa pelepasan NO untuk sementara mengganggu persimpangan ketat di BBB. Para peneliti juga menunjukkan bahwa 2 jam setelah aplikasi HIFU, BBB tidak lagi dapat ditembus, membenarkan bahwa gangguan BBB yang dimediasi NO hanya bersifat sementara.

Akhirnya, tim mengevaluasi efek terapeutik dari nanopartikel menggunakan model tikus dari penyakit Parkinson. Tikus disuntik dengan nanopartikel diikuti oleh beberapa aplikasi HIFU di nukleus subthalamic (situs penargetan DBS yang disetujui Badan Pengawas Obat dan Makanan AS) untuk memulihkan kadar dopamin di otak.

DBS menggunakan nanopartikel yang digerakkan oleh ultrasound meningkatkan fungsi perilaku hewan, termasuk koordinasi motorik dan aktivitas alat gerak. Tikus menunjukkan peningkatan bertahap dalam fungsi motorik dengan stimulasi HIFU setiap hari selama 10 hari, dengan aktivitas alat gerak hampir pulih pada hari ke 16. Tim menduga bahwa partikel nano piezoelektrik menginduksi pelepasan neurotransmitter, yang secara signifikan meringankan gejala penyakit Parkinson tanpa menyebabkan toksisitas yang signifikan. .

“Kami berharap nanopartikel piezoelektrik pelepas NO yang responsif terhadap ultrasound dapat dikembangkan lebih lanjut menjadi pendekatan terapi invasif minimal untuk pengobatan penyakit neurodegeneratif,” mereka menyimpulkan.

Grup ini sekarang menggunakan studi fundamental untuk menentukan mekanisme yang mendasari pembukaan BBB yang dimediasi NO. “Kami juga mengembangkan bahan NO-modulator generasi mendatang untuk memaksimalkan penggunaan klinisnya sekaligus meminimalkan efek samping yang tidak diinginkan,” jelas penulis pertama Taejeong Kim.