Penghancuran Diri Seluler Mungkin Sudah Kuno. Tapi kenapa? | Majalah Kuanta

Pada awalnya, sulit untuk mengatakan kapan sebuah sel berada di ambang kehancuran diri.

Tampaknya ia menjalankan tugasnya seperti biasa, menyalin gen dan membuat protein. Organel pembangkit tenaga listrik yang disebut mitokondria dengan patuh menghasilkan energi. Namun kemudian mitokondria menerima sinyal, dan protein-proteinnya yang biasanya tenang bergabung untuk membentuk mesin kematian.

Mereka mengiris sel dengan ketelitian yang menakjubkan. Dalam hitungan jam, semua yang dibangun sel itu menjadi reruntuhan. Hanya beberapa gelembung membran yang tersisa.

“Sungguh menakjubkan betapa cepatnya, betapa terorganisirnya hal ini,” katanya Aurora Nedelcu, seorang ahli biologi evolusi di Universitas New Brunswick yang telah mempelajari proses pada alga.

Apoptosis, sebutan untuk proses ini, tampaknya tidak mungkin terjadi karena bersifat kekerasan. Namun beberapa sel sengaja melakukan serangkaian langkah yang menghancurkan namun dapat diprediksi untuk bunuh diri. Ketika para ahli biologi pertama kali mengamatinya, mereka terkejut saat menemukan kematian yang disebabkan oleh diri sendiri di antara organisme hidup yang sedang berjuang. Meskipun ternyata apoptosis merupakan kekuatan kreatif yang penting bagi banyak makhluk multiseluler, bagi sel tertentu hal ini sangat merusak. Bagaimana perilaku yang menyebabkan kematian sel mendadak bisa berkembang, apalagi bertahan?

Alat untuk apoptosis, menurut temuan para ahli biologi molekuler, tersebar luas. Dan ketika mereka berusaha memahami proses molekuler dan asal usulnya, mereka menemukan sesuatu yang lebih mengejutkan: Apoptosis dapat ditelusuri kembali ke bentuk kuno kematian sel terprogram yang dilakukan oleh organisme bersel tunggal – bahkan bakteri – yang tampaknya telah berevolusi. sebagai perilaku sosial.

Temuan dari sebuah penelitian, diterbitkan musim gugur lalu, menunjukkan bahwa nenek moyang terakhir ragi dan manusia – eukariota pertama, atau sel yang memiliki inti dan mitokondria – telah memiliki alat yang diperlukan untuk mengakhiri hidupnya sekitar 2 miliar tahun yang lalu. Dan penelitian lainnya, termasuk kertas kunci diterbitkan pada bulan Mei lalu, menunjukkan bahwa ketika organisme tersebut masih hidup, kematian sel terprogram telah terjadi jutaan tahun yang lalu.

Beberapa peneliti percaya bahwa asal usul apoptosis yang dilakukan di sel kita mungkin berasal dari mitokondria, yang anehnya merupakan pusat proses tersebut. Namun, ada pula yang menduga bahwa asal mula kematian sel mungkin terletak pada kesepakatan jangka panjang antara nenek moyang kita dan bakteri. Apa pun rutenya, penelitian baru ini memunculkan bukti menarik bahwa kematian sel terprogram mungkin terjadi lebih tua dari yang diperkirakan, dan lebih universal. Mengapa hidup begitu dihantui oleh kematian?

Ketika Kematian Adalah Rencananya

Pada akhir tahun 1950an, ahli biologi sel Richard Lockshin menjadi terpesona dengan apa yang terjadi pada jaringan yang tidak lagi dibutuhkan organisme. Dia bekerja di laboratorium pakar serangga Universitas Harvard, Carroll Williams, yang telah memperoleh 20,000 kepompong ulat sutera dari Asia; pada saat mereka tiba di laboratorium, metamorfosis mereka telah dimulai. Di dalam setiap kepompong, sel-sel ulat sutera mati sehingga makhluk tersebut bisa menjadi ngengat sutera. Lockshin kemudian mendokumentasikan kematian jaringan yang ditargetkan di dalam tubuh mereka, yang ia sebut sebagai “kematian sel terprogram.”

Pada waktu yang hampir bersamaan, ahli patologi Australia John Kerr sedang memutar mikroskop elektron pada sel embrio tikus untuk membuat penemuan serupa. Saat embrio berkembang, sel-sel baru ditambahkan ke dalam struktur tubuh. Namun, sel-selnya juga mati. Itu bukan kecelakaan, dan bukan pula akibat cedera. Kematian ini, yang disebutnya “apoptosis,” adalah “fenomena yang aktif dan terkendali,” tulis Kerr. Dalam embrio tikus, kematian adalah rencananya.

Para peneliti yang mengamati kematian semacam ini akhirnya sampai pada penjelasan yang masuk akal. Selama perkembangan, bola sel yang membelah dengan cepat menjadi sesuatu yang memiliki sayap dan antena, atau jari tangan dan kaki. Dalam perjalanannya, beberapa sel tersebut harus menyingkir dari sel lainnya. Bahkan pada orang dewasa, kematian sel terprogram masuk akal secara ilmiah. Sel-sel yang tidak sehat – seperti sel-sel yang menyebabkan kerusakan DNA – harus mampu menghilangkan dirinya sendiri dari tubuh multiseluler, agar tidak menyebabkan kerusakan lebih lanjut pada sel-sel di sekitarnya. Para peneliti juga menemukan bahwa kegagalan apoptosis dapat menyebabkan penyakit, dan hal ini juga merupakan hal yang wajar. Pada kanker, sel yang seharusnya mati – sel yang DNA-nya memiliki begitu banyak kesalahan sehingga sel itu seharusnya hilang sendiri – ternyata tidak mati. Pada penyakit autoimun dan penyakit lainnya, sel-sel yang seharusnya tidak mati akan mati, dan sebaliknya: Sel-sel yang seharusnya mati tidak akan mati.

Namun, para ahli berasumsi bahwa keterampilan ini hanya dimiliki oleh organisme multiseluler, yang tubuhnya terdiri dari banyak sel sehingga sel lain dapat mati. Manfaat apa yang dapat diperoleh organisme bersel tunggal dari kematiannya sendiri? Evolusi hampir tidak dapat mendukung perilaku yang menghilangkan pembawa perilaku tersebut dari kumpulan gen.

“Rasanya tidak masuk akal mengapa sesuatu bisa membunuh dirinya sendiri secara aktif,” katanya Pierre Durand, seorang ahli biologi evolusi di Universitas Witwatersrand di Afrika Selatan.

Namun ketika para ilmuwan membuat sketsa protokol kematian ini secara lebih rinci, beberapa orang mulai menyadari bahwa eukariota bersel tunggal memiliki alat dan kemampuan serupa. Pada tahun 1997, tim peneliti dipimpin oleh ahli biokimia Kai-Uwe Fröhlich melaporkan sel ragi secara metodis membongkar diri mereka sendiri — contoh pertama yang diketahui dari “eukariota tingkat rendah uniseluler” yang memiliki mesin dasar kematian sel terprogram. Tak lama kemudian, ganggang bersel tunggal, protista, dan jamur lainnya bergabung dengan barisan makhluk yang dikenal menyebabkan kematian sendiri.

Ketika para ahli biologi mencoba memahami bagaimana organisme dapat mengembangkan kemampuan ini, mereka terpaksa bergulat dengan pertanyaan lain: Jika kematian sel terprogram tidak muncul pada multiseluleritas, lalu dari mana asalnya?

Alat untuk Pekerjaan itu

Inilah yang terjadi jika sel eukariotik mati.

Pertama, ada tanda bahwa akhir telah tiba. Jika sinyal tersebut berasal dari luar sel – jika sel di sekitarnya telah menandai tetangganya untuk mati – sinyal tersebut tiba di permukaan sel dan mengikat reseptor kematian, yang kemudian memicu apoptosis. Jika sinyal datang dari dalam sel – misalnya jika penyebab kematian adalah kerusakan genom – maka prosesnya dimulai dengan mitokondria berbalik melawan sel inangnya.

Apa pun kasusnya, enzim khusus akan segera beraksi. Beberapa faktor apoptosis, seperti caspases pada hewan, dapat mengaktifkan satu sama lain dalam kecepatan yang sangat cepat sehingga menjadi segerombolan dan memotong struktur sel hingga menjadi pita. Setelah itu, nasib sel tersebut ditentukan.

“Ada banyak jalan menuju kematian sel,” kata L.Aravind, seorang ahli biologi evolusi di Pusat Informasi Bioteknologi Nasional. Semuanya diakhiri dengan enzim apoptosis, dan dengan fragmen protein dan DNA tempat sel dulu berada.

Apoptosis dikontrol dengan sangat ketat, dan dipraktikkan secara luas, sehingga sulit untuk tidak bertanya-tanya dari mana mekanismenya berasal – baik bagian-bagian yang membentuk mesin tersebut, yang pasti ada terlebih dahulu, maupun cara kerja keduanya. Rasa ingin tahu itulah yang mendorong Szymon Kaczanowski dan Urszula Zielenkiewicz dari Akademi Ilmu Pengetahuan Polandia untuk serangkaian eksperimen baru-baru ini. Mereka ingin mengetahui apakah protein apoptosis dari satu eukariota akan berfungsi jika dicolokkan ke mesin apoptosis kerabat jauh. Jika prosesnya masih berhasil, pikir mereka, maka fungsi enzim – cara mereka mengiris dan memotong DNA atau mengaktifkan bagian lain dari mesin tersebut – pasti telah dipertahankan dalam jangka waktu yang lama.

Tim merekayasa ragi chimera yang memiliki enzim apoptosis dari seluruh dunia eukariotik: dari tanaman sawi, jamur lendir, manusia, dan parasit penyebab leishmaniasis. Kemudian, para peneliti menginduksi apoptosis. Mereka melihat bahwa banyak dari chimera ini mampu mengeksekusi dirinya sendiri terlepas dari asal usul proteinnya. Terlebih lagi, “ciri-ciri apoptosis yang berbeda sering dipertahankan,” kata Kaczanowski, termasuk kerusakan DNA dan kondensasi kromatin dalam nukleus.

Mereka juga bertanya-tanya apakah protein bakteri dapat menggantikan protein eukariotik. Ketika mereka mengganti gen protein analog dari segelintir bakteri, tim mengamati kematian terprogram pada beberapa chimera, namun tidak semua. Hal ini menunjukkan bahwa alat untuk kematian yang disebabkan oleh diri sendiri sudah ada bahkan sebelum eukariota, para peneliti menyimpulkan.

Tidak semua orang setuju dengan penafsiran mereka. Beberapa dari protein ini, terutama yang memotong DNA dan protein, berbahaya bagi sel, kata Aravind; sebuah sel mungkin mati hanya karena kerusakannya, bukan karena proses apoptosis.

Namun, Kaczanowski dan Zielenkiewicz percaya bahwa apa yang mereka lihat adalah kematian sel terprogram yang sebenarnya. Dan salah satu spekulasi mereka tentang mengapa gen bakteri dapat bekerja pada eukariota berkaitan dengan gagasan yang telah dibicarakan oleh para ahli biologi selama beberapa dekade.

Teori ini melibatkan mitokondria – organel yang dulunya merupakan bakteri yang hidup bebas. Ini adalah penghasil energi sel. Hal ini juga muncul lagi dan lagi di jalur apoptosis. Guido Kroemer, yang mempelajari peran mitokondria dalam apoptosis, menjulukinya “organel bunuh diri. "

“Banyak yang menyebutnya,” kata Nedelcu, “algojo utama kematian sel.”

Pekerjaan Orang Dalam?

Mitokondria adalah sesuatu yang sangat kecil jika dilihat di bawah mikroskop, sebuah permen rapi yang mengandung labirin membran. Ia memecah gula untuk menghasilkan ATP, sebuah molekul yang energinya menggerakkan hampir setiap proses seluler. Kita tidak mengetahui secara pasti bagaimana bakteri tersebut bisa berada di dalam diri kita: Bakteri aslinya mungkin adalah mangsa nenek moyang kita yang bersel tunggal dan kemudian lolos dari pencernaan dengan cara yang masih misterius. Mungkin saja itu adalah sel yang bertetangga, berbagi sumber daya dengan nenek moyang kita hingga nasib mereka saling terkait sehingga tubuh mereka menjadi satu.

Apa pun asal usulnya, mitokondria memiliki genom kecilnya sendiri, sisa dari masa kemerdekaannya. Namun banyak gennya yang berpindah ke genom inang. Pada tahun 2002, Aravind dan Eugene Koonin menulis kertas tengara mempertimbangkan gagasan bahwa eukariota mungkin mendapatkan beberapa gen apoptosisnya dari mitokondria. Sisa-sisa kecil bakteri ini mungkin menjadi sumber beberapa alat yang digunakan sel eukariotik untuk bunuh diri.

Gen untuk apoptosis mengingatkan Kaczanowski dan Zielenkiewicz akan perlombaan senjata antara predator dan mangsanya. Dalam makalah barunya, mereka berspekulasi bahwa benda-benda tersebut mungkin merupakan peninggalan dari alat yang dikembangkan oleh organisme mangsa, mungkin bakteri mitokondria asli, untuk mempertahankan diri.

Mungkin, setelah terperangkap dalam nenek moyang kita, protein apoptosis menjadi cara bagi mitokondria untuk menekan inangnya agar mengubah perilakunya, demikian hipotesis yang dikumpulkan oleh Durand dan Grant Ramsey, seorang filsuf sains, dalam ulasan mereka menerbitkannya pada bulan Juni lalu. Atau mungkin mereka adalah sisa-sisa dari cara mitokondria memastikan bahwa inangnya tidak dapat membuangnya - sebuah racun yang hanya dimiliki oleh mitokondria yang penawarnya. Dalam prosesnya, proses tersebut ditangkap atau diubah oleh inang, dan suatu varian berevolusi menjadi apoptosis.

Pencarian jawaban tentang asal usul apoptosis eukariotik tampaknya menarik para peneliti lebih dalam ke dunia bakteri. Nyatanya, beberapa orang bertanya-tanya apakah jawabannya mungkin terletak pada alasan organisme bersel tunggal bunuh diri. Jika suatu bentuk kematian sel terprogram lebih tua dari kehidupan multiseluler – bahkan lebih tua dari eukariota – maka mungkin memahami mengapa hal ini terjadi pada organisme yang tidak memiliki tubuh yang dapat mengambil manfaat dan tidak ada mitokondria untuk mempercepat proses tersebut dapat menjelaskan bagaimana semua ini dimulai.

Demi Kebaikan Beberapa Orang

Inilah salah satu alasan organisme bersel tunggal memilih mati: untuk membantu tetangganya.

Pada tahun 2000-an, ketika Durand menjadi peneliti pascadoktoral di Universitas Arizona, dia menemukan sesuatu yang menarik selama percobaan dengan alga eukariotik bersel tunggal. Ketika dia memberi makan alga dengan sisa-sisa kerabat mereka yang telah mati karena kematian sel terprogram, sel-sel hidup berkembang biak. Namun ketika dia memberi mereka makan sisa-sisa kerabatnya yang dibunuh dengan kejam, pertumbuhan alga tersebut melambat.

Kematian sel yang terprogram tampaknya menciptakan sumber daya yang dapat digunakan dari bagian yang mati. Namun, menurut temuannya, proses ini hanya menguntungkan kerabat alga yang mati. “Itu sebenarnya berbahaya bagi spesies lain,” kata Durand. Pada tahun 2022, kelompok penelitian lain mengkonfirmasi temuan tersebut di alga lain.

Hasilnya mungkin menjelaskan bagaimana kematian sel dapat berevolusi pada makhluk bersel tunggal. Jika suatu organisme dikelilingi oleh kerabat, maka kematiannya dapat memberikan nutrisi dan meningkatkan kelangsungan hidup kerabatnya. Hal ini membuka peluang bagi seleksi alam untuk memilih alat kematian yang disebabkan oleh diri sendiri.

Bakteri juga bersel tunggal dan dapat hidup di antara kerabatnya. Bisakah mereka juga mati demi kebaikan yang lebih besar? Ada petunjuknya di bawah kondisi yang tepat, bakteri yang terinfeksi virus dapat membunuh dirinya sendiri untuk menghentikan penyebaran penyakit. Pengungkapan ini telah mengubah cara berpikir para peneliti tentang kematian sel terprogram, dan Aravind baru-baru ini menemukannya potongan teka-teki lainnya.

Ini melibatkan daerah protein yang disebut domain NACHT, yang muncul di beberapa protein apoptosis hewan. Domain NACHT juga ada pada bakteri. Faktanya, di alam liar, mikroba yang memiliki domain NACHT paling banyak kadang-kadang mengambil bagian dalam kehidupan multiseluler, kata Aravind. Mereka tumbuh dalam koloni, sehingga membuat mereka sangat rentan terhadap penularan dan sangat mungkin mendapatkan keuntungan dari pengorbanan diri satu sama lain.

Rekan Aravind Harun Whiteley dan laboratoriumnya di Universitas Colorado dan laboratoriumnya dilengkapi E. coli dengan domain NACHT dan mengembangkannya dalam tabung reaksi. Kemudian mereka menginfeksi sel dengan virus. Yang mengejutkan, mereka menemukan bahwa protein yang mengandung NACHT diperlukan untuk memicu suatu bentuk kematian sel terprogram, dimana sel yang terinfeksi membunuh dirinya sendiri dengan sangat cepat sehingga virus tidak dapat bereplikasi. Pengorbanan mereka dapat melindungi orang lain di sekitar mereka dari infeksi, kata Aravind.

Domain yang diawetkan ini menceritakan kisah asal usul apoptosis, menurut Aravind. “Anda sudah memiliki alat pembunuh sel yang sudah ada pada bakteri tertentu,” katanya. Kemudian, pada titik tertentu, beberapa garis keturunan sel eukariotik menggunakan perangkat ini, yang pada akhirnya memberikan sel-sel dalam organisme multiseluler cara untuk mati demi kebaikan yang lebih besar.

Dia tidak lagi percaya bukti yang menunjukkan mitokondria sebagai satu-satunya sumber protein apoptosis bakteri. Mitokondria adalah sisa bakteri utama yang masih hidup di sebagian besar sel eukariotik, dan 25 tahun yang lalu merupakan kandidat logis untuk gen misterius ini, katanya. Namun, pada tahun-tahun berikutnya, ada hal lain yang menjadi jelas: Mitokondria mungkin tidak sendirian.

Bakteri di Dalam Kita

Genom eukariotik, yang lambat laun disadari oleh para peneliti, mengandung banyak jejak gen bakteri, sisa-sisa dari sekumpulan makhluk lain yang diam-diam meninggalkan jejaknya pada kita. Mereka mungkin merupakan simbion, seperti mitokondria muncul masuk dan keluar dari berbagai garis keturunan eukariotik, meninggalkan gen. “Kita sekarang harus menyadari bahwa situasi ini mungkin terus berlanjut sepanjang evolusi eukariotik,” kata Aravind.

Gen yang terlibat dalam apoptosis mungkin berasal dari mantan mitra simbiosis yang telah meninggal. Atau bisa jadi hal tersebut merupakan hasil transfer gen horizontal – sebuah proses yang dahulu dianggap langka dan sekarang dianggap relatif tersebar luas – di mana pun gen bisa melompat dari satu organisme ke organisme lain melalui proses-proses yang ada masih dikerjakan. Paket gen yang berguna dapat berpindah antar kingdom kehidupan dan bertahan dalam organisme baru jika manfaatnya cukup besar.

Anehnya, salah satu manfaat tersebut tampaknya merupakan program penghancuran diri.

Semua ini penting karena menyoroti realitas kusut yang mendasari ungkapan fasih “survival of the fittest.” Evolusi bekerja dengan cara yang mengejutkan, dan gen memiliki banyak tujuan. Namun yang menjadi lebih jelas adalah bahwa semacam kolektivitas primitif – dan, dengan itu, pengorbanan diri yang terorganisir oleh makhluk hidup – mungkin berlangsung selama miliaran tahun sebelum kehidupan multiseluler muncul. Mungkin, ketika para ilmuwan terus mengumpulkan asal-usul kematian sel, kita akan menemukan gagasan yang lebih luas tentang apa gunanya kematian dan kehidupan.