Studi Umur Panjang pada 5 Spesies Ini Menemukan Jalan Baru untuk Membalikkan Penuaan

Mesin molekuler tubuh kita rusak seiring bertambahnya usia.

DNA menumpuk mutasi. Ujung pelindung mereka terkikis. Mitokondria, pabrik energi sel, goyah dan rusak. Sistem kekebalan menjadi kacau. Kumpulan cadangan sel induk menyusut, sementara beberapa sel dewasa memasuki keadaan seperti zombie, memuntahkan bahan kimia beracun ke lingkungannya.

Gambarannya terdengar mengerikan, tetapi tidak semuanya berita buruk. Penuaan adalah teka-teki yang rumit. Dengan menemukan potongan individu, para ilmuwan dapat menyusun gambaran lengkap tentang bagaimana dan mengapa kita menua—dan merekayasa cara baru untuk mencegah gejala yang berkaitan dengan usia.

Sudah ada yang berhasil. Senolitik—obat yang membunuh sel zombie—sudah dalam uji klinis. Pemrograman ulang sebagian, yang menghapus identitas sel dan mengembalikannya kembali ke keadaan seperti sel punca, semakin populer sebagai pengobatan alternatif yang menjanjikan, dan ini merupakan salah satu investasi umur panjang terpanas di Silicon Valley.

Sebuah studi baru in Alam memburu potongan lain ke teka-teki yang menua. Pada lima spesies dalam skala evolusi—cacing, lalat, mencit, tikus, dan manusia—tim mengasah proses molekuler kritis yang menggerakkan setiap sel di dalam tubuh dan menurun seiring bertambahnya usia.

Proses yang disebut transkripsi, adalah langkah pertama dalam mengubah materi genetik kita menjadi protein. Di sini, huruf-huruf DNA diubah menjadi "utusan" yang disebut RNA, yang kemudian mengirimkan informasi ke bagian lain sel untuk membuat protein.

Para ilmuwan telah lama menduga bahwa transkripsi mungkin salah dengan penuaan, tetapi studi baru ini menawarkan bukti bahwa tidak demikian—dengan sedikit perubahan. Pada kelima spesies yang diuji, seiring bertambahnya usia organisme, prosesnya secara mengejutkan dipercepat. Tapi seperti mencoba mengetik lebih cepat saat mata tertutup, tingkat kesalahan juga meningkat.

Ada perbaikan. Menggunakan dua intervensi yang dikenal dapat memperpanjang umur, tim mampu memperlambat transkripsi pada beberapa spesies, termasuk tikus. Mutasi genetik yang membalikkan transkripsi yang ceroboh juga memperpanjang umur cacing dan lalat buah, serta meningkatkan kemampuan sel manusia untuk membelah dan tumbuh.

Ciri baru penuaan hampir tidak siap untuk pengujian manusia. Tapi "itu membuka area baru yang sangat mendasar untuk memahami bagaimana dan mengapa kita menua," tersebut Dr. Lindsay Wu di UNSW Sydney, yang tidak terlibat dalam penelitian ini.

Editor Genetik

Mengubah cetak biru genetik kita menjadi protein adalah proses dua langkah.

Pertama, empat huruf DNA—A, T, C, dan G—ditranskripsi menjadi RNA. Juga terdiri dari empat huruf, RNA pada dasarnya adalah catatan molekuler yang dapat melewati ruang terbatas DNA untuk mengirimkan pesan ke pabrik pembuat protein sel. Di sana, RNA diterjemahkan ke dalam bahasa protein.

Langkah pertama—mengubah DNA menjadi RNA—lebih sulit daripada kedengarannya. Untuk menghemat ruang, DNA melilit erat sekelompok protein yang disebut histon, seperti bacon di sekitar delapan batang asparagus. Ini secara efektif "menyembunyikan" informasi genetik, membuat sel tidak mungkin membaca.

Dibutuhkan seluruh desa pembantu protein untuk melepaskan DNA dan mempersiapkannya untuk transkripsi. Tapi bintangnya adalah Pol II (RNA polimerase II), multikompleks raksasa yang bergerak di sepanjang untai DNA membantunya berubah menjadi versi awal RNA, tepat disebut pra-RNA.

Seperti kalimat bertele-tele, pra-RNA kemudian disalin menjadi urutan yang lebih kecil untuk membangun protein, sebuah proses yang disebut splicing. Pol II mengabaikan seluruh proses, memastikan ratusan ribu RNA dibuat dengan sempurna.

Namun seiring bertambahnya usia, prosesnya menurun. Tidak ada yang tahu mengapa.

Studi baru bertanya: mengapa tidak mengasah bintang acara transkripsi?

Spesies Membentang

Menguraikan ciri-ciri penuaan datang dengan batu sandungan: petunjuk potensial mungkin hanya relevan untuk satu spesies.

Studi baru mengatasi masalah ini secara langsung dengan memeriksa lima spesies. Menggunakan teknik yang disebut pengurutan RNA, mereka menangkap kecepatan Pol II saat menggulung DNA cacing, lalat buah, tikus, tikus, dan sel manusia pada usia yang berbeda. Sampel manusia berkisar dari usia 21 hingga 70 tahun, bersama dengan dua garis sel kultur "abadi".

Untuk tampilan yang lebih komprehensif, tim menguji sampel dari berbagai organ, termasuk otak, hati, ginjal, dan darah.

Hasilnya kembali mengejutkan. Meskipun setiap spesies memiliki "tanda kecepatan" Pol II mereka sendiri, trennya sama: Polling II mempercepat spesies dengan usia di setiap jaringan yang diperiksa. Gen atau jaringan yang tepat tidak masalah. Perubahan terkait usia mencakup sekitar 200 gen berbeda dalam banyak spesies. Alih-alih perubahan lokal, percepatan Pol II tampaknya menjadi penanda penuaan universal.

Namun, dengan kecepatan, muncul kesalahan. Penyambungan — yang mengedit pra-RNA — membutuhkan kecepatan Pol II untuk berada di zona Goldilocks. Meningkatkan kecepatan meningkatkan risiko terjemahan yang buruk, yang dalam penelitian sebelumnya "telah dikaitkan dengan usia lanjut dan umur yang lebih pendek," jelas para penulis.

“Peningkatan kecepatan Pol II dapat menyebabkan lebih banyak kesalahan transkripsi karena kapasitas proofreading Pol II ditantang,” kata mereka.

Memutar Kembali Jam

Jika Pol II dalam overdrive berkontribusi pada penuaan, dapatkah kita memperlambatnya—dan pada gilirannya melawan penuaan?

Dalam satu tes, tim memanfaatkan dua perawatan terkenal untuk menunda penuaan: menghambat pensinyalan insulin dan pembatasan kalori. Pada cacing, lalat, dan tikus, secara genetik mengganggu jalur penginderaan insulin memperlambat laju Pol II. Menempatkan tikus pada diet di masa dewasa awal dan paruh baya — tetapi bukan usia tua — juga mengerem Pol II.

Tes lain diasah pada pertanyaan pamungkas: apakah akselerasi Pol II mendorong penuaan? Di sini, tim melacak gerombolan cacing dan lalat buah hasil rekayasa genetika yang menyimpan mutasi yang mengurangi kecepatan Pol II mereka. Dibandingkan dengan non-mutan, kedua galur hasil rekayasa memperpanjang rentang hidup mereka sebesar 10 hingga 20 persen.

Namun, ketika tim menggunakan CRISPR-Cas9 untuk membalikkan mutasi Pol II pada cacing, umur mereka lebih pendek dan cocok dengan rekan-rekan tipe liar. Sepertinya Pol II adalah penyebab penuaan, jelas penulis.

Mengapa?

Menggali lebih dalam mesin transkripsi, tim menemukan satu jawaban. Ingat: DNA terbungkus bundel bacon-asparagus, yang secara ilmiah dikenal sebagai nukleosom. Dengan membandingkan sel-sel vena umbilikal manusia dan sel-sel paru-paru, tim menemukan bahwa seiring bertambahnya usia sel, ikatan perlahan-lahan terlepas dan hancur. Ini membuatnya jauh lebih mudah bagi Pol II untuk meluncur melintasi untai DNA, yang pada gilirannya memicu peningkatan kecepatan transkripsi.

Lebih lanjut menguji teori mereka, tim secara genetik memasukkan dua jenis protein histon — bagian asparagus dari bundel nukleosom — untuk membentuk lebih banyak nukleosom dalam sel manusia di cawan Petri. Ini pada gilirannya menciptakan gundukan kecepatan tambahan untuk Pol II dan memperlambatnya.

Itu berhasil. Sel dengan protein histon tambahan memiliki peluang lebih kecil untuk menjadi sel zombie tua. Pada lalat buah, model populer untuk penelitian umur panjang, perubahan genetik memberi mereka peningkatan umur yang mencolok.

Meskipun masih sangat dini, hasilnya adalah berita bagus untuk berpotensi mengejar obat anti-penuaan kelas baru. Pol II telah diteliti secara ekstensif dalam terapi kanker, dengan beberapa obat telah diuji dan disetujui, memberikan kesempatan untuk menggunakan kembali obat tersebut untuk penelitian umur panjang.

Bersama-sama, data yang disajikan di sini mengungkapkan mekanisme molekuler yang berkontribusi terhadap penuaan dan berfungsi sebagai sarana untuk menilai ketepatan mesin seluler selama penuaan dan penyakit, kata tim tersebut.

Gambar Kredit: David Bushnell, Ken Westover dan Roger Kornberg, Universitas Stanford/Galeri Gambar NIH

• Konten Bertenaga SEO & Distribusi PR. Dapatkan Amplifikasi Hari Ini.
• Platoblockchain. Intelijen Metaverse Web3. Pengetahuan Diperkuat. Akses Di Sini.
• Mencetak Masa Depan bersama Adryenn Ashley. Akses Di Sini.
• Sumber: https://singularityhub.com/2023/04/18/this-longevity-study-across-5-species-found-a-new-pathway-to-reverse-aging/