Terapi Gen CRISPR Satu-dan-Selesai Akan Bertujuan untuk Mencegah Serangan Jantung

Dalam beberapa bulan, uji klinis yang berani secara fundamental dapat menurunkan risiko serangan jantung pada orang yang paling rentan. Jika semuanya berjalan dengan baik, itu hanya akan mengambil satu tembakan.

Ini bukan tembakan biasa. Sidang yang dipimpin oleh Terapi Verve, sebuah perusahaan bioteknologi yang berbasis di Massachusetts, akan menjadi salah satu yang pertama menguji editor basis genetik langsung di dalam tubuh manusia. Varian dari alat pengeditan gen CRISPR-Cas9, editor dasar melonjak menjadi bintang ketika pertama kali diperkenalkan untuk efisiensi mereka dalam mengganti huruf genetik tunggal tanpa merusak untaian DNA yang halus. Karena lebih aman daripada versi klasik CRISPR, alat baru ini memicu harapan bahwa alat itu dapat digunakan untuk mengobati penyakit genetik.

CEO Verve, Dr. Sekar Kathiresan, mencatat. Seorang ahli jantung di Universitas Harvard, Kathiresan bertanya-tanya apakah pengeditan dasar dapat membantu memecahkan salah satu pembunuh utama di zaman kita: serangan jantung. Tampaknya kasus uji yang sempurna. Kita tahu satu penyebab utama serangan jantung—kadar kolesterol tinggi, terutama versi yang disebut LDL-C (Low-density lipoprotein kolesterol). Kita juga mengetahui beberapa gen utama yang mengontrol levelnya. Dan—yang paling penting—kita tahu pertukaran huruf DNA yang secara teori dapat menurunkan LDL-C secara drastis dan pada gilirannya mencekik risiko serangan jantung.

Hanya ada satu masalah: kita tidak tahu bagaimana perilaku editor dasar di dalam tubuh manusia yang hidup.

Tari Kolesterol

LDL-C seperti sepotong permen karet berlemak dengan sedikit campuran protein. Biasanya berputar dalam darah, dan akhirnya ditarik ke dalam sel dalam "kapal" seperti gelembung dan dimakan dalam kompartemen berisi asam (ya , biologi sel sangat aneh). Voilá—aliran darah memiliki lebih sedikit kotoran berlemak.

Agar ini terjadi, LDL-C perlu berlabuh ke sel. Titik dok diberi nama LDLR, dengan "R" untuk reseptor. Seperti galangan pengiriman yang efisien, sel mengontrol berapa banyak dermaga yang tersedia tergantung pada tingkat LDL-C. Jika kolesterol tidak cukup, sel mengarahkan "penangan", PCSK9, untuk menghancurkan dok.

Tetapi PCSK9 terkadang bisa menjadi terlalu bersemangat. Tanpa jumlah dermaga yang cukup, LDL-C tidak memiliki apa-apa untuk dipegang dan terakumulasi di dalam aliran darah. Akhirnya menempel pada dinding pembuluh darah dan membentuk kerak yang tidak menyenangkan, mempersempit infrastruktur suplai darah dan meningkatkan risiko serangan jantung atau stroke. Seluruh proses dilemparkan ke gigi tinggi dalam hiperkolesterolemia familial (HeFH), di mana perubahan huruf DNA di PCSK9 meningkatkannya, pada gilirannya meroketkan kolesterol — seringkali ke tingkat yang mengancam jiwa.

PCSK9 telah menjadi bidikan para ilmuwan selama beberapa dekade. Statin adalah pilihan yang populer, tetapi mereka hanya menargetkan gejalanya—kolesterol tinggi—tanpa mengatasi masalah genetik yang mendasarinya. Beberapa obat, seperti antibodi yang menghambat kerjanya, telah disetujui oleh FDA pada tahun 2015. Pilihan lain untuk menghentikan ekspresi gen adalah RNA pengganggu kecil, yang dipasarkan pada tahun 2021. Namun kedua perawatan tersebut memerlukan sering disuntik—beberapa di kantor dokter—membuat mereka berjuang seumur hidup. Mereka juga tidak dirancang untuk populasi yang lebih besar dari orang-orang dengan risiko serangan jantung.

Alih-alih investasi seumur hidup, apakah ada cara untuk melakukan satu suntikan dan dilakukan untuk penyakit jantung?

Keberhasilan Primata

Pada tahun 2021, Kathiresan membuat langkah radikal: lupakan terapi sementara—mari kita targetkan sumbernya.

Memanfaatkan editor dasar CRISPR, timnya membangun pekerjaan sebelumnya pada tikus dan menunjukkan bahwa satu suntikan editor dasar, yang disebut ABE8.8, dapat menurunkan kadar kolesterol PCSK9 dan LDL pada monyet kera yang sehat.

Terapi adalah sebuah karya seni. Ini berisi dua komponen yang mudah dan murah disintesis: mRNA yang membuat editor dasar di dalam tubuh, dan RNA pemandu (gRNA) untuk mengarahkan editor dasar ke tempat DNA yang benar. Komponen-komponen itu kemudian terbungkus di dalam nanopartikel lipid—pada dasarnya, gelembung lemak—dan disuntikkan ke dalam aliran darah monyet.

Tidak seperti perawatan CRISPR klasik, yang biasanya membutuhkan virus untuk menumpang, nanopartikel lipid jauh lebih aman karena tidak membawa risiko integrasi ke dalam genom. Mereka juga mudah diambil oleh hati. Sebagai sumber utama metabolisme kolesterol, hati adalah kandidat sempurna untuk menguji editor gen dan mekanisme pengiriman.

Dengan hanya satu infus, terapi tersebut memiliki frekuensi 63 persen dalam mengedit gen PCSK9. Setelah dua minggu, kadar kolesterol monyet turun lebih dari setengahnya. Ini bukan hanya sebuah kesalahan, tetapi sebuah pengecualian: setelah delapan bulan, monyet-monyet tersebut hanya memiliki 10 persen dari kadar PCSK9 mereka sebelumnya dan secara konsisten rendah kolesterol. Biopsi dan tes darah juga menunjukkan bahwa kera mengalami sedikit efek samping.

Editor gen juga sangat spesifik. Dalam satu layar, hanya satu situs DNA yang muncul untuk pengeditan di luar target. Namun, situs tersebut mungkin khusus untuk monyet, dan tidak pernah ditandai sebagai masalah dalam pengujian dengan sel hati manusia.

Ini adalah contoh yang menarik dari "potensi terapeutik yang luar biasa dari pengeditan dasar CRISPR," tersebut Dr Eva van Rooij di Institut Hubrecht di Belanda, yang tidak terlibat dalam penelitian, pada saat itu. “Tentu saja, kekhawatiran mengenai mutasi di luar target, imunogenisitas, dan penargetan organ harus ditangani. Meski begitu, dengan kemajuan pesat dalam sistem berbasis CRISPR, tampaknya hanya masalah waktu sebelum keuntungan dari pengeditan genom yang tepat lebih besar daripada kerugian dalam pindah ke terjemahan klinis.

Pergeseran Paradigma

Mengedit gen secara langsung di dalam tubuh manusia untuk mencegah serangan jantung mungkin tampak ekstrem. Tetapi tim memiliki alasan untuk mengejar strategi satu-dan-selesai.

Jenis utama sel hati memiliki umur yang relatif panjang. Ini berarti “pemberian satu kali komponen penyuntingan gen untuk secara permanen menghambat fungsi PCSK9 di hati karena itu dapat efektif selama beberapa dekade, meningkatkan kualitas hidup dan mengurangi biaya perawatan kesehatan,” tersebut van Rooij.

Verve bukan satu-satunya perusahaan yang mengincar perubahan paradigma untuk penyakit jantung. Studi lain pada saat yang sama, dipimpin oleh Dr. Gerald Schwank di Universitas Zurich, menggunakan pendekatan pengeditan dasar CRISPR yang serupa dan menemukan penurunan 26 persen pada level PCSK9 sebulan kemudian, yang meningkatkan kemanjuran setelah dosis kedua. Satu studi lagi menargetkan PCSK9 mengambil rute berbeda dengan antisense oligonucleotides (ASO), untaian huruf DNA yang memblokir gen. Di sini, pengobatan ditelan secara oral daripada disuntikkan, dengan tingkat penghentian PCSK9.

Untuk Verve, banyak yang sedang diuji dalam uji klinis, yang akan berlangsung di Selandia Baru pada pertengahan 2022. Jika berhasil, ini akan menjadi perampokan pertama menggunakan editor dasar langsung di dalam tubuh, dan solusi yang berpotensi permanen untuk mengelola serangan jantung. Untuk memulai, uji coba hanya akan merekrut orang dengan HeFH, kelainan genetik yang menyebabkan kadar kolesterol sangat tinggi. Fase pertama terutama difokuskan pada keselamatan, meskipun peningkatan—jika ada—mungkin juga muncul setelah analisis. Verve mengharapkan hasil awal sekitar tahun 2023. Sementara itu, perusahaan juga meminta Inggris dan AS untuk lampu hijau uji klinis.

Perusahaan memiliki perjuangan di depan. Meskipun dianggap aman dalam uji praklinis pada tikus dan monyet, sistem kekebalan manusia masih dapat menyerang kendaraan pengiriman. Perawatan juga mungkin menghadapi keengganan dari pasien karena secara langsung mengedit genom. Pengobatan jangka panjang dan efek sampingnya masih belum diketahui. Dan akhirnya, biaya pengobatan—diperkirakan $ 50,000 hingga $ 200,000—akan membuatnya tak terjangkau bagi sebagian orang. Statin, misalnya, bisa serendah $ 29 bulan, tetapi membutuhkan pengobatan jangka panjang.

Verve sudah mengincar masa depan. “Pertama-tama kami akan fokus pada orang dewasa dengan penyakit kardiovaskular aterosklerotik yang mengancam jiwa (ASCVD) dan kemudian akan diperluas ke populasi pasien yang lebih luas dengan penyakit,” mereka tersebut.

Sementara itu, perangkat hukum dan penggantian harus segera diambil tindakan. Kepada Drs. Coen Paulusma dan Piter Bosma di Universitas Amsterdam, yang sebelumnya berkomentar pada studi monyet, “Untuk membuat terapi yang mengubah hidup ini tersedia bagi pasien dalam waktu dekat adalah tugas regulator, perusahaan asuransi kesehatan, dan pemerintah. Mengingat laju perkembangan teknis yang menarik ini, akan menjadi tantangan bagi mereka semua untuk mengikutinya.”

Gambar Kredit: Joligon / Shutterstock.com

• Coinsmart. Pertukaran Bitcoin dan Crypto Terbaik Eropa.
• Platoblockchain. Intelijen Metaverse Web3. Pengetahuan Diperkuat. AKSES GRATIS.
• CryptoHawk. Radar Altcoin. Uji Coba Gratis.
• Sumber: https://singularityhub.com/2022/05/16/a-one-and-done-crispr-gene-therapy-will-aim-to-prevent-heart-attacks/