BUKU KAPEL – Para ilmuwan di Fakultas Kedokteran UNC telah membuat penemuan mengejutkan bahwa sebuah molekul yang disebut EdU, yang biasa digunakan dalam eksperimen laboratorium untuk memberi label DNA, ternyata dikenali oleh sel manusia sebagai kerusakan DNA, memicu proses perbaikan DNA yang tak terkendali yang akhirnya fatal bagi sel yang terkena, termasuk sel kanker.
Penemuan itu, diterbitkan di Prosiding National Academy of Sciences, menunjukkan kemungkinan menggunakan EdU sebagai dasar untuk pengobatan kanker, mengingat toksisitas dan selektivitasnya untuk sel yang membelah dengan cepat.
"Sifat tak terduga dari EdU menyarankan akan bermanfaat untuk melakukan studi lebih lanjut tentang potensinya, terutama terhadap kanker otak," kata penulis senior studi tersebut. Azis Sancar, MD, PhD, Profesor Biokimia dan Biofisika Sarah Graham Kenan di Fakultas Kedokteran UNC dan anggota Pusat Kanker Komprehensif Lineberger UNC. “Kami ingin menekankan bahwa ini adalah penemuan ilmiah yang mendasar tetapi penting. Komunitas ilmiah memiliki banyak pekerjaan ke depan untuk mencari tahu apakah EdU benar-benar dapat menjadi senjata melawan kanker.”
Aziz Sancar, MD, PhD (foto UNC-CH)
EdU (5-ethynyl-2′-deoxyuridine) pada dasarnya adalah alat ilmiah populer yang pertama kali disintesis pada tahun 2008 sebagai analog, atau mimik kimia, dari blok pembangun DNA timidin – yang mewakili huruf “T” dalam kode DNA adenin ( A), sitosin (C), guanin (G), dan timin (T). Para ilmuwan menambahkan EdU ke sel dalam percobaan laboratorium untuk menggantikan timidin dalam DNA. Tidak seperti analog timidin lainnya, ia memiliki "pegangan" kimia yang nyaman di mana molekul probe fluoresen akan terikat erat. Dengan demikian dapat digunakan dengan relatif mudah dan efisien untuk memberi label dan melacak DNA, misalnya dalam studi tentang proses replikasi DNA selama pembelahan sel.
Sejak 2008, para ilmuwan telah menggunakan EdU sebagai alat dengan cara ini, seperti yang dipublikasikan dalam ribuan penelitian. Sancar, yang memenangkan Hadiah Nobel Kimia 2015 untuk karya mani pada perbaikan DNA, adalah salah satu ilmuwan tersebut. Ketika labnya mulai menggunakan EdU, timnya secara tak terduga mengamati bahwa DNA berlabel EdU memicu respons perbaikan DNA bahkan ketika tidak terpapar agen perusak DNA, seperti sinar ultraviolet.
"Itu cukup mengejutkan," kata Sancar. “Jadi kami memutuskan untuk mengeksplorasi lebih jauh.”
Menindaklanjuti pengamatan aneh, tim menemukan bahwa EdU, untuk alasan yang masih belum jelas, mengubah DNA dengan cara yang memicu respons perbaikan yang disebut perbaikan eksisi nukleotida. Proses ini melibatkan penghilangan untaian pendek DNA yang rusak dan sintesis ulang untai pengganti. Ini adalah mekanisme yang memperbaiki sebagian besar kerusakan akibat sinar ultraviolet, asap rokok, dan obat kemo yang mengubah DNA. Para peneliti memetakan perbaikan eksisi yang diinduksi EdU pada resolusi tinggi dan menemukan bahwa itu terjadi di seluruh genom, dan tampaknya terjadi berulang kali, karena setiap untai perbaikan baru mencakup EdU dan dengan demikian memicu respons perbaikan lagi.
Telah diketahui bahwa EdU cukup beracun bagi sel, meskipun mekanisme toksisitasnya masih menjadi misteri. Temuan tim sangat menyarankan bahwa EdU membunuh sel dengan menginduksi proses perbaikan eksisi yang sia-sia, yang pada akhirnya menyebabkan sel untuk mengakhiri dirinya sendiri melalui proses kematian sel terprogram yang disebut apoptosis.
Penemuan itu menarik dalam dirinya sendiri, kata Sancar, karena menyarankan bahwa para peneliti yang menggunakan EdU untuk memberi label DNA perlu memperhitungkan pemicu perbaikan eksisi yang tidak terkendali.
“Saat kita berbicara, ratusan dan mungkin ribuan peneliti menggunakan EdU untuk mempelajari replikasi DNA dan proliferasi sel dalam eksperimen laboratorium tanpa mengetahui bahwa sel manusia mendeteksinya sebagai kerusakan DNA,” kata Sancar.
Sancar dan rekan juga menyadari bahwa sifat EdU mungkin menjadikannya dasar untuk obat kanker otak yang efektif karena EdU dimasukkan ke dalam DNA hanya dalam sel yang aktif membelah, sedangkan di otak, sebagian besar sel sehat tidak membelah. Jadi, pada prinsipnya, EdU dapat membunuh sel-sel otak kanker yang membelah dengan cepat sambil menghemat sel-sel otak yang sehat dan tidak membelah.
Sancar dan timnya berharap dapat melanjutkan kolaborasi dengan peneliti lain untuk menyelidiki sifat EdU sebagai agen antikanker.
“Penelitian sebelumnya telah menemukan bukti bahwa EdU membunuh sel kanker, termasuk sel kanker otak, tapi anehnya, tidak ada yang pernah menindaklanjuti hasil tersebut,” kata Sancar.
(C) UNC-CH
