Tumor hasil dari akumulasi mutasi gen yang meningkatkan risiko seiring bertambahnya usia. Namun, tidak seperti manusia, gajah tampaknya menentang tren ini. Meskipun ukuran tubuh mereka besar dan harapan hidup sebanding dengan manusia, kematian akibat kanker pada gajah diperkirakan kurang dari 5% (bukan hingga 25% pada manusia).
Gajah memiliki 20 salinan gen p53, yang dikenal sebagai "penjaga genom." Menurut para ilmuwan, resistensi gajah yang tinggi terhadap kanker terkait dengan gen ini.
Dalam sebuah studi baru, para ilmuwan dari tujuh lembaga penelitian, termasuk University of Oxford dan University of Edinburgh, menggunakan pemodelan bioinformatika perintis untuk mengidentifikasi interaksi molekuler dari protein p53 yang diketahui memberikan perlindungan terhadap kanker.
P53 mengatur mekanisme perbaikan dari DNA. Ini juga menghentikan pertumbuhan sel yang tidak terkendali. Aktivasi protein ini terjadi ketika DNA rusak. Setelah aktivasi, ini membantu mengatur respons yang menghentikan replikasi DNA dan memperbaiki salinan sel yang tidak dikoreksi. Dalam sel yang direplikasi dengan DNA yang tidak rusak, aktivitas perbaikan p53 tidak diperlukan dan diinaktivasi oleh protein lain, onkogen MDM2 E3 ubiquitin ligase.
Sel sehat berkembang biak dan bereplikasi, memperbaiki sel yang rusak, dan menghilangkan sel dengan perbaikan yang gagal atau kerusakan substansial bergantung pada interaksi yang diatur, atau "jabat tangan", antara p53 dan MDM2.
Gajah tampaknya memiliki 40 alel, atau versi, dari dua puluh gen p53-nya, tetapi masing-masing secara struktural sedikit berbeda. Ini memberi gajah interaksi molekul anti-kanker yang lebih luas daripada manusia dengan hanya dua alel dari satu gen.
Berkat analisis biokimia dan simulasi komputer, para ilmuwan dapat membedakan interaksi jabat tangan antara isoform p53 gajah yang berbeda dan MDM2. Mereka menemukan bahwa variasi kecil dalam urutan molekul menyebabkan struktur molekul yang berbeda untuk masing-masing molekul p53. Variasi struktural kecil sangat mengubah struktur tiga dimensi isoform dan jabat tangan antara p53 dan MDM2.
Tim peneliti menemukan bahwa, karena perubahan urutan pengkodean dan struktur molekul, beberapa p53 lolos dari interaksi dengan MDM2 yang biasanya mengakibatkan inaktivasinya.
Rekan penulis Profesor Robin Fåhraeus, INSERM, Paris, mengatakan: “Ini adalah perkembangan yang menarik untuk pemahaman kita tentang bagaimana p53 berkontribusi untuk mencegah perkembangan kanker. Pada manusia, protein p53 yang sama bertanggung jawab untuk memutuskan apakah sel harus berhenti berproliferasi atau mengalami apoptosis, tetapi bagaimana p53 membuat keputusan ini sulit untuk dijelaskan. Keberadaan beberapa isoform p53 pada gajah dengan kapasitas berbeda untuk berinteraksi dengan MDM2 menawarkan pendekatan baru yang menarik untuk menjelaskan aktivitas penekan tumor p53.”
Penulis yang sesuai, Dr. Konstantinos Karakostis, Universitas Otonom Barcelona, terkenal: “Secara konseptual, akumulasi kumpulan p53 yang dimodifikasi secara struktural, secara bersama-sama atau sinergis mengatur respons terhadap beragam tekanan dalam sel, menetapkan model mekanistik alternatif dari regulasi sel yang memiliki potensi signifikansi tinggi untuk aplikasi biomedis.”
Referensi Jurnal:
- Monikaben Padariya, Mia-Lyn Jooste dkk. Gajah Evolved p53 Isoform yang Lolos dari Represi dan Kanker yang Dimediasi MDM2. Biologi Molekuler dan Evolusi, Volume 39, Edisi 7, Juli 2022, msac149. DOI: 10.1093/molbev/msac149
