Ilmuwan Menggunakan Terapi Peremajaan Seluler untuk Memundurkan Penuaan pada Tikus

Pada usia manusia kira-kira 70 tahun, tikus-tikus itu tampak tua dan biasa-biasa saja. Namun tersembunyi di bawahnya adalah jam seluler muda, yang diputar kembali ke masa lalu berdasarkan strategi pemenang Hadiah Nobel. Ini juga merupakan taruhan terbaru untuk menemukan mata air awet muda, yang didukung oleh perusahaan rintisan anti-penuaan yang terkenal di Silicon Valley.

Di pusatnya adalah pemrograman ulang seluler parsial. Teknik tersebut, semacam terapi gen, memaksa sel untuk membuat empat protein, yang secara kolektif disebut faktor Yamanaka. Seperti penghapus, faktor-faktor tersebut menghapus riwayat genetik sel, mengembalikan sel dewasa—misalnya, sel kulit—menjadi identitas seperti sel punca, memberi mereka kembali kekuatan super untuk berubah menjadi hampir semua jenis sel.

Prosesnya tidak semua-atau-tidak sama sekali. Secara bergantian, para ilmuwan baru-baru ini menemukan bahwa mereka dapat menggunakan faktor-faktor tersebut untuk memundurkan rekaman sejarah genetik sel daripada menghancurkannya sama sekali. Dan jika mereka berhenti pada titik yang tepat, sel secara dramatis kehilangan usianya, menjadi lebih muda tetapi mempertahankan identitasnya. Hasil memicu gelombang minat dalam memindahkan terapi ke manusia, dengan Calico Life Sciences—perusahaan saudara dari Google—dan Altos Labs, yang didukung oleh Jeff Bezos, dalam perlombaan.

Namun faktor Yamanaka memiliki sisi gelap. Terlalu banyak, dan tubuh mengembangkan tumor mimpi buruk yang disebut teratoma, aglomerasi jaringan sering termasuk gigi, tulang, dan otot yang berkembang sebagian. Cara menginduksi pemrograman ulang parsial tanpa mendorong sel kembali ke sel induk juga masih membingungkan.

A baru studi, dipimpin oleh Dr. Juan Carlos Izpisua di Salk Institute dan Laboratorium Altos, sedang memecahkan kode. Menguji tiga jadwal terapi yang berbeda pada tikus, dimulai pada usia pertengahan atau akhir, tim menemukan bahwa ledakan singkat faktor Yamanaka meremajakan kulit dan ginjal pada tikus yang menerima perawatan jangka panjang. Profil ekspresi gen mereka mirip dengan tikus yang jauh lebih muda, dengan tanda-tanda metabolisme muda.

Kemenangan terbesar adalah bahwa terapi tersebut tidak meninggalkan tanda-tanda teratoma atau masalah kesehatan lainnya. “Apa yang benar-benar ingin kami tetapkan adalah bahwa menggunakan pendekatan ini untuk rentang waktu yang lebih lama adalah aman,” tersebut penulis studi Dr. Pradeep Reddy.

Menyegarkan sel pada manusia yang menua akan jauh lebih sulit, mengingat bahaya efek samping yang serius. Para ilmuwan sedang mengerjakan alternatif terapi gen untuk faktor Yamanaka. Jika berhasil, upaya tersebut dapat meluncurkan pengobatan baru yang radikal untuk memperlambat atau membalikkan penyakit yang muncul seiring bertambahnya usia, seperti osteoporosis, diabetes, dan demensia.

“Tujuan akhir kami adalah menemukan bentuk baru untuk membantu semua orang memperlambat atau bahkan membalikkan proses yang mengarah pada penyakit,” tersebut Izpisua ke El Pais. “Saya yakin bahwa dalam dua dekade kita akan memiliki alat yang tidak hanya mengobati gejala, tetapi juga dapat memprediksi, mencegah, dan mengobati penyakit dan penuaan melalui peremajaan sel.”

Tick-Tock Menuju Jam Epigenetik

Bagaimana cara mengetahui umur sel?

Salah satu jawabannya terletak pada jam epigenetik. Jika gen kita adalah kalimat, epigenetik adalah "penanda" kimiawi yang, seperti mengedit catatan, memberi tahu gen kapan harus dihidupkan atau dimatikan. Begitulah cara sel-sel kita—katakanlah neuron dan sel kulit—memiliki DNA yang sama tetapi tampilan dan fungsinya sama sekali berbeda.

Catatan ini tidak acak. Seiring bertambahnya usia, huruf DNA tertentu lebih rentan untuk diedit. Salah satu "pena" yang sangat kuat adalah metilasi, yang menambahkan gugus kimia ke bagian DNA tertentu dan secara efektif mematikan gen. Pola-pola ini sangat berkorelasi dengan usia kronologis (jumlah tahun yang Anda jalani), sedemikian rupa sehingga banyak digunakan sebagai penanda penuaan. Di satu sisi, penanda kimia ini mewakili sejarah kehidupan sel.

Masukkan faktor Yamanaka. Sup protein yang mengatur ekspresi DNA—Oct4, Sox2, Klf4, dan c-Myc—dinamai dari nama Dr. Shinya Yamanaka. Pertama kali dijelaskan pada tahun 2006, faktor-faktor tersebut menghapus lanskap epigenetik sel—termasuk pola metilasi—dan mengubah sel yang tumbuh kembali ke keadaan embrionik. Studi pemenang Hadiah Nobel menggembar-gemborkan era sel punca pluripoten terinduksi (iPSCs), bahan untuk otak mini, embrio buatan laboratorium, dan organ bioprinted.

Penelitian umur panjang memiliki persilangan sejarah yang panjang dengan bidang sel induk, dan faktor Yamanaka segera menarik perhatian para ilmuwan. Tetapi mereka mengajukan pertanyaan terpisah: apa yang akan terjadi jika kita memberikan sedikit ramuan peremajaan pada jaringan yang menua?

Jawabannya: berenang ke mata air awet muda. Pada tahun 2016, tim Izpisua Belmonte menunjukkan bahwa semburan singkat dari faktor-faktor tersebut melawan tanda-tanda penuaan dan peningkatan umur dalam model tikus genetik untuk penuaan cepat. Yang menggiurkan, perawatan ini juga meregenerasi otot dan metabolisme pada tikus berusia 12 bulan, yang setara dengan manusia paruh baya. Pekerjaan selanjutnya juga menemukan bahwa faktor-faktor tersebut meningkatkan fungsi jantung, saraf optik, dan otak, mendapatkan minat yang luas.

“Kami berinvestasi di bidang ini [karena] ini adalah salah satu dari sedikit intervensi yang kami ketahui yang dapat memulihkan fungsi awet muda dalam beragam jenis sel,” tersebut Dr. Jacob Kimmel di Calico untuk Bioteknologi Alam.

Sebuah Resep untuk Pemuda

Untuk membangun rezim pemrograman ulang parsial, tim mengajukan beberapa pertanyaan. Kapan kita harus memulai perawatan? Berapa lama harus berlangsung?

Mereka bekerja dengan tiga kelompok tikus yang berbeda. Satu penelitian singkat, memulai pengobatan pada usia 25 bulan—setara dengan kira-kira 80 tahun pada usia manusia—hanya selama sebulan. Dua lainnya mengambil jalan yang lebih panjang. Satu kelompok dimulai sekitar usia paruh baya, dan yang terakhir pada sekitar 35 tahun manusia. Keduanya mendapat perawatan hingga 22 bulan, atau sekitar 70 tahun pada manusia. Tikus-tikus itu semuanya diubah secara genetik sehingga faktor Yamanaka dapat dihidupkan dengan menyemprotkan air minum mereka dengan bahan kimia selama dua hari seminggu.

Berita bagus? Tak satu pun dari tikus menunjukkan tanda-tanda teratoma. Tikus-tikus itu juga normal dalam profil darah mereka dan menunjukkan perilaku stres dan kecemasan yang sama seperti rekan-rekan yang tidak diobati.

Berita buruknya? Pengobatan jangka pendek dengan faktor-faktor tersebut tidak banyak membantu. Jam epigenetik mereka tetap terjebak dalam "mode penuaan", tanpa perbaikan yang terlihat dalam fungsi tubuh. Alasan kegagalan itu tidak jelas. Ledakan jangka pendek mungkin tidak cukup untuk meremajakan sel, atau genom tikus tua dapat dikunci dalam keadaan "beku" selama penuaan, membuat pemrograman ulang tidak efektif.

Tikus jarak jauh lebih beruntung. Jam epigenetik mereka dinilai untuk beberapa organ: hati, ginjal, kulit, otot, limpa, dan paru-paru. Kulit memiliki respon terbaik terhadap pengobatan, dengan usia epigenetik terbalik. Dalam tes penyembuhan luka, pengobatan tersebut meningkatkan kemampuan tikus untuk menyembuhkan kulit mereka tanpa jaringan parut, yang biasanya menjadi masalah pada usia lanjut. Memprofilkan jaringan secara genetik, tim menemukan gen yang diregulasi yang terlibat dalam memerangi stres oksidatif — proses seluler yang merusak jaringan dan meningkat seiring bertambahnya usia — dan dorongan lebih lanjut dalam gen untuk meredam peradangan dan penuaan.

Membuat profil metabolisme tikus, perawatan tersebut mencegah tikus senior dari tingkat lipid lemak darah yang berbahaya — ukuran umum kesehatan selama penuaan — dan profil metabolisme yang lebih baik. Pekerjaan di masa depan perlu mencari tahu apakah ini "mencerminkan metabolisme yang sehat," menulis Arianna Markel dan Dr. George Q. Daley di Rumah Sakit Anak Boston dan Universitas Harvard, yang tidak terlibat dalam penelitian ini,. Misalnya, perubahan ekspresi gen dapat melawan angin puyuh kekacauan metabolisme yang biasanya terjadi seiring bertambahnya usia, dan memerangi diabetes, kolesterol tinggi, atau penyakit metabolik terkait usia lainnya.

Di Mana Ini Meninggalkan Kita?

Studi tersebut, untuk pertama kalinya, menunjukkan bahwa mungkin untuk memundurkan jam epigenetik pada tikus yang menua secara normal dengan faktor Yamanaka tanpa ancaman kanker. Tapi itu meninggalkan banyak pertanyaan.

Di bagian atas daftar adalah mengapa tidak semua jaringan diremajakan. Jaringan hati, otot, limpa, dan paru-paru mempertahankan program epigenetik mereka yang sudah tua. Meskipun mungkin bahwa jaringan yang berbeda mungkin memerlukan rezim perawatan yang dipersonalisasi untuk memerangi penuaan, mungkin juga masing-masing memiliki "titik tidak bisa kembali" yang misterius, setelah itu jaringan tidak lagi merespons pemrograman ulang seluler.

Kepada Markel dan Daley, yang ikut menulis sebuah opini, penelitian ini juga tidak melaporkan penelitian penuaan: apakah tikus hidup lebih lama?

Masalah lain adalah terapi gen jangka panjang dan sangat kompleks. Jika digunakan pada manusia, itu menambah lapisan kerumitan mengingat rentang hidup kita yang jauh lebih lama. Beberapa laboratorium, termasuk Daley's, sedang mencoba faktor tunggal dengan kekuatan restoratif, menghilangkan kebutuhan akan sup terapeutik empat gen. Yang lain menguraikan dasar biologis faktor Yamanaka dengan tujuan mengembangkan obat yang bisa meniru prosesnya.

“Pada akhirnya, kami ingin mengembalikan ketahanan dan fungsi sel yang lebih tua sehingga lebih tahan terhadap stres, cedera, dan penyakit,” kata Reddy. "Studi ini menunjukkan bahwa, setidaknya pada tikus, ada jalan ke depan untuk mencapai itu."

Gambar Kredit: Nick Sedikit on Unsplash

• Coinsmart. Pertukaran Bitcoin dan Crypto Terbaik Eropa.
• Platoblockchain. Intelijen Metaverse Web3. Pengetahuan Diperkuat. AKSES GRATIS.
• CryptoHawk. Radar Altcoin. Uji Coba Gratis.
• Sumber: https://singularityhub.com/2022/04/06/scientists-used-cellular-rejuvenation-therapy-to-rewind-aging-in-mice/