Terapi kanker baru adalah pasangan yang dibuat di surga.
Di satu sisi adalah CRISPR, teknologi penyuntingan gen yang mengambil alih rekayasa genetika. Yang lainnya adalah terapi yang disebut CAR-T, yang mengubah sel kekebalan normal menjadi prajurit super yang memburu kanker tertentu.
Para ilmuwan telah lama berusaha untuk menggabungkan dua kemajuan besar ini menjadi "zona bahaya" untuk kanker — jet tempur seluler yang memburu sel kanker secara tepat dan menghilangkan, batuk, napas mereka. (Top Gun, siapa saja?)
Idenya relatif sederhana: CAR-T menggunakan rekayasa genetika untuk memberi sel kekebalan dengan kekuatan pelacakan canggih yang menargetkan jenis kanker tertentu. CRISPR adalah alat yang memasukkan gen pelacak tersebut ke dalam sel kekebalan.
Namun secara praktis, keduanya adalah "terapi paling rumit yang pernah ada".
Suntingan genetik disesuaikan untuk menyerang kanker seseorang, dan masing-masing tumor mereka dihiasi dengan satu set protein tertentu. Kini, dalam sebuah penelitian di Nature, sebuah tim yang berbasis di University of California, Los Angeles menguji pengobatan tersebut pada 16 orang dengan berbagai jenis kanker, seperti kanker payudara atau kanker usus besar. Dengan bantuan dari algoritme khusus, para ilmuwan merancang brigade sel kekebalan yang direkayasa secara genetik untuk menargetkan dan menghancurkan jenis kanker tertentu pada setiap orang. Sel-sel ini dapat memenuhi target protein yang dipersonalisasi, sambil menyelamatkan jaringan sehat.
Dalam beberapa minggu, tim menemukan bahwa sel kekebalan yang diedit telah masuk ke dalam jaringan kanker sedemikian rupa sehingga sel yang direkayasa merupakan 20 persen dari sampel kanker. Ini bukan peluru perak—percobaan pertama ini hanya untuk menilai keamanan. Tetapi ini menunjukkan bahwa kerja sama CRISPR dan CAR-T dapat dilakukan pada pasien kanker. Studi ini adalah langkah pertama menuju perombakan pengobatan kanker saat ini, membuatnya lebih personal dan efisien dan menyebabkan efek samping yang lebih sedikit.
“Ini mungkin terapi paling rumit yang pernah dicoba di klinik,” kata penulis studi Dr. Antoni Ribas di University of California, Los Angeles. "Kami mencoba membuat pasukan dari sel T pasien sendiri."
Dilema Kanker
Sel kanker sangat pintar.
Seperti semua sel, sel kanker dihiasi dengan selubung protein di luar membrannya. Beberapa protein menyamarkannya sebagai sel sehat. Yang lain memberikannya. Tujuan utama dalam memberantas sel kanker adalah untuk menampung "suar" protein kanker unik ini, yang tidak ada dalam sel sehat. Hal ini memungkinkan untuk menghapus kanker, sambil membiarkan sel normal saja.
Dari kemoterapi hingga imunoterapi, kami telah berusaha keras untuk menargetkan tumor. Tidak ada keraguan bahwa perawatan telah menyelamatkan banyak nyawa. Tetapi terapi juga berdampak drastis pada tubuh, terutama karena mereka tidak dapat membedakan kanker dari sel lain yang tumbuh cepat, seperti sel punca.
“Pada pasien yang kami lihat di klinik dengan kanker, pada titik tertentu sistem kekebalan kalah dalam pertempuran dan tumor tumbuh,” kata penulis studi Dr. Stephanie Mandl, kepala petugas ilmiah di PACT Pharma di South San Francisco, California.
Jadi apa yang kita lakukan? Masukkan sel T.
“Sistem kekebalan manusia secara unik cocok” untuk memberantas kanker sambil menyelamatkan sel lain, kata tim tersebut. Sel T, bagian dari sistem kekebalan tubuh, adalah pembunuh yang sangat baik yang dapat memburu kanker menggunakan protein "spyglass" yang disebut reseptor sel T, atau TCR. Pikirkan TCR sebagai kamera pengintai biologis utama: ia dapat mendeteksi hanya satu mutasi DNA yang menandai pergantian sel menjadi kanker.
Masalahnya adalah sel-sel kekebalan ini mudah kewalahan: dengan lebih dari 24,000 mutasi berbeda pada kanker, sel T tidak dapat mengimbangi semuanya. CAR-T adalah cara untuk meningkatkan kemampuan mereka mengenali mutasi tertentu. Dijuluki "neoantigens," protein ini menandai sel kanker karena tidak ada pada sel normal. Terjemahan? Neoantigen adalah target sempurna untuk CAR-T.
Perburuan dimulai
Tim memulai dengan dua sampel dari setiap pasien: satu dari tumor, dan satu lagi dari darah. Kedengarannya aneh, tetapi sel-sel darah menyediakan "batu tulis kosong" dari data genetik normal sebagai latar belakang di mana para peneliti dapat memburu gen yang bermutasi dalam sampel kanker. Hasilnya adalah hamparan mutasi yang mengejutkan, hingga 500 pada beberapa pasien.
“Mutasinya berbeda pada setiap kanker,” kata Ribas.
Dengan data di tangan, tim menggunakan algoritme untuk merancang beberapa target terapi CAR-T yang potensial—neoantigen, atau neoTCR. Masing-masing dipilih secara khusus untuk memicu serangan sel T, yang pada akhirnya membentuk tim CAR-T dengan lebih dari 175 target protein sel kanker baru.
Ini bisnis yang berisiko. CAR-T menulis ulang sistem kekebalan tubuh, yang dapat menyebabkan efek samping yang parah. Tim sangat menyadari: mereka pertama kali menguji kandidat neoTCR pada sel T donor yang sehat di dalam cawan petri, untuk akhirnya menentukan tiga target kanker per pasien. Dengan kata lain, sel T masing-masing pasien direkayasa untuk menargetkan tiga lokasi kanker.
Masukkan CRISPR. Tim mengambil darah dari setiap pasien dan mengisolasi sel T mereka. Mereka kemudian merawat sel dengan CRISPR untuk memusnahkan dua gen terkait kekebalan dan memasukkan gen yang menyandikan neoTCR. Ini adalah umpan-dan-alih biologis: CAR-T yang baru ditenagai sekarang, secara teori, adalah pemburu kanker berdedikasi yang tidak akan membahayakan sel normal.
Secara keseluruhan, ini adalah proses yang cukup cepat: tim meningkatkan populasi sel prajurit super yang direkayasa hanya dalam 11 hari. Setelah pasien minum obat untuk membatasi jumlah sel kekebalan normal mereka, tim memasukkan sel-sel yang direkayasa untuk melawan kanker ke dalam tubuh mereka. Mengambil beberapa pengambilan darah, tim menemukan sejumlah besar sel yang diedit beredar di dalam darah mereka dan bersarang di sekitar tumor masing-masing.
Jalan yang Padat
Uji coba ini terutama untuk menilai keamanan. Tetapi para pasien tampaknya mendapat manfaat. Satu bulan setelah infus, kanker lima orang menjadi stabil—yaitu, tumor mereka tidak tumbuh—dan hanya dua yang mengalami efek samping kekebalan dari pengobatan.
“Penelitian ini…penting, karena percobaan pertama pada manusia pada kanker padat menunjukkan penggunaan sel T yang direkayasa CRISPR khusus pasien yang mampu mengidentifikasi antigen tertentu, atau 'bendera' pada sel tumor pasien, mendorong mereka untuk membunuh mereka,” kata Dr. Astero Klampatsa dari Institute of Cancer Research di London, yang tidak terlibat dalam penelitian ini.
Meskipun CAR-T telah berhasil meroket dalam mengobati tumor darah, teknologi ini mengalami kesulitan dalam menangani tumor padat di sebagian besar kanker, seperti payudara, paru-paru, atau perut.
Studi ini tidak menyajikan penyembuhan akhir. Satu pasien mengalami reaksi kekebalan dengan demam dan kehilangan sel darah putih. Yang lain mengalami peradangan sementara di otak yang menyebabkan masalah berjalan dan menulis, tetapi sembuh dengan cepat setelah pengobatan. Dan meskipun sel T rekayasa tingkat tinggi berkorelasi dengan beberapa, tetapi tidak semua, kanker yang telah mengecil ukurannya, bagaimana terapi tersebut dapat membantu pemulihan jangka panjang belum diketahui.
Meski begitu, untuk saat ini, tim masih berharap.
Melihat ke depan pada generasi CRISPRed CAR-Ts berikutnya, tim membayangkan sel-sel yang secara metabolik memicu kehidupan saat tumor tumbuh di dekatnya, mengingatkan tubuh akan potensi kanker. Gagasan lain adalah untuk menjaga sel-sel yang ditingkatkan secara genetik melawan perang kanker. Sel tumor dapat mengirimkan sinyal yang menekan sel kekebalan — penghalang genetik dapat memberi kita keunggulan, memungkinkan sel yang direkayasa bertahan lebih lama saat mereka berpatroli di tubuh untuk mencari tanda-tanda kanker.
Ini adalah ide-ide yang sedang dikerjakan oleh tim. Namun untuk saat ini, “akan menarik untuk melihat apakah terapi ini akan diterapkan dalam uji coba yang lebih besar, di mana kemanjuran, tetapi juga protokol eksperimental, dapat diuji lebih lanjut,” kata Klampatsa.
Gambar Kredit: Mikrograf elektron pemindaian berwarna dari sel T. NIAD
